资源描述：
《血尿酸和胆红素与老年2型糖尿病患者骨质疏松症的相关性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号：R589.9单位代码：10183研究生学号：2015734056密级：公开吉林大学硕士学位论文（专业学位）血尿酸和胆红素与老年2型糖尿病患者骨质疏松症的相关性研究Researchonrelationshipbetweenserumuricacidaswellasbilirubinandosteoporosisinelderlypatientswithtype2diabetesmellitus作者姓名：王洪莎类别：临床医学硕士领域（方向）：内科学指导教师：郭蔚莹副教授培养单位：白求恩第一医院2018年6月 血尿酸和胆红素与老年2型糖尿病患者骨质疏松症的相关性研究Researchonrelationshipbetweenserumuricacidaswellasbilirubinandosteoporosisinelderlypatientswithtype2diabetesmellitus作者姓名：王洪莎类别：临床医学硕士领域（方向）：内科学指导教师：郭蔚莹副教授答辩日期：2018年6月1日 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：２０１８年５月３０日 中文摘要血尿酸和胆红素与老年2型糖尿病患者骨质疏松症的相关性研究目的：探讨血尿酸和胆红素与老年2型糖尿病患者骨质疏松症的相关性，旨在识别糖尿病患者骨质疏松的潜在影响因素，为骨质疏松症的预防提供理论依据。方法：搜集2017年2月至2018年2月于吉林大学第一医院内分泌科住院治疗的老年2型糖尿病（T2DM）患者246例，其中男性97例，女性149例。平均年龄（67.4±6.3）岁，糖尿病病程（13.1±6.2）年。所有入组患者均接受双能X线（DEXA）骨密度仪测定，分别检测腰椎+双股骨颈骨密度，根据1994年WHO骨质疏松症诊断标准，骨密度T值＞-1SD为骨量正常，-2.5SD＜T值≤-1SD为骨量减少，T值≤-2.5SD为骨质疏松。将入组患者按T值分为糖尿病骨量正常组（92例）、糖尿病骨量减少组（77例）、糖尿病骨质疏松组（77例）。分别记录年龄、性别、糖尿病病程、身高、体重，并计算BMI等相关资料，收集空腹血糖（FBG）、空腹C肽（FCP）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甲状旁腺激素（PTH）、甲功三项（TSH、FT3、FT4）、谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血肌酐（Cr）、血尿酸（SUA）、血钙（Ca）、血磷（P）、25-（OH）VitD等指标，运用SPSS22.0软件进行统计分析。服从正态分布的连续性计量资料以均数±标准差表示，偏态分布数据采用中位数（四分位间距）表示，计数资料采用频数表示。服从正态分布且方差齐的计量资料组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法；不服从正态分布方差不齐的采用非参数检验；计数资料的组间比较采用卡方检验，使用率或构成比表示；双变量正态分布采用Pearson直线相关，非正态分布采用Spearman秩相关；多因素分析采用logistic回归，并利用公式OR=exp(β)计算OR值，P<0.05为差异有统计学意义。I 结果：1．性别、糖尿病病程、FCP、BMI、ALP、SUA、TBil在骨质疏松组、骨量减少组和骨量正常组三组之间存在统计学差异(X²=22.53，7.461，9.44，F=7.461，14.64，17.87，8.54，P<0.05)。三组之间FBG、HbA1c、PTH、TSH、FT3、FT4、ALT、TC、TG、LDL、HDL、Cr、Ca、P、25-（OH）VitD均无统计学差异(P>0.05)。2．将年龄、糖尿病病程、BMI、HbAlc、FCP、FBG、TBil、SUA与双侧股骨颈及腰椎L1-4平均骨密度进行相关分析，结果显示：2型糖尿病患者BMI、TBil、SUA与股骨颈骨密度和腰椎L1-4平均骨密度均呈正相关（r=0.293,0.27,0.37;P＜0.01）；FCP与腰椎L1-4骨密度呈正相关（r=0.16,P=0.02）；糖尿病病程与股骨颈骨密度、腰椎L1-4平均骨密度均呈负相关(r=-0.14，-0.13，P=0.04)；年龄与股骨颈骨密度呈负相关（r=0.186,P=0.01）。3．根据患者骨量情况，分为骨量正常组，骨量减少组及骨质疏松组作为因变量，以性别、年龄、糖尿病病程、BMI、HbA1c、FBG、FCP、PTH、TSH、FT3、FT4、ALT、ALP、Cr、SUA、TB、TC、LDL-C、HDL-C、25-OH-VD、Ca、P为自变量进行单因素分析，结果显示性别、ALP、BMI、TBil、FCP、SUA、FT4与老年T2DM发生骨质疏松症（OP）有关。将上述筛选出的7个指标纳入方程模型继续进行多因素Logistic回归分析，最终性别(女)、BMI、FCP、ALP、SUA、TBil与骨质疏松相关，其OR值分别为(OR=6.271,0.811,0.179,1.024,0.871,0.990,P＜0.05)；其中，ALP为骨质疏松的危险因素(OR=1.024,1.073,P<0.05)，相比于男性，女性发生骨质疏松的风险性更大（OR=6.271，P＜0.001），同样为其危险因素；BMI、FCP、SUA、TBil为骨质疏松的保护性因素(OR=0.811,0.179,0.990,0.871,P<0.05)。结论：1、老年2型糖尿病患者的骨密度与体重指数、空腹C肽、生理范围内血尿酸、胆红素呈独立正相关；与碱性磷酸酶酶呈独立负相关。2、老年2型糖尿病患者骨密度随着血尿酸及胆红素水平的升高而升高，生理范围内的血尿酸及胆红素可能是骨质疏松的保护性因素。女性为骨质疏松的独立危险因素。II 关键词：2型糖尿病(T2DM)；骨质疏松症(0P)；血尿酸(SUA)；总胆红素(TBil)III ABSTRACTResearchonrelationshipbetweenserumuricacidaswellasbilirubinandosteoporosisinelderlypatientswithtype2diabetesmellitusObjective：Toinvestigatetherelationshipbetweenserumuricacidaswellasbilirubinandosteoporosisinpatientswithtype2diabetesmellitus,soastoidentifypotentialinfluencingfactorsofosteoporosisindiabeticpatients,andtoprovidetheoreticalbasisforthepreventionofosteoporosis.Method:FromFebruary2017toFebruary2018,246T2DMpatientsolderthan60yinDepartmentofendocrinologyinthefirsthospitalofJilinUniversitywereenrolled,ofwhich97weremaleand149werefemale.Theaverageagewas(67.4±6.3)years,andthehistoryofdiabeteswas(13.1±6.2)years.andthesepatientswereaccepteddual-energyX-rayabsorptiometry(DEXA)totesttwopartsofthebonemineraldensity,includingthelumbarspineandBilateralfemurneckbonemineraldensity.AccordingtothediagnosticcriteriaforosteoporosisofWHO,bonemineraldensitystatuswasdividedintonormalbonemassgroup(T≥-1),osteopeniagroup(-10.05).（2）Conductingthelinercorrelationbetweenage,durationofdiabetes,BMI,HbA1c,FCP,TBIL,SUAandfastingbloodglucosewithbilateralfemoralneckandlumbarspinalL1-4averagebonedensity,theresultexpresses：thepositivecorrelationexistsbetweentheBMI,SUA,TBilandtheBMDofthefemoralneckandtheaveragelumbarspine(L1-L4)r=0.293,0.27,0.37;P＜0.01）,thepositivecorrelationexistsbetweentheFCPandtheBMDoftheaveragelumbarspine(L1-L4)（r=0.16,P=0.02）,thenegativecorrelationexistsbetweenthediabetesdurationandtheBMDofthefemoralneckandtheaveragelumbarspine(L1-L4)(r=-0.14,-0.13,P=0.04)thenegativecorrelationexistsbetweentheageandtheBMDofthefemoralneck（r=0.186,P=0.01）.（3）Accordingtotheboneconditionofpatientswithtype2diabetes，dividesthemintodiabeticsnormalbonemassgroup,osteopeniagroupandosteoporosisgroup，regardingasadependentvariable,basedonthesinglefactoranalysis,andscreensgende,ALP,BMI,TBIL,FCP,SUA,FT4,andthenthe7.0indexregardedasindependentvariableprocessintoLogisticregressionanalysis，eventuallygender,BMI,FCP,ALP,SUA,TBIL,Crassociatedwithosteoporosis(OR=6.271,0.811,0.179,1.024,0.871,0.990,P＜0.05),amongthemabove,theALP,Crareconsideredasriskfactorsofosteoporosis(OR=1.024,1.073,P<0.05),comparedwithmen,femalehasahigherriskofosteoporosis，whichissametobeariskfactor;BMI,FCP,SUA,TBilareconsideredasprotectivefactorsofosteoporosis(OR=0.811,0.179,0.990,0.871,P<0.05).V Conclusion：1.Thebonemineraldensityintype2diabeticpatientsshowindependentpositivecorrelationwithBMI,fastingCpeptide,SUA,TBilintherangeofphysiologicalconcentrationandindependentnegativecorrelationwithALP.2.Thebonemineraldensityintype2diabeticpatientsincreasedwiththeincreasesofserumuricacidandbilirubin,Blooduricacidandbilirubininphysiologicalrangemaybeaprotectivefactorforosteoporosis.Womenareanindependentriskfactorforosteoporosis.KeyWords：Type2diabetesmellitus,Osteoporosis,Serumuricacid,Totalbilirubin.VI 目录第1章前言........................................................................................1第2章综述........................................................................................32.1骨质疏松症的流行病学特征......................................................32.2糖尿病对骨健康的影响..............................................................42.3糖尿病性骨质疏松的发生机制..................................................42.3.1高血糖的作用..........................................................................42.3.2胰岛素的缺乏..........................................................................52.3.3性激素的作用..........................................................................62.3.4瘦素、脂联素的作用..............................................................62.3.5降糖药物的作用......................................................................72.3.6糖尿病慢性并发症作用..........................................................72.4结语...............................................................................................8第3章资料和方法................................................................................93.1研究对象......................................................................................93.2分组...............................................................................................93.3观测指标......................................................................................93.4统计学处理................................................................................10第4章结果......................................................................................114.1三组间一般临床资料的比较....................................................114.2男性与女性各部位骨密度值的比较........................................124.3三组间血尿酸及总胆红素的比较............................................13VII 4.3.1血尿酸与骨量的关系............................................................134.3.2胆红素与骨量的关系............................................................154.4各项指标与各部位骨密度（g/cm^2）相关分析的相关性....174.5老年2型糖尿病患者OP相关危险因素的Logistic回归分析................................................................................................................18第5章讨论......................................................................................205.1老年2型糖尿病患者性别、年龄与骨质疏松........................205.2老年2型糖尿病患者空腹C肽水平与骨质疏松...................215.3老年2型糖尿病患者血糖水平、糖尿病病程与骨质疏松....215.4老年2型糖尿病患者BMI与骨质疏松...................................225.5老年2型糖尿病患者血尿酸、胆红素与骨质疏松................235.6本文不足之处............................................................................24第6章结论......................................................................................25参考文献...................................................................................................26作者简介及在学期间所取得的科研成果..............................................34致谢.......................................................................................................35VIII 英文缩略词对照表英文缩写英文全称中文名称DMdiabetesmellitus糖尿病BMIBodyMassIndex体重指数HbA1cGlycatedhemoglobin糖化血红蛋白FCPFastingCpeptide空腹C肽FBGFastingplasmaglucose空腹血糖PTHParathyroidHormone甲状旁腺激素TSHThyroidStimulatingHormone促甲状腺激素FT3triiodothyronine三碘甲腺原氨酸FT4tetraiodothyronine四碘甲腺原氨酸ALPalkalinephosphatase碱性磷酸酶ALTalanineaminotransferase谷丙转氨酶Crcreatinine肌酐TCcholesterol总胆固醇TGtriglycerides甘油三酯LDLLowdensitylipoprotein低密度脂蛋白HDLHighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白Cacalcium钙Pphosphorus磷BMDbonemineraldensity骨密度IX 第1章前言骨质疏松是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病[1]。按照病因可分为原发性和继发性两类。原发性骨质疏松主要包括绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松，继发性骨质疏松常常病因明确，多由内分泌代谢性疾病（例如糖尿病,甲亢，甲旁亢，库欣综合症，性腺功能减退症等），风湿性疾病或者全身性疾病引起。随着我国社会人口老龄化日趋显著，使得骨质疏松的发病率逐年上涨，据内科指南中指出，我国50岁以上人群女性骨质疏松症患病率为20.7％，男性为14.4％，而年龄在60岁以上人群中患病率更高，女性尤为突出[1]。贺丽英等人汇总分析了2010-2016年我国30个省市自治区的33项研究，结果显示中国60岁以上老年人骨质疏松症的患病率高达36％，其中老年女性的患病率达49%，老年男性的患病率为23%[2]。骨折是骨质疏松症最常见，也是最严重的并发症。每年全世界发生骨质疏松性骨折的人口可超过890万[3-5]，给家庭和社会带来沉重的负担，骨质疏松严重危害中老年人的身体健康，因此骨质疏松症已经成为人们面临的较严重的公共卫生问题。随着社会经济现代化的发展，人们的生活水平明显提高，且更多人倾向于相对静止的生活方式，导致糖尿病等代谢性疾病的患病率日益增高。糖尿病患者中以2型糖尿病（T2DM)病人占90％以上，且患病风险随着年龄增长而增加[6]。据统计，2010年我国成年人群中2型糖尿病的总患病率约11.6%，糖尿病前期的患病率达到50.1%[7]。骨质疏松作为糖尿病的慢性并发症之一，越来越引起人们的关注。1型糖尿病(T1DM)可引起骨密度（BMD）下降进而导致骨质疏松的结论已经较为肯定[8-10]。关于T2DM对骨密度的影响也开展了不少研究，然而这些研究并未取得一致性结果。有学者通过以3458例非T2DM患者和735例T2DM患者为研究对象进行分析，发现经过调整年龄和BMI后，T2DM组BMD显著低于非T2DM，提示T2DM患者更易发生骨质疏松及骨折[11]。然而Petit等人通过以190例老年T2DM患者和981例非T2DM老年患者为研究对象进行分析，发现两组人群的BMD无明显差异[12]。亦有学者研究显示，60.36%的骨密度正常的糖尿病患者伴有肥胖，在排除混杂因素后发现2型糖尿病是骨质疏松的保护因素[13]。T2DM患者骨密度的变化可受年龄、性别、体质1 指数和绝经等多种因素的影响，可能导致骨密度升高,不变或者降低[14]。但T2DM患者的骨折风险是显著增加的[15,16]。尿酸作为嘌呤代谢的终产物主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。过去认为，尿酸只是一种代谢废物，形成结晶后沉积到多个组织导致肾结石、痛风性关节炎等的发生。随着基础研究的逐步深入，人们认识到尿酸具有强烈的抗氧化作用，能清除体内氧化应激产生的氧自由基，避免氧化损伤[17]。但过高水平的尿酸可发挥促氧化作用[18]。赵娜[19]等人发现，老年T2DM患者OP组血尿酸水平较高，且高尿酸血症组血尿酸的水平与多部位BMD呈负相关，正常血尿酸水平与股骨颈区域BMD呈正相关，研究提示了在老年T2DM患者中，过高水平的血尿酸可能与参与骨量丢失的过程，而正常水平的血尿酸与骨量的稳定相关。胆红素（TBil）作为血红素分解代谢终产物已被证实具有清除氧自由基及抗氧化应激作用[20]。一项来自韩国的为期3年包含917名老年男性的纵向研究也显示轻度升高的血清胆红素水平能够降低未来骨折的发生率，是骨质疏松的一个重要保护性因素[21].糖尿病作为代谢综合症的一种慢性代谢性疾病，往往伴随着体内氧化应激的发生，已经有研究显示氧化应激反应对骨代谢具有不利影响[22]，血尿酸及胆红素在生理条件下作为体内的固有抗氧化应激的物质，可能对于糖尿病骨质疏松起到一定的保护作用，但二者对糖尿病患者骨密度的影响的研究尚不足，需要进一步研究二者在骨代谢中的作用。本文回顾性观察老年2型糖尿病患者血尿酸与胆红素水平，采用相关回归分析，明确二者与2型糖尿病患者骨密度之间的关系，旨在反应氧化应激对骨密度的影响，以及识别糖尿病患者骨质疏松的潜在保护性因素，为骨质疏松症的预防提供理论依据。2 第2章综述糖尿病与骨质疏松2.1骨质疏松症的流行病学特征骨质疏松症是一种常见的骨代谢性疾病，往往伴有骨量减少和骨组织微结构的改变，使得骨骼脆性增加，容易并发骨质疏松性骨折。骨质疏松症按照病因可分为原发性和继发性两类。原发性骨质疏松主要包括I型骨质疏松即绝经后骨质疏松和II型骨质疏松即老年性骨质疏松，继发性骨质疏松常常病因明确，多由风湿性骨关节疾病、糖尿病、肥胖、甲亢、甲旁亢、库欣综合症、性腺功能减退症等内分泌代谢性疾病或者全身性疾病引起。随着社会经济的迅速发展，人们的生活水平明显提高，且更倾向于相对静止的生活方式，造成糖尿病、肥胖等代谢性疾病患病率逐渐上升，且目前我国正快速进入老龄化社会，基于上述原因，骨质疏松的患病率也日益增长。2006年我国一项调查研究显示，在50岁以上的人群中，患有骨质疏松的约有6944万人，约2.1亿人伴有骨量减少[24]，根据美国的一项流行病学调查显示，50岁以上的人群中，骨质疏松的患病率为13%-18%，人群中37%-50%伴有存在骨量减少[25]。骨质疏松症往往起病隐匿，不易被察觉，早期常难以引起人们对该病的注意和重视，患者往往就诊时骨质量状况已经很差，甚至以骨折为首发症状就诊，尤其是髋部骨折，是老年人致残、病死的主要原因之一。骨折后引发的一系列并发症，如因长时间卧床导致的血栓形成、坠积性肺炎，或造成患者焦虑、抑郁等心理疾病，给老年人的生活质量及健康造成严重的威胁。与其他慢性病患者相比，骨质疏松骨折的患者住院时间较长，因此骨质疏松症相关致残的医疗费用也以迅猛的速度增长。据统计，在2010年我国骨质疏松性骨折共计466万例次，相应的医疗支出费用达94.5亿美元，并且据预测，截至2050年，我国骨质疏松性骨折将会上升到599万例次，为此付出的医疗费用可达254亿美元[26]，给社会及家庭带来沉重的经济负担。3 2.2糖尿病对骨健康的影响糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起，作为一种发病率逐年上升的慢性疾病，其对骨代谢的影响不可忽视。1型糖尿病(T1DM)可引起骨密度（BMD）下降进而导致骨质疏松的结论已经较为肯定[8-10]。2型糖尿病患者早期往往出现骨密度增加的现象，可能与高胰岛素血症导致的成骨作用增强有关，到后期，可能会因为胰岛功能下降，胰岛素不足导致成骨细胞骨基质成熟障碍，骨基质分解增加，钙盐沉积受影响，导致骨密度下降[26]。2型糖尿病患者的骨密度是否增加、降低、无变化尚无统一定论，但T2MD患者骨折的风险较健康对照人群是增加的[15,16]。W.Rathmann等人调查研究发现2型糖尿病患者与同年龄、同性别的人群相比，10年累积骨折发生率较非糖尿病者高[27]。作为两种严重危害人类健康和生活质量的慢性代谢性疾病，已经越来越受到医疗界的关注。2.3糖尿病性骨质疏松的发生机制2.3.1高血糖的作用（1）高水平的血糖浓度使得血浆渗透压升高，引起的渗透性利尿，导致钙、磷排泄增加，血浆中钙离子浓度降低，可通过负反馈作用继发性引起甲状旁腺激素分泌增多，溶骨作用增强，骨钙动员，骨密度降低[29,30]。另外，也有学者[31]证明葡萄糖可呈剂量依赖性地抑制骨髓间充质干细胞(BMsc)向成骨细胞的分化，通过采用不同浓度的葡萄萄和胰岛素诱导大鼠BMsc的分化，研究发现随着葡萄糖浓度的升高，成骨细胞特异性转录因子Runx2的mRNA以及成骨细胞标记物碱性磷酸酶、骨钙素及表达均有所下降，成骨细胞分化减少。（2）高血糖引起的氧化应激也是糖尿病性骨质疏松那个发生的重要机制之一[32]，在持续高糖状态下，线粒体活性氧自由基产生增加可能是糖尿病各种并发症发生的中心环节[34,35]。高血糖引起氧化应激的机制可能包括以下几个方面：1)、长期高血糖使体内有机化合物与还原糖相结合形成晚期糖基化终末产物（AGEs），后者与其受体相结合，使得胰岛β细胞产生过氧化物增多[35-37]。2）、高浓度的葡萄糖可诱导性一氧化氮合酶（iNOS）基因表达上调，导致一氧化氮4 （NO）过度产生，并可迅速与氧阴离子反应，生成都具有明显的氧化或硝基化作用的中间衍生物，发挥氧化应激的作用[38]。3)、高水平的血糖可增加二酯酰甘油的产生，激活磷酸激酶C（PKC）及活化NAD(P)H氧化酶，并诱导活性氧的生成，而后者也可活化PKC，使活性氧产生进一步增多[39]。4）、高血糖可以使抗氧化酶糖基化，降低其抗氧化酶活性，降低了抗氧化酶清除自由基的能力，引起氧化应激。上述氧化应激反应可使成骨细胞核因子κB受体活化因子配体（RANKL）产生增多，后者可与破骨细胞前体细胞表面核因子κB受体活化因子RANK结合，促进破骨细胞的分化及激活，同时可抑制破骨细胞的凋亡[40,41]。而杨黎[42]等人对90例老年糖尿病性骨质疏松的患者进行研究，发现抗氧化治疗组较对照组骨密度增加，提示氧化应激对骨的不利影响。（3）高水平的血糖状态可抑制胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的合成，使IGF-1的释放减少。人体中约80％的IGF-1由来自肝脏，亦有一部分来自于骨组织。IGF-1可作用于骨原细胞，促进成骨细胞的分化，使成骨细胞的数目增加，同时IGF-1也可以调节骨吸收，通过抑制骨胶原的降解，起到维持骨量平衡的作用；IGF-1还可以刺激细胞合成胶原进而促进骨矿化[43]。此外，IGF-1的下降还可以影响OPG/RANKL/RANK系统，并与骨质疏松症的发生紧密相关[44]。2.3.2胰岛素的缺乏1型糖尿病患者存在绝对的胰岛素缺乏，而2型糖尿病经历了最初的胰岛素抵抗带来的胰岛素相对不足到晚期发展为胰岛β细胞功能衰竭导致的胰岛素绝对缺乏，胰岛素可通过多条途径影响骨代谢。（1）成骨细胞表面存在着胰岛素受体，胰岛素与其受体相结合后，可使成骨细胞数量增加，并促进成骨细胞合成和分泌骨胶原及骨基质，胰岛素缺乏使得成骨细胞数量减少，不仅使骨胶原合成及骨基质减少影响骨的矿化，同时亦影响非胶原蛋白骨钙素的生成，降低骨的矿化速率，骨吸收大于骨形成[45].（2）胰岛素缺乏或是胰岛素抵抗会降低肾脏1-α羟化酶的活性，使得活性维生素D合成减少，进而导致小肠对钙的吸收减少，同时胰岛素缺乏时，肾小管对钙的重吸收减弱，两者均可使血浆钙水平降低，反馈引起甲状旁腺素的生成，导致骨钙动员，进而发生骨质疏松[46]。（3）胰岛素还可抑制腺苷酸环化酶（cAMP）,胰岛素的缺乏可使得cAMP水平增高并促进骨吸收，5 使骨密度降低[47]。2.3.3性激素的作用雌激素水平的下降是绝经后妇女易患骨质疏松作用一个重要原因。雌激素缺乏时，体内的IL-6、IL-1、IL-7、TNF-α等细胞因子生成增加，进而促进破骨细胞形成，而转化生长因子-β、IL-12、IL-18等细胞因子减弱，对破骨细胞的抑制作用减弱，上述两者均可使得破骨细胞作用增强，增强骨吸收，导致骨密度下降[43]。同时雌激素还可促进降钙素分泌，增加骨钙沉积，增加骨密度[48].长期高水平的血糖导致卵巢功能受损[49]，雌激素生成减少，使得上述对骨的正面作用减弱。睾酮对于维持男性骨量亦有重要作用。有学者报道了用睾酮治疗性腺功能减退的男性患者，发现脊柱的骨密度值增加了5%，骨小梁骨密度值增加了14%，且尿羟脯氨酸水平及骨特异性碱性磷酸酶水平降低[50]。2.3.4瘦素、脂联素的作用瘦素是一种蛋白质类的激素，由脂肪细胞分泌，瘦素受体表达于中枢神经系统以及外周多种组织细胞上，其生理作用是抑制食欲并调节机体的能量代谢。随着内分泌代谢学研究的不断发展与深入，瘦素对骨代谢的影响也越来越受到关注。成骨细胞上存在着瘦素受体，瘦素对骨的代谢起着重要作用。瘦素可抑制骨髓间充质干细胞向脂肪细胞方向转化，促进其向成骨方向转化，并可抑制破骨细胞的功能，从而增加骨密度[81,85]，但是瘦素也可以通过中枢神经或者神经内分泌系统释放下丘脑源性成骨细胞抑因子抑制骨的形成[82,83]，瘦素对骨代谢的影响可能是其中枢负性作用与外周正性作用综合的结果，并且可能与血清瘦素的水平及与受体结合的情况相关。奚悦[79]等人以100例男性2型糖尿病患者为研究对象，探索瘦素与糖尿病骨质疏松之间的关系，研究显示2型糖尿病合并骨质疏松及骨量减少的患者要比骨量正常的患者血清瘦素水平明显增高，方妙贞[80]得到了相似的结果，这提示着瘦素可能影响2型糖尿病患者的骨代谢，并且其水平越高越容易发生骨质疏松。2型糖尿病的患者往往伴有肥胖的发生，常表现为瘦素抵抗，过量的瘦素可抑制胰岛素的分泌[43]，前文已述，胰岛素水平的下降可引起骨密度降低。脂联素（APN）是一种由脂肪细胞分泌的一种多肽或蛋白质，有学者研究显示[51]糖尿病合并骨质疏松的患者血清中APN的水平较糖尿病骨量正常患者明6 显降低，提示着APN影响糖尿病患者的骨代谢。另外，脂联素具有胰岛素增敏的作用，血清APN水平降低使机体各组织细胞对胰岛素敏感性下降，可能是导致2型糖尿病患者BMD降低发生骨质疏松的重要原因之一[51]。2.3.5降糖药物的作用近年来，研究所发现的多种降糖药物在降血糖的同时对骨代谢也产生不同的作用。胰岛素可促进BMSC向成骨细胞分化，并改善高糖对BMSC向成骨细胞分化的抑制作用而发挥成骨作用[86]。二甲双胍作为2型糖尿病的一线口服药物，体外实验发现其可促进成骨细胞分化基因表达增加[87]。噻唑烷二酮类药物（TZDs）不仅可以抑制间充质干细胞向成骨细胞方向分化，促进其向脂肪细胞方向分化，同时还可以通过多种信号通路的作用，增加RANKL生成，促进破骨细胞的发展[88,89]。磺脲类药物可诱导成骨细胞发生自噬和凋亡，降低成骨细胞分化功能[90]，有数据显示磺脲类药物的应用可使骨折风险增加[91]。关于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)与骨代谢的的关系也有不少的研究.有学者对2型糖尿病模型大鼠和果糖导致的胰岛素抵抗模型大鼠以0.1nmol/（kg.h）的速率皮下泵入人GLP-1多肽，连续应用3天后发现骨钙素及骨保护素（OPG）/RANKL的比值均较用药前升高[92]。利用同样的模型大鼠，将药物替换为GLP-1类似物艾塞那肽，得到了相似的结果[93]。上述研究结果都提示着GLP-1可对骨产生保护作用。因此在降糖药物选择上还需要考虑其对骨代谢的影响。2.3.6糖尿病慢性并发症作用糖尿病微血管病变主要包括糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病，前者使患者视力减退甚至失明，患者运动量减少，骨骼负重的机会减少；患者因为视力的下降容易发生跌倒，增加骨折的风险。糖尿病肾病的患者常常因肾功能减退导致活性维生素D水平下降，影响小肠对钙的吸收；糖尿病肾病后期，患者肾功能明显下降，磷排出受阻，血磷升高，血钙降低，PTH反馈性增加，破骨细胞活性增强，引发骨质疏松。糖尿病患者血管病变可以直接影响骨的血液供应，导致骨的营养障碍，影响骨重建，促进骨质疏松的发生发展。另外，糖尿病微血管的损害及神经病变影响肢体感觉及运动协调能力，跌倒风险增加，增加骨折的发生风险。7 2.4结语糖尿病与骨质疏松的发生有着千丝万缕的关系,血糖水平、激素、炎症、药物等对骨质疏松的的发生均起到了一定的作用。深入开展相关方面的研究，更进一步明确2型糖尿病与糖尿病骨质疏松之间的关系，对其防治尤为重要。8 第3章资料和方法3.1研究对象收集2017年2月至2018年2月于我院内分泌科住院治疗的年龄≥60岁的T2DM患者246例，其中男性97例，女性149例。平均年龄（67.4±6.3）岁，糖尿病病程（13.1±6.2）年。入选标准：(1)糖尿病按1990年WHO标准确诊：糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol／L或空腹血浆葡萄糖水平≥7.0mmol／L，或OGTT中2小时血浆葡萄糖水平≥11．1mmol／L，无糖尿病症状者，需另日重复测定，并根据胰岛细胞功能确诊为2型糖尿病。（2）血尿酸及胆红素均在正常范围。排除标准：(1)1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病；（2）肾功能不全、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病、库欣综合症、风湿性疾病、肿瘤等影响骨代谢的疾病；（3）急慢性肝病、溶血性贫血、胆道梗阻等影响胆红素水平的疾病；（4）服用利尿剂、别嘌醇等影响尿酸水平药物；（5）应用激素、钙剂、维生素D等影响骨代谢的药物。3.2分组所有入组患者均接受双能X线（DEXA）骨密度仪测定，分别检测腰椎+双股骨颈骨密度，根据1994年WHO骨质疏松症诊断标准[23]，骨密度T值＞-1SD为骨量正常，-2.5SD＜T值≤-1SD为骨量减少，T值≤-2.5SD为骨质疏松。将入组患者按T值分为糖尿病骨量正常组（92例）、糖尿病骨量减少组（77例）、糖尿病骨质疏松组（77例）。3.3观测指标记录患者姓名、年龄、性别、糖尿病病程、身高、体重，并计算BMI。所有研究对象在前一天晚上晚饭后开始禁食，时间为8-10个小时，次日早晨空腹状态下采集血样，血样用于测定空腹血糖（FBG）、空腹C肽（FCP）、糖化血红9 蛋白（HbA1c）、甲状旁腺激素（PTH）、甲功三项（TSH、FT3、FT4）、谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血肌酐（Cr）、血尿酸（SUA）、血钙（Ca）、血磷（P）、25-（OH）VitD。骨密度检查采用双能X线测量腰椎L1-4、双侧股骨颈。3.4统计学处理运用SPSS22.0软件进行统计分析。服从正态分布的连续性计量资料以均数±标准差表示，偏态分布数据采用中位数（四分位间距）表示，计数资料采用频数表示。服从正态分布且方差齐的计量资料组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法；不服从正态分布方差不齐的采用非参数检验；计数资料的组问比较采用卡方检验，使用率或构成比表示；双变量正态分布采用Pearson直线相关，非正态分布采用Spearman秩相关；多因素分析采用logistic回归，并利用公式OR=exp(β)计算OR值，P<0.05为差异有统计学意义。10 第4章结果4.1三组间一般临床资料的比较本研究中60岁以上老年人共246例，其中糖尿病合并骨质疏松症77例，患病率为30.9％，其中老年女性58例，患病率39%，老年男性21例，患病率为19.6%，性别在三组中存在统计学差异(X²=22.53，P＜0.001)。BMI在骨质疏松组较其他两组均有下降，差异存在统计学意义（P＜0.05），骨量减少组较骨量正常组下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病病程在骨质疏松组较其他两组均增大，与骨量正常组相较，差异存在统计学意义（P＜0.05），与骨量减少组相比较差异无统计学意义(P>0.05)。FCP在骨质疏松组及骨量减少组中较骨量正常组均下降，差异存在统计学意义(P<0．05)，但骨质疏松组与骨量减少组间差异无统计学意义(P>0.05)。ALP在骨质疏松组及骨量减少组中较骨量正常组均升高，差异存在统计学意义(P<0.05)，但骨质疏松组与骨量减少组间差异无统计学意义(P>0.05)。年龄及HbA1c在三组间随着骨量的降低均逐渐升高，但组间差异无统计学意义(P>0.05)。FBG、PTH、TSH、FT3、FT4、ALT、Cr、TG、TC、HDL、LDL、Ca、p、Vit-D、Vit-D2、Vit-D3在三组中均无统计学差异(P>0.05)（表1）。表1三组相关临床资料的比较指标骨量正常（n=92）骨量减少（n=77）骨质疏松（n=77）F/X²P值性别（男/女）（50/42）（28/49）*（19/58）*#22.530.000年龄（岁）66.63±5.9867.23±6.4468.56±6.561.6890.188DM病程（年）11.50（7.0,15.0）13.00（9,17）14.00(10,20)*7.4610.024BMI（kg/m^2）25.14±2.9124.71±3.1522.80±2.53*#11.350.000HbA1c(%)8.18±1.727.95±1.238.54±1.682.070.260FCP（nmol/L）0.63（0.51,0.80）0.55（0.40,0.72）*0.52（0.36,0.66）*9.440.009FBG(mmol/L)8.01（6.45,9.81）8.00（6.02,10.09）8.23（6.76,9.92）0.380.826PTH（pg/ml）41.89±18.3643.23±17.4045.46±19.380.6020.549TSH(uIU/ml)2.44(1.58,3.84)2.62(1.46,3.99)2.73(1.75,3.67)0.0340.98311 续表1三组相关临床资料的比较指标骨量正常（n=92）骨量减少（n=77）骨质疏松（n=77）F/X²P值FT3（pmol/L）4.43±0.684.44±0.564.54±0.480.5950.611FT4(pmol/L)15.71±2.6815.55±2.3215.37±2.270.2680.765ALT(U/L)19.32（14.57,27.42）21.30（14.00,28.10）17.00（12.00,24.00）3.1460.207ALP(U/L)85.65±18.0392.70±20.90*98.33±17.49*14.640.000Cr(umol/L)62.21±14.2766.13±15.3466.57±14.231.780.17TG（mmol/L）1.69(1.26,2.50)1.72(1.17,2.06)1.73(1.19,2.25)1.3530.508TC(mmol/L)4.61±1.144.73±1.094.83±1.150.4890.614LDL（mmol/L）2.62±0.692.76±0.792.83±0.881.0870.340HDL(mmol/L)1.16±0.241.29±0.331.28±0.324.050.19Ca（mmol/L）2.19±0.132.19±0.942.18±0.120.0290.971P(mmol/L)1.12±0.181.13±0.141.15±0.160.7820.45925(OH)VitD(ug/L)20.81±7.7420.66±7.1620.21±5.580.1280.88025(OH)VitD2（ug/L）2.27±1.672.20±1.142.49±1.540.2030.81625(OH)VitD3(ug/L)18.85±6.9918.78±6.2417.71±5.930.4980.609股骨颈BMD（g/cm^2）0.89±0.110.76±0.09*0.69±0.08*#66.2170.000腰椎BMD（g/cm^2）1.18±0.130.97±0.073*0.81±0.081*#206.650.000*代表与骨量正常组比较P＜0.05；#代表与骨量减少组比较P＜0.054.2男性与女性各部位骨密度值的比较男性患者股骨颈（双侧股骨颈均值）及腰椎（L1-4均值）部位的骨密度值均高于女性患者，差异存在统计学意义（t=6.01,t=5.97,P＜0.001）（表2）表2男性女性各部位骨密度值的比较骨密度（g/cm^2）分组股骨颈腰椎男（n=97）0.86±0.131.11±0.18女（n=149）0.75±0.110.95±0.16t值6.015.97P值＜0.001＜0.001注：P＜0.05存在统计学意义12 4.3血尿酸、胆红素与骨密度之间的关系4.3.1血尿酸与骨量的关系（1）不同骨量间血尿酸的比较男性血尿酸水平高于女性，差异存在统计学意义（t=3.19,P=0.002）。总体血尿酸在骨质疏松组、骨量减少组和骨量正常组中存在统计学差异(F=18.11，P<0.001)。男性与女性血尿酸水平在三组间呈现下降的趋势，分别在骨质疏松组、骨量减少组与骨量正常组间存在统计学差异(F=7.54，6.62，P=0.001，P=0.002)，但两者在骨量减少组和骨质疏松组间均未存在明显的差异(P>0.05)（表3）（图1）。表3三组间及男性亚组、女性亚组间血尿酸水平的比较血尿酸（umol/L）分组骨量正常组骨量减少组骨质疏松组F值P值总计318.67±61.79*270.11±50.92*7.540.001334.16±68.78@男性355.55±65.45女性333.50±68.59300.33±67.17*279.79±59.73*6.620.002300.96±67.67总计345.75±67.29306.12±65.53*278.26±58.11*#18.11＜0.000*代表与骨量正常组比较P＜0.05；#代表与骨量减少组比较P＜0.05；@表示与女性组相比P＜0.05图1（2）不同的血尿酸水平骨密度的变化为了解不同血尿酸水平的T2DM患者骨密度是否存在差异，按照三分位数法对血尿酸进行分组，分为A组（UA≤281）、B组（282≤UA≤347）、C组（34813 ≤UA≤420），随着血尿酸水平的升高，患者骨密度呈上升趋势，且三组间骨密度差异存在统计学意义（表4图2;表5图3）表4三组间股骨颈骨密度的比较双侧股骨颈平均骨密度（g/cm^2）性别A组B组C组P值*男0.79±0.110.87±0.140.88±0.120.038女0.74±0.100.77±0.090.76±0.120.180**#合计0.75±0.120.81±0.120.82±0.100.002*代表与A组相比，P＜0.05；#代表与B组相比，P＜0.05图2表5三组间腰椎骨密度的比较腰椎1-4平均骨密度(g/cm^2)性别A组B组C组P值*男1.01±0.131.10±0.201.15±0.140.046*女0.90±0.130.96±0.181.02±0.170.004**#总计0.92±0.140.96±0.191.09±0.16＜0.001*代表与A组相比，P＜0.05；#代表与B组相比，P＜0.0514 图34.3.2胆红素与骨量的关系（1）三组间总胆红素的比较男性总胆红素水平高于女性，差异存在统计学意义（t=6.02,P＜0.001）。总胆红素在骨质疏松组、骨量减少组和骨量正常组中存在统计学差异(F=18.96，P<0.001)。男性与女性胆红素水平在三组间呈现下降的趋势，女性胆红素水平在骨质疏松组、骨量减少组与骨量正常组间存在统计学差异(F=5.36，P=0.006)，男性胆红素水平在骨质疏松组与骨量减少组间差异存在统计学意义（P＜0.05），但骨质疏松组与骨量减少组间未存在明显的差异(P>0.05)（表6）（图4）。表6三组间及男性亚组、女性亚组间胆红素水平的比较总胆红素（umol/L）分组骨量正常组骨量减少组骨质疏松组F值P值总计男性16.63±3.2815.13±3.6612.31±3.95*5.950.00415.65±3.72@女性13.86±4.3211.84±3.48*10.95±3.95*#5.360.00612.02±4.05总计15.39±3.9912.88±3.66*11.17±3.94*#18.96＜0.001*代表与骨量正常组比较P＜0.05；#代表与骨量减少组比较P＜0.05；@表示与女性组相比P＜0.0515 图4（2）不同的胆红素水平骨密度的变化为了解不同胆红素水平的T2DM患者骨密度是否存在差异，按照三分位数法对胆红素进行分组，分为A组（3.7≤TB≤10.8）、B组（10.9≤TB≤15.2）、C组（15.3≤TB≤24.9），随着胆红素水平的升高，患者骨密度呈上升趋势，且三组间骨密度差异存在统计学意义（表7图5;表8图6）。表7三组间股骨颈骨密度的比较双侧股骨颈平均骨密度（g/cm^2）性别A组B组C组P值男0.80±0.130.83±0.100.88±0.130.079*#女0.72±0.090.75±0.090.82±0.110.001**#总计0.73±0.100.77±0.100.86±0.13＜0.001*代表与A组相比，P＜0.05；#代表与B组相比，P＜0.05图516 表8三组间腰椎骨密度的比较腰椎1-4平均骨密度（g/cm^2）性别A组B组C组P值*男0.99±0.181.08±0.141.15±0.190.037*女0.93±0.150.95±0.161.02±0.170.044*#总计0.94±0.160.98±0.171.11±0.190.000*代表与A组相比，P＜0.05；#代表与B组相比，P＜0.05图64.4各项指标与各部位骨密度（g/cm^2）相关分析的相关性结果显示老年2型糖尿病患者BMI、TBil、UA与股骨颈骨密度及L1-4椎体平均骨密度呈正相关性，其与股骨颈骨密度的相关系数分别为(r=0.293,0.37,0.27,P<0.001)，与L1-4椎体平均骨密度相关系数分别为(r=0.315,0.29,0.37,P<0.001).年龄与股骨颈骨密度值呈负相关，相关系数为（r=-0.186，P=0.01），年龄与腰椎L1-4平均骨密度无明显相关性（r=-0.078，P=0.29）。FCP与L1-4椎体平均骨密度呈正相关，相关系数（r=0.16,P=0.02），FCP与股骨颈骨密度无明显相关性(r=0.10,P=0.15)。糖尿病病程、ALP与股骨颈骨密度及L1-4椎体平均骨密度呈负相关，相关系数分别为（r=-0.14,-0.13;r=-0.16,-0.25,P＜0.05）。HbA1C(%)、空腹血糖、Cr与股骨颈骨密度及L1-4椎体平均骨密度无相关性(r=-0.09,-0.04,-0.03;r=-0.08,-0.05,-0.05,P＞0.05)。17 表9各指标与两个部位骨密度变化的相关性BMD（股骨颈）（g/cm^2）BMD（腰椎L1-4平均值）（g/cm^2）各项指标r值P值r值P值年龄-0.1860.01-0.0780.29DM病程-0.140.04-0.130.04BMI0.293＜0.0010.315＜0.001HbA1C(%)-0.090.215-0.080.28FCP0.100.150.160.02FBG-0.040.59-0.050.47ALP-0.160.03-0.250.001Cr-0.030.65-0.050.57TBil0.37＜0.0010.29＜0.001SUA0.27＜0.0010.37＜0.0014.5老年2型糖尿病患者OP相关危险因素的Logistic回归分析根据患者骨量情况，分为骨量正常组，骨量减少组及骨质疏松组作为因变量，以性别、年龄、糖尿病病程、BMI、HbA1c、FBG、FCP、PTH、TSH、FT3、FT4、ALT、ALP、Cr、SUA、TBil、TC、LDL、HDL、25-OH-VD、Ca、P为自变量进行单因素分析，结果显示性别、ALP、BMI、TBIL、FCP、SUA、FT4与老年T2DM发生OP有关。将上述筛选出的7个指标纳入方程模型继续进行多因素Logistic回归分析，并利用公式OR=exp(β)计算OR值，结果提示，最终性别(女)、BMI、FCP、ALP、SUA、TBil与骨质疏松相关，其0R值分别为(OR=6.271,0.811,0.179,1.024,0.871,0.990,P＜0.05)；其中，ALP为骨质疏松的危险因素(OR=1.024,1.073,P<0.05)，相比于男性，女性发生骨质疏松的风险性更大（OR=6.271,P＜0.001），同样为其危险因素；BMI、FCP、SUA、TBil为骨质疏松的保护性因素(OR=0.811,0.179,0.990,0.871,P<0.05)，（表11）。18 表10老年2型糖尿病患者患骨质疏松的单因素Logistic回归分析变量βSEwaldPOROR95%CI性别（女）2.0020.47317.887＜0.0017.4011.052-18.712BMI-0.2160.0699.8870.0020.8060.704-0.922FCP-1.6720.0686.1150.0130.1880.050-0.707FT4-0.1850.0825.0620.0240.8310.707-0.976ALP0.0270.017.770.0051.0281.008-1.047TBil-0.1580.04910.4270.0010.8540.776-0.940SUA-0.0100.00311.5700.0010.9900.984-0.996注：P＜0.05差异有统计学意义表11老年2型糖尿病患者患骨质疏松的多因素Logistic回归分析变量βSEWaldpOROR95%CI性别(女)1.8360.42718.49＜0.0016.2712.716-14.469BMI-0.210.05713.739＜0.0010.8110.725-0.906FCP-1.7220.5699.1570.0020.1790.059-0.545FT4-0.0890.0681.7050.1920.9150.801-1.045ALP0.0230.0097.1550.0071.0241.006-1.041TBil-0.1380.04210.6260.0010.8710.801-0.946SUA-0.010.00314.108＜0.0010.990.985-0.995注：P＜0.05差异有统计学意义19 第5章讨论5.1老年2型糖尿病患者性别、年龄与骨质疏松有学者[52]进行了一项包含2090例2型糖尿病患者的研究结果提示T2DM患者中，OP患病率为34.7%，其中T2DM女性OP患病率为47.1%，T2DM男性OP患者病率为22.8%。本研究中共纳入老年60岁以上2型糖尿病患者246例，其中糖尿病合并骨质疏松症77例，患病率为30.9％，其中老年女性58例，均为绝经后患者，患病率39%，老年男性21例，患病率为19.6%，男性与女性患者OP的患病率差异存在统计学意义(X²=22.53，P＜0.001)。基于上述资料，本研究结果可能偏低，考虑与样本量有关。骨质疏松的发生是多种因素（例如性别、年龄、体重、生活方式等）共同作用的结果。有学者进行了一项Mata分析研究T2DM骨质疏松的发病率，共包含3437名T2DM患者和19139例对照，研究结果显示，女性为T2DM患OP的危险因素[53]。黄春等人得到了同样的研究结果[54,78]。本研究中男性患者股骨颈（双侧股骨颈均值）及腰椎（L1-4均值）部位的骨密度值均高于女性患者，差异存在统计学意义（t=6.01,t=5.97,P＜0.001），多因素Logistic回归分析后，性别(女)为骨质疏松的危险因素，0R值为(OR=6.271,P＜0.001，说明T2DM女性患者更易患有骨质疏松。考虑与男性的高峰值骨量及女性绝经后雌激素的撤退相关。有学者研究指出，BMD达到峰值以后随年龄的增加而逐渐降低，增龄成为骨质疏松的独立危险因素[55]。Ma等人通过mata分析研究得到了同样的结果[53]。本研究中所搜集患者年龄较集中，骨量正常组、骨量减少组、骨质疏松组的平均年龄分别为66.63±5.98岁，67.23±6.44岁，68.56±6.56岁，结果提示随着年龄的增长骨量呈下降趋势，但三组间年龄梯度较小，差异无统计学意义（F=1.689，P=0.188）,但直线相关性分析提示年龄与BMD（股骨颈）（g/cm^2）呈负相关（r=-0.186,P=0.01），表明随着年龄的增长，T2DM患者骨量丢失加快，进而导致骨质疏松的发生。20 5.2老年2型糖尿病患者空腹C肽水平与骨质疏松胰岛素作为骨形成的刺激因素对骨的合成代谢起重要作用，胰岛素的缺乏可对骨的重建和转换产生不利影响，这也是1型糖尿病患者容易发生骨质疏松的重要原因之一[55]。对于2型糖尿病患者，早期因胰岛素抵抗使得胰岛B细胞功能代偿性增加，但是随着长期高血糖毒性对胰岛B细胞的损害，后期可导致胰岛B细胞功能受损。临床中，对于胰岛B细胞的功能常常采用血清胰岛素测定，然而多数患者采用外源性胰岛素，使得结果受干扰。Ｃ肽是胰岛素合成过程中由胰岛素原裂解的由31个氨基酸组成的多肽片段，与胰岛素拥有着相同的前体，C肽的测定不受外源性胰岛素和胰岛素抗体的感染，能更好的反应胰岛B细胞的功能[56]。更有研究表明，C肽能够降低葡萄糖诱导的血胰岛素含量，还能显著延迟和增强外源性胰岛素的降糖效果[57]。因此，本研究中用C肽来评估胰岛B细胞功能，更准确的反映胰岛B细胞功能与骨密度的关系。本文中结果显示，T2DM骨质疏松组及骨量减少者组FCP均低于骨量正常组。相关性分析提示FCP与腰椎L1-4平均骨密度呈正相关（r=0.16,P=0.02）,多因素Logistic回归分析提示FCP为骨质疏松的保护性因素（OR=0.179，P=0.002）.本研究与孟健等人[58]的研究结果一致，说明胰岛β细胞功能的下降可导致骨量的减少。5.3老年2型糖尿病患者血糖水平、糖尿病病程与骨质疏松长期高血糖产生的糖毒性可对骨代谢产生不利的影响。如上文所提及高血糖产生的渗透性利尿带来的电解质紊乱、糖基化终末产物(AGEs)诱导机体产生的炎症因子以及对间充质干细胞成骨分化的影响，均可导致骨密度或者骨强度降低。目前2型糖尿病对骨密度的相关性不明确。本研究中T2DM骨量正常组、骨量减少组、骨质疏松组三组间空腹血糖及糖化血红蛋白均无差异（X²=0.38，P=0.826；F=2.07,P=0.260）,相关分析提示空腹血糖及糖化血红蛋白与股骨颈骨密度及腰椎骨密度无明显相关性（r=-0.04,-0.05,-0.09,-0.08;P＞0.05）。空腹血糖是即时血糖，可受多种因素（进食、降糖药物的使用、运动）等影响，具有波动性；糖化血红蛋白反应近2个月血糖水平，而骨密度的变化是一个长期的的过程，且本研究纳入样本量较小，故该研究中血糖与骨密度关系的参考性比较受限，需21 要包含更大样本量的研究进一步证实。尽管一些2型糖尿病患者尽管患者BMD值不低，但其骨折风险增高，是骨质疏松发生的危险因素之一。StrotmeyerES等人进行的一项前瞻性研究结果提示2型糖尿病患者各部位发生骨折的几率比非糖尿病患者增加64％[59]。另一项基于63257名中国人群为基础的前瞻性研究结果表明2型糖尿病患者发生髋部骨折的风险与糖尿病病程相关，病程达到或超过15年的患者风险增2-4倍[60]。本研究中T2DM骨质疏松组糖尿病病程与骨量正常组均存在差异，且差异有统计学意义（X²=7.461，P=0.024），相关分析提示是糖尿病病程与股骨颈骨密度及腰椎骨密度均存在负相关（r=-0.14,-0.13;P=0.04）,表明糖尿病病程的增加对骨密度产生不利影响。5.4老年2型糖尿病患者BMI与骨质疏松中国成人体质量判定标准定义：体质量指数（bodymassindex，BMI）＞28kg/m2为肥胖，BMI24.0～27kg/m2为超重，BMI18.5～23kg/m2为体质量正常，BMI＜18.5kg/m2为体质量过低。低体质量一直被认为是骨质疏松症的危险因素。体质量作为一种长期机械负荷，可刺激骨骼促进骨重建[61]。王亮等人对北京地区9103例体检人群骨密度流行病学调查发现骨质疏松症发病率在低BMI人群中明显高于正常和高BMI人群，BMI与骨密度呈正相关，在校正性别、年龄等混杂因素后，低BMI仍是骨质疏松的危险因素[62]。随着生活水平的提高及生活方式的改变，糖尿病患者越来越多，其中90%以上为2型糖尿病，2型糖尿病作为一种慢性炎症性疾病，往往伴随BMI的升高甚至肥胖的发生，T2DM对BMD的不利影响被高BMI在某些程度上减弱了。然后也有研究表明超重或肥胖是骨质疏松的危险因素，该人群骨质疏松性骨折的发生率明显高于体重正常人群[63]，可能与肥胖患者体质成分的改变以及促炎因子的分泌有关[64]。本研究中T2DM骨量正常组、骨量减少组、骨质疏松组的BMI（kg/m2）分别为25.14±2.91，24.71±3.15，22.80±2.53，采用方差分析得出BMI在三组中的差异存在统计学意义(F=11.35，P<0.001)，相关分析提示糖尿病患者BMI与股骨颈骨密度及腰椎Ll—L4平均骨密度呈正相关(r=0.293，0.315，P<0．001)，进行多因素Logistic回归后提示BMI是骨质疏松独立的保护性因素(OR=0.811，P<0.001)，这与上述资料的部分研究结果一致。22 5.5老年2型糖尿病患者血尿酸、胆红素与骨质疏松尿酸是人类核酸中嘌呤碱基代谢的最终产物，嘌呤合成过程中的产物次黄嘌呤、黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化作用下可产生尿酸。2型糖尿病作为代谢综合症中的成员与高尿酸血症有着密切的关系。2型糖尿病患者常常存在胰岛素抵抗，引起高胰岛素血症。有学者在胰岛素影响尿酸排泄的研究中提到，随着胰岛素浓度增加，肾皮质尿酸转运子基因mRNA表达下调，提示高胰岛素血症可通过影响尿酸盐转运子的表达影响尿酸的排泄[65]。另外T2DM患者在胰岛素抵抗的情况下，正常的糖酵解途径受阻，使得其中间产物向嘌呤合成途径转移，间接导致尿酸生成增多[66]。也有学者发现高尿酸血症与糖尿病的发生发展有关，是糖尿病独立的危险因素[67].过去认为尿酸只是一种代谢废物，与多种代谢性疾病相关[68]，随着基础研究的逐步深入，人们认识到尿酸具有强烈的抗氧化作用，能清除体内氧化应激产生的氧自由基，避免氧化损伤[18]。近年来，人们也开始越来越重视血尿酸与骨密度之间的关系，大量研究结果已经表明正常水平的UA值与多部位的骨密度呈正相关，其发生骨折风险较低，是骨质疏松的保护性因素[69-71]。胆红素是人体内血红素的代谢产物，可有效的清除体内过氧自由基和抑制氧化发挥抗氧化应激和细胞保护的作用[21]。有学者研究发现低水平的血清胆红素水平与心血管疾病的高风险性呈正相关[72]。也有学者研究表明总胆红素水平与骨质疏松发生率呈负相关，是骨量丢失的保护因素[22,73]。糖尿病作为一种慢性炎症性代谢性疾病，往往伴随体内氧化应激反应及多种炎性因子的产生[30,74]。大量研究已经证明炎症和氧化应激参与了骨质疏松的发生[75,76,77,84]。多种炎症因子可使成骨细胞核因子κB受体活化因子配体（RANKL）产生增多，后者与破骨细胞前体细胞表面核因子κB受体活化因子RANK结合，促进破骨细胞的分化及激活，同时可抑制破骨细胞的凋亡[41]。本研究结果显示T2DM骨量正常组、骨量减少组、骨质疏松组三组间血尿酸及总胆红素水平差异存在统计学意义（F=17.87，8.54；P＜0.001），随着骨量的降低呈现下降趋势。经对血尿酸及胆红素水平分层后，发现随着两者水平的升高，骨密度升高升高，差异存在统计学意义（P＜0.001）相关分析提示血尿酸及胆红素水平与股骨颈骨密度、腰椎骨密度均呈正相关（r=0.27,0.37,0.37,0.29;P＜0.001）.经Logistic回归分析提示正常水平的血尿酸及23 胆红素是骨质疏松的保护性因素（OR=0.99，0.871；P＜0.05）。考虑与血尿酸及胆红素的抗氧化应激作用相关。5.6本文不足之处（1）本研究为回顾性研究，在选择入组对象上难免产生偏倚。（2）本研究因样本量较小，对血尿酸和胆红素的分层不够细化，且入组患者两个指标均在正常水平，无法了解两者对骨产生不利影响的临界值。（3）本研究因未纳入非糖尿病患者，无法得知非糖尿病患者与糖尿病患者骨质疏松患病率的比较。24 第6章结论1、老年2型糖尿病患者的骨密度与体重指数、空腹C肽、生理范围内血尿酸、胆红素呈独立正相关；与碱性磷酸酶酶呈独立负相关。2、老年2型糖尿病患者骨密度随着血尿酸及胆红素水平的升高而升高，生理范围内的血尿酸及胆红素可能是骨质疏松的保护性因素。女性为骨质疏松的独立危险因素。25 参考文献[1]刘利民.《骨质疏松性骨折诊疗指南》《原发性骨质疏松症诊疗指南》联合解读[J].北京医学,2017,39(2):180-182.[2]贺丽英,孙蕴,要文娟等.2010-2016年中国老年人骨质疏松症患病率Meta分析[J].中国骨质疏松杂志,2016,22(12):1590-1596.[3]S.M.Friedman,andD.A.Mendelson,EpidemiologyofFragilityFractures,ClinGeriatrMed,30(2014),175-81.[4]P.Carpintero,J.R.Caeiro,R.Carpintero,etal.ComplicationsofHipFractures:AReview,WorldJOrthop,5(2014),402-11.[5]A.S.Nazrun,M.N.Tzar,S.A.Mokhtar,etal.ASystematicReviewoftheOutcomesofOsteoporoticFracturePatientsafterHospitalDischarge:Morbidity,SubsequentFractures,andMortality,TherClinRiskManag,10(2014),937-48.[6]M.Sadeghi,M.Dehghani,andA.A.Haghdoost.CommentOn:"PrevalenceofDiabetesinPeopleAged>30Years:TheResultsofScreeningProgramofYazdProvince,Iranin2012",JResHealthSci,14(2014),167-8.[7]Y.Xu,L.Wang,J.He,etal.PrevalenceandControlofDiabetesinChineseAdults,JAMA,310(2013),948-59.[8]E.J.Hamilton,V.Rakic,W.A.Davis,etal.PrevalenceandPredictorsofOsteopeniaandOsteoporosisinAdultswithType1Diabetes,DiabetMed,26(2009),45-52.[9]A.Montagnani,S.Gonnelli,M.Alessandri,etal.OsteoporosisandRiskofFractureinPatientswithDiabetes:AnUpdate,AgingClinExpRes,23(2011),84-90.[10]M.Janghorbani,R.M.VanDam,W.C.Willett,etal.SystematicReviewofType1andType2DiabetesMellitusandRiskofFracture,AmJEpidemiol,166(2007),495-505.[11]Y.Xu,L.Wang,J.He,etal.PrevalenceandControlofDiabetesinChineseAdults,JAMA,310(2013),948-59.[12]M.A.Petit,M.L.Paudel,B.C.Taylor,etal.BoneMassandStrengthinOlderMenwithType2Diabetes:TheOsteoporoticFracturesinMenStudy,JBoneMinerRes,25(2010),285-91.26 [13]M.StaRomana,andJ.T.Li-Yu.InvestigationoftheRelationshipbetweenType2DiabetesandOsteoporosisUsingBayesianInference,JClinDensitom,10(2007),386-90.[14]P.G.Mathen,M.M.Thabah,B.Zachariah,etal.DecreasedBoneMineralDensityattheFemoralNeckandLumbarSpineinSouthIndianPatientswithType2Diabetes,JClinDiagnRes,9(2015),OC08-12.[15]K.K.Nicodemus,A.R.Folsom,andStudyIowaWomen'sHealth.Type1andType2DiabetesandIncidentHipFracturesinPostmenopausalWomen,DiabetesCare,24(2001),1192-7.[16]Liefdede,II,M.vanderKlift,etal.BoneMineralDensityandFractureRiskinType-2DiabetesMellitus:TheRotterdamStudy,OsteoporosInt,16(2005),1713-20.[17]N.L.Edwards.TheRoleofHyperuricemiaandGoutinKidneyandCardiovascularDisease,CleveClinJMed,75Suppl5(2008),S13-6.[18]A.So,andB.Thorens.UricAcidTransportandDisease,JClinInvest,120(2010),1791-9.[19]赵娜，李素梅，方星星，等老年糖尿病患者骨密度与血尿酸水平的相关研究[J]中国骨质疏松杂志,2014(7)：784-788．[20]D.E.Baranano,M.Rao,C.D.Ferris,etal.BiliverdinReductase:AMajorPhysiologicCytoprotectant,ProcNatlAcadSciUSA,99(2002),16093-8.[21]B.J.Kim,J.M.Koh,S.H.Ahn,etal.HighSerumTotalBilirubinasaProtectiveFactoragainstHipBoneLossinHealthyMiddle-AgedMen,CalcifTissueInt,92(2013),501-8.[22]M.E.Kuyumcu,Y.Yesil,Z.A.Ozturk,etal.TheAssociationbetweenHomocysteine(Hcy)andSerumNaturalAntioxidantsinElderlyBoneMineralDensitometry(Bmd),ArchGerontolGeriatr,55(2012),739-43.[23]J.Borrelli,TakingControl:TheOsteoporosisEpidemic,Injury,43(2012),1235-6.[24]原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,4(01):2-17.[25]A.C.Looker,E.S.Orwoll,C.C.Johnston,etal.PrevalenceofLowFemoralBoneDensityinOlderU.S.AdultsfromNhanesIii,JBoneMinerRes,12(1997),1761-8.27 [26]E.M.Dennison,H.E.Syddall,A.AihieSayer,etal.Type2DiabetesMellitusIsAssociatedwithIncreasedAxialBoneDensityinMenandWomenfromtheHertfordshireCohortStudy:EvidenceforanIndirectEffectofInsulinResistance?,Diabetologia,47(2004),1963-8.[27]W.Rathmann,andK.Kostev.FractureRiskinPatientswithNewlyDiagnosedType2Diabetes:ARetrospectiveDatabaseAnalysisinPrimaryCare,JDiabetesComplications,29(2015),766-70.[28]L.Si,T.M.Winzenberg,Q.Jiang,etal.ProjectionofOsteoporosis-RelatedFracturesandCostsinChina:2010-2050,OsteoporosInt,26(2015),1929-37.[29]GuoliangHuang,YingZhang.ValuationandcountermeasureofDiabeticOsteoporosis.JournalofPracticalDiabetology,2006,2(4):4-6.[30]XiangZhu,QiuZhang.DiabeticOsteoporosisanditseffectfactors.JournalofPracticalDiabetology,2006,2(4):6-8.[31]李裕明，邓波，李丽华，等.葡萄糖、胰岛素对大鼠骨髓问充质干细胞向成骨细胞分化的影响.[J]中华医学杂志，2009，89：2583—2585[32]R.Okazaki.ManagementofOsteoporosisinDiabetesMellitus,NihonRinsho,67(2009),1003-10.[33]P.Dandona,A.Aljada,A.Chaudhuri,etal.EndothelialDysfunction,InflammationandDiabetes',RevEndocrMetabDisord,5(2004),189-97.[34]J.M.Li,andA.M.Shah.EndothelialCellSuperoxideGeneration:RegulationandRelevanceforCardiovascularPathophysiology,AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol,287(2004),R1014-30.[35]T.Sato,M.Iwaki,N.Shimogaito,etal.Tage(ToxicAges)TheoryinDiabeticComplications,CurrMolMed,6(2006),351-8.[36]Q.M.Ge,Y.Dong,andQ.Su.EffectsofGlucoseandAdvancedGlycationEndProductsonOxidativeStressinMin6Cells,CellMolBiol(Noisy-le-grand),56Suppl(2010),OL1231-8.[37]N.Lin,H.Zhang,andQ.Su.AdvancedGlycationEnd-ProductsInduceInjurytoPancreaticBetaCellsthroughOxidativeStress,DiabetesMetab,38(2012),250-7.[38]A.A.Elmarakby,andJ.C.Sullivan.RelationshipbetweenOxidativeStressandInflammatoryCytokinesinDiabeticNephropathy,CardiovascTher,30(2012),49-59.[39]N.K.Lee,Y.G.Choi,J.Y.Baik,etal.ACrucialRoleforReactiveOxygenSpecies28 inRankl-InducedOsteoclastDifferentiation,Blood,106(2005),852-9.[40]易莉娟,田旭,宋国敏等.氧化应激与糖尿病骨质疏松症相关性研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2015,(1):99-103.2015.01.022.[41]P.Maitz,B.Kandler,M.B.Fischer,G.Watzek,andR.Gruber,ActivatedPlateletsRetainTheirPotentialtoInduceOsteoclast-LikeCellFormationinMurineBoneMarrowCultures,Platelets,17(2006),477-83.[42]杨黎,王春成.抗氧化治疗老年糖尿病性骨质疏松的疗效[J].中国农村卫生,2015,(20):5-5.[43]黄莹芝.糖尿病性骨质疏松的相关危险因素研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2016,22(5):647-651.[44]W.S.Browner,L.X.Lui,S.R.Cummings.Associationsofserumosteoprotegerinlevelswithdiabetes,stroke,bonedensity,fractures,andmortalityinelderlywomen[J],CIinEndoCrinolMetab,2001:86:631-637．[45]R.Irwin，LinHv，K.J.Motyl，eta1．Normalbonedensityobtainedintheabsenceofinsulinreceptorexpressioninbone[J]．Endocrinology，2006，147(12)：5760-5767．[46]王彬，李玉坤.2型糖尿病胰岛功能与骨密度关系初步探讨［J］.陕西医学杂志，2009，38（11）：1455-1457.[47]宋颖颖,李子玲.糖尿病性骨质疏松的研究进展[J].中外医疗,2015,(4):194-196.2015.04.097.[48]黄薇，陈芳，李茂蓉，等．老年2型糖尿病与骨质疏松相关因素分析[J]．中国骨质疏松杂志，2015，5（21）：603-606[49]沈知行.2型糖尿病性骨质疏松发病机制研究进展［J］.浙江中西医结合杂志，2009，19（7）：448-450.[50]S.Boonen,D.Vanderschueren,P.Geusens,eta1.Age-associatedendocrinedeficienciesaspotentialdeterminantsoffemoralneck(typeII)osteoporoticfractureoccurrenceinelderlymen[J].IntJAndrol,1997,20:134—143．[51]柴瑛，刘晓宇，殷文娟，等.2型糖尿病骨质疏松与脂联素及白细胞介素-6的关系［J］.中国误诊学杂志，2011，11（22）：5336.[52]杨勇.2型糖尿病合并骨质疏松和骨量减少的流行现况和相关因素研究[D].天29 津医科大学,2014.[53]L.Ma,L.Oei,L.Jiang,etal.AssociationbetweenBoneMineralDensityandType2DiabetesMellitus:AMeta-AnalysisofObservationalStudies,EurJEpidemiol,27(2012),319-32.[54]黄春,黄云飞,李洁,等.2型糖尿病患者合并骨质疏松的多因素分析[J].中华全科医学,2013,(3):388-389.[55]C.Song,Z.D.Liu.Theadvancementofmechanismresearchonosteoporosisamong2typediabetes.ChinJOsteoporos,2010，16(2):139-142．[56]于华,于明琛,巩祥成.老年Ⅱ型糖尿病患者的中医辩证与骨密度及β-胰岛细胞功能的关系[J].现代康复,2001(06):94.[57]孟梅,马维青,陶存武,王国娟,吕芳,胡国平.肥胖初发2型糖尿病患者早期降糖治疗对血胰高血糖素、C肽的影响[J].中日友好医院学报,2013,27(01):21-24.[58][58]孟健,葛军,张克勤,等.男性2型糖尿病患者骨密度与C肽水平的关系[J].中国骨质疏松杂志,2017,(1):47-50.[59]E.S.Strotmeyer,J.A.Cauley,A.V.Schwartz,etal.NontraumaticFractureRiskwithDiabetesMellitusandImpairedFastingGlucoseinOlderWhiteandBlackAdults:TheHealth,Aging,andBodyCompositionStudy,ArchInternMed,165(2005),1612-7.[60]W.P.Koh,R.Wang,L.W.Ang,etal.DiabetesandRiskofHipFractureintheSingaporeChineseHealthStudy',DiabetesCare,33(2010),1766-70.[61]J.H.Park,Y.M.Song,J.Sung,etal.TheAssociationbetweenFatandLeanMassandBoneMineralDensity:TheHealthyTwinStudy,Bone,50(2012),1006-11.[62]王亮,马远征,张妍,等.北京地区9103例体检人群骨密度流行病学调查研究[J].中国骨质疏松杂志,2014,20(8):952-955.[63]I.Kanazawa,T.Yamaguchi,M.Yamamoto,etal.CombinationofObesitywithHyperglycemiaIsaRiskFactorforthePresenceofVertebralFracturesinType2DiabeticMen,CalcifTissueInt,83(2008),324-31.intype2diabeticmen[J].CalcifTissueInt,2008，83(5)324—331[64]赵永琴,董进.肥胖与骨质疏松症的相关性研究现状[J].中华临床医师杂志(电子版),2017,11(01):136-139.[65]苗志敏，王灿，孟冬梅，等畅罗格列酮对尿酸代谢的影响及机制探讨[J]中华30 内分泌代谢杂志，2010；26(9)：7926.[66]王洪莎,郭蔚莹.高尿酸血症与高血糖、高血压及肥胖的关系[J].中国老年学杂志,2016,36(22):5729-5732.[67]A.Dehghan,M.vanHoek,E.J.Sijbrands,etal.HighSerumUricAcidasaNovelRiskFactorforType2Diabetes,DiabetesCare,31(2008),361-2.[68]周建辉．尿酸在临床疾病中的意义．实用医学杂志，2004，20(3)：733—734．[69]B.Ostman,K.Michaelsson,J.Helmersson,etal.OxidativeStressandBoneMineralDensityinElderlyMen:AntioxidantActivityofAlpha-Tocopherol,FreeRadicBiolMed,47(2009),668-73.[70]J.Makovey,M.Macara,J.S.Chen,etal.SerumUricAcidPlaysaProtectiveRoleforBoneLossinPeri-andPostmenopausalWomen:ALongitudinalStudy,Bone,52(2013),400-6.[71]S.Ishii,M.Miyao,Y.Mizuno,etal.AssociationbetweenSerumUricAcidandLumbarSpineBoneMineralDensityinPeri-andPostmenopausalJapaneseWomen,OsteoporosInt,25(2014),1099-105.[72]T.S.Perlstein,R.L.Pande,J.A.Beckman,etal.SerumTotalBilirubinLevelandPrevalentLower-ExtremityPeripheralArterialDisease:NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(Nhanes)1999to2004,ArteriosclerThrombVascBiol,28(2008),16672.[73]L.Q.Bian,R.Z.Li,etal.EffectsofTotalBilirubinonthePrevalenceofOsteoporosisinPostmenopausalWomenwithoutPotentialLiverDisease,JBoneMinerMetab,31(2013),637-43.[74]P.Dandona,A.Aljada,A.Chaudhuri,etal.EndothelialDysfunction,InflammationandDiabetes,RevEndocrMetabDisord,5(2004),189-97.[75]S.L.Ferrari,L.Ahn-Luong,P.Garnero,etal.TwoPromoterPolymorphismsRegulatingInterleukin-6GeneExpressionAreAssociatedwithCirculatingLevelsofC-ReactiveProteinandMarkersofBoneResorptioninPostmenopausalWomen,JClinEndocrinolMetab,88(2003),255-9.[76]K.E.Barbour,R.Boudreau,M.E.Danielson,etal.InflammatoryMarkersandtheRiskofHipFracture:TheWomen'sHealthInitiative,JBoneMinerRes,27(2012),1167-76.[77]F.Wauquier,L.Leotoing,V.Coxam,etal.OxidativeStressinBoneRemodelling31 andDisease,TrendsMolMed,15(2009),468-77.[78]N.Aggarwal,A.Raveendran,N.Khandelwal,etal.PrevalenceandRelatedRiskFactorsofOsteoporosisinPeri-andPostmenopausalIndianWomen,JMidlifeHealth,2(2011),81-5.[79]奚悦,李敬林.瘦素与2型糖尿病骨质疏松症的相关关系[J].山东医药,2012,52(44):82-83[80]方妙贞.瘦素、瘦素受体基因变异与2型糖尿病骨代谢相关性研究[D].昆明医学院,2011.[81]李光伟.代谢综合征:问题与展望[J].中华流行病学志,2006,(12):1018-1019.[82]M.M.Cohen.RoleofLeptininRegulatingAppetite,NeuroendocrineFunction,andBoneRemodeling',AmericanJournalOfMedicalGeneticsPartA,140A(2006),515-24.[83]K.Laubner,T.J.Kieffer,N.T.Lam,etal.InhibitionofPreproinsulinGeneExpressionbyLeptinInductionofSuppressorofCytokineSignaling3inPancreaticBeta-Cells,Diabetes,54(2005),3410-7.[84]欧阳嵘,崔世维,朱轶晴,杨建军.2型糖尿病炎症因子水平与骨质疏松症关系[J].中全科医学,2013,11(05):690-691[85]M.F.Delaney.StrategiesforthePreventionandTreatmentofOsteoporosisDuringEarlyPostmenopause,AmJObstetGynecol,194(2006),S12-23.[86]李裕明,邓波,李丽华等.葡萄糖、胰岛素对大鼠骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的影响[J].中华医学杂志,2009,89(36):2583-2585.[87]I.Kanazawa,T.Yamaguchi,S.Yano,etal.MetforminEnhancestheDifferentiationandMineralizationofOsteoblasticMc3t3-E1CellsViaAmpKinaseActivationasWellasEnosandBmp-2Expression,BiochemBiophysResCommun,375(2008),414-9.[88]S.Benvenuti,I.Cellai,P.Luciani,etal.RosiglitazoneStimulatesAdipogenesisandDecreasesOsteoblastogenesisinHumanMesenchymalStemCells,JEndocrinolInvest,30(2007),Rc26-Rc30.[89]O.P.Lazarenko,S.O.Rzonca,W.R.Hogue,etal.RosiglitazoneInducesDecreasesinBoneMassandStrengthThatAreReminiscentofAgedBone,Endocrinology,148(2007),2669-80.[90]张丽,季虹,苏华等.磺脲类药物对成骨细胞MC3T3-E1自噬、凋亡和分化功能32 的影响[J].中国糖尿病杂志,2013,21(3):274-278.2013.03.024.[91]H.F.Lin,K.F.Liao,C.MChang,etal.UseofThiazolidinedionesandRiskofHipFractureinOldPeopleinaCase-ControlStudyinTaiwan,Medicine(Baltimore),96(2017).[92]B.Nuche-Berenguer,P.Moreno,P.Esbrit,etal.EffectofGlp-1TreatmentonBoneTurnoverinNormal,Type2Diabetic,andInsulin-ResistantStates,CalcifiedTissueInternational,84(2009),453-61.[93]B.Nuche-Berenguer,P.Moreno,S.Portal-Nunez,etal.Exendin-4ExertsOsteogenicActionsinInsulin-ResistantandType2DiabeticStates,RegulatoryPeptides,159(2010),61-66.33 作者简介及在学期间所取得的科研成果作者简介姓名：王洪莎性别：女民族：汉族出生日期：1990年10月籍贯：河北省邯郸市求学经历：2015-2018年，吉林大学第一医院，内科学，硕士在学期间所取得的科研成果:[1]王洪莎,郭蔚莹.高尿酸血症与高血糖、高血压及肥胖的关系[J].中国老年学杂志,2016,36(22):5729-5732.[2]王洪莎,魏祺,雷嫚漫.急性乙型肝炎合并EB病毒感染1例报告[J].临床肝胆病杂志,2017,33(4):725-727[3]王洪莎,刘杉珊,焦本蒸.Evans综合征合并脑静脉窦血栓1例报告并文献复习[J].中华血液学杂志,2017,39(3):255-256.[4]张海峰,程艳丽,王洪莎,等.低剂量辐射通过诱导局部SDF1／CXCR4高表达促进大鼠糖尿病皮肤损伤愈合[J].中国老年学杂志,2016,36(22):5512-5515.[5]张海峰,吕游,王洪莎,等硫酸锌对糖尿病皮肤损伤的修复作用[J].中国老年学杂志,2016,36(23):5777-578034 致谢时光荏苒，三年的研究生学习即将结束，在毕业到来之际，谨向所有给予过我帮助的老师、同学、亲人、朋友表示感谢。首先我要感谢我的导师郭蔚莹老师对我的教诲和栽培，老师为人谦、平易近人，这三年来给与我学习、工作、生活上很大的帮助。在我数据搜集及论文的写作过程中，每每遇到困难，老师总会抽出宝贵的时间给与我耐心的指导以及宝贵的意见。老师柔声细语的关心、耐心仔细的教导、亲切坦诚的询问都将令我终生难忘和感激；恩师不懈的科研追求以及崇高的敬业精神是我学习的榜样和动力!,能成为老师的学生是我的幸运，也是我的骄傲。感谢吉大一院内分泌代谢科的各位老师、师兄、师姐在我数据收集过程中给与的支持以及临床学习过程中给与的帮助!同时也感谢轮转科室老师在临床学习中给予我的帮助和指导!感谢我的同窗朋友，与你们共同学习和生活的时光是我终生难忘的宝贵记忆，感谢我的师妹们，和你们学习和交流，让我的研究生生活更加丰富多彩!。感谢一直默默支持我、关心我的家人和朋友，你们的支持与关怀是我全心学习和工作的坚强后盾!最后向参加论文评阅的各位专家、教授致以崇高的敬意和衷心的感谢!谢谢大家!35
