人感染H7N9禽流感病毒的流行态势及驱动因素

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分类号密级ＵＤＣ保密期限公共卫生硕士学位论文题目人感染Ｈ７Ｎ９禽流感病毒的流行态势及驱动因素作者姓名李爱军指导教师曹务春研究员培养单位军事医学科学院微生物流行病研究所专业名称流行病与卫生统计学论文提交日期２０１７年５月２４日学位授予单位中国人民解放军军事医学科学院答辩委员会主席张习坦研究员中国人民解放军军事医学科学院制 军事医学科学院研究生学位论文独创性声明秉承军事医学科学院严谨的学风和科研作风,本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下独立进行的研究工作和取得的研究成呆,除了文中特别加以标注和致谢之处外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成ˉ果,也不包含为获得军亭医学科学院或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。论文作者签字签字日期:年三月Ⅱ日军事医学科学院保护知识产权声明本学位论文作者完全了解军事医学科学院对研究生在学其间撰写的论文知识产权保护的相关规定。本人撰写的论文是在导师具体指导下,并得到相关研究经费支持下完成,其数据和研究成果归属于导师和作者本人,知识产权单位属军事医学科学院.本人保证毕业后,以本论文数据和资料发表论文或使用论文工作成呆时署名第一单位仍然为军事医学科学院P军事医学科学院有权保留学位论文及其电子版,通过网站公布论文的全部或部分内容,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文、汇编以供查阅和借阅。(涉密和延期公开学位论文在解密后适用本声明)年亻z竿日论文作者签字:冫签字日期:L月指导教师签字:《签字日期:年⊥月J日 目录缩略词表...................................................................................................................................1中文摘要...................................................................................................................................2英文摘要...................................................................................................................................5前言...........................................................................................................................................9第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析................................................12一、研究背景.....................................................................................................................12二、材料与方法.................................................................................................................121.数据来源....................................................................................................................122.分析方法....................................................................................................................13三、结果.............................................................................................................................161.人感染H7N9禽流感病毒疫情概况........................................................................162.人感染H7N9禽流感病毒疫情的季节性分布特征.................................................173.人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间分布特征.....................................................184.人感染H7N9禽流感病毒疫情的人群分布特征.....................................................27四、讨论.............................................................................................................................29五、结论.............................................................................................................................31第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析................................................32一、研究背景.....................................................................................................................32二、材料与方法.................................................................................................................321.数据来源....................................................................................................................322.分析方法....................................................................................................................34二、研究结果.....................................................................................................................361.人感染H7N9禽流感病毒疫情跨区域扩散的驱动因素.........................................362.人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播的驱动因素.............................................38四、讨论.............................................................................................................................41五、结论.............................................................................................................................44个人简历.................................................................................................................................49致谢.........................................................................................................................................50 缩略词表缩略词表英文缩写英文全名中文译名AIVAvianinfluenzavirus禽流感病毒Cox'sproportionalhazardsregressionCoxCox比例风险回归模型modelFoodandAgricultureOrganizationofFAO联合国粮农组织theUnitedNationsGDPGrossdomesticproduct国内生产总值GISGeographicinformationsystem地理信息系统HRHazardratio风险比IRRIncidencerateratio发病率比值比LLRLoglikelihoodratio对数似然比MLCMostlikelycluster一级聚类地区PDPopulationdensity人口密度SASurvivalanalysis生存分析SSCASpace-timescanningcluster时空扫描聚类分析analysisWHOWorldHealthOrganization世界卫生组织1 中文摘要人感染H7N9禽流感病毒的流行态势及驱动因素中文摘要背景人感染H7N9禽流感病毒是严重威胁中国人民身体健康和社会经济发展的重要公共卫生问题。自2013年2月上海市报告首例人感染H7N9禽流感病毒病例以来，每年冬春季节中国均有疫情发生。截至2016年8月，中国已发生4波人感染H7N9禽流感病毒疫情，共报告775人发病，其中316人死亡，病死率达41%。从2016年冬季开始，第5波疫情在中国卷土重来，截至2017年2月19日，报告379人发病，是前4波疫情平均发病人数的195.6%，提示此波疫情的流行强度显著上升，而该轮疫情的时空分布模式是否发生了变化？疫情的发生与扩散不仅受本地自然条件和社会因素影响，而且可能受到活禽的远距离运输、人群的活动等因素的影响，哪些因素对人感染H7N9禽流感病毒疫情的跨区域扩散和本地传播产生影响？人感染H7N9禽流感病毒疫区存在怎样的自然环境和社会环境特征？充分了解和掌握疫情时空分布的动态变化特征及其驱动因素，对于人感染H7N9禽流感病毒的有效防控至关重要，是目前亟需解决的重要科学问题。目的分析人感染H7N9禽流感病毒疫情的时空分布特征及其动态变化趋势，寻找疫情时空分布的动态变化规律，探明疫情跨区域扩散和本地传播的影响因素，为人感染H7N9禽流感病毒的预防和控制提供基础信息和科学依据。方法（1）以发病时间（周）为横轴、病例数为纵轴绘制直方图，直观展示人感染H7N9禽流感病毒病例发病时间的分布；以周次为横轴、病例数为纵轴绘制复式线图，直观展示各波次人感染H7N9禽流感病毒病例发病时间的季节性分布；以报告发病省份为研究单元、周次为横轴绘制各波次人感染H7N9禽流感病毒发病数热图。（2）分层设色法绘制人感染H7N9禽流感病毒发病数总体及各波次的空间分布图；根据发生疫情的次数，将人感染H7N9禽流感病毒的疫区进行分类。（3）比较各波次、各高发省份病例的年龄、性别构成比；比较各波次病例周边3km范围内的人口密度、GDP总量、鸡密度、鸭密度、城镇建设用地覆盖百分比和农村聚落覆盖百分比，以及病例到最近活禽市场的距离、到最近水体的距离、到最近高速的距离和到最近国道的距离是否存在统计学差异。（4）采用空间扫描聚类分析，探明各波次疫情的高发地区，并绘制各波次2 中文摘要疫情空间聚集地区的分布地图；采用空间趋势面扩散模型，建立人感染H7N9禽流感病毒疫区扩散趋势面，并绘制空间扩散趋势地图。（5）以各地市发生疫情的时间为应变量、各地市各因素的月度值为自变量，采用Cox比例风险回归模型，分析影响人感染H7N9禽流感病毒跨区域扩散的影响因素。（6）以各地市月度报告病例数为应变量、各地市各因素的月度值为自变量，采用面板数据Poisson回归模型，分析影响人感染H7N9禽流感病毒流行强度的影响因素。结果（1）人感染H7N9禽流感病毒疫情存在明显的季节性波动。第2~5波疫情的发病最高峰分别出现在第5周、51周、4周和3周。其中，第5波疫情第3周报告病例数94例，是单周发病数的最高峰。中国各省份人感染H7N9禽流感病毒疫情均存在明显的季节性波动，各省份首例病例的发病时间和疫情的高发时段不完全一致。（2）各波次疫情均首先发生于长三角地区，之后向南部、北部和西部地区扩散。人感染H7N9禽流感病毒病例主要分布于东南部地区。第5波疫情波及的空间范围最广，有病例报告的地市数量最多。累计发病数最多的省份是浙江省（267例），各波次疫情病例数最多的省份依次是：浙江省（45例）、广东省（111例）、广东省（70例）、浙江省（34例）和江苏省（118例）。第2~5波疫情均有病例报告的省份（直辖市）包括：北京市、上海市、江苏省、浙江省、安徽省、福建省、江西省、山东省和广东省，是稳定的疫区。（3）人感染H7N9禽流感病毒病例中，男性和女性的构成比分别是70.6%和29.4%，各波次、各高发省份男性的构成比均高于女性，各波次、各高发省份病例的性别构成比无统计学差异（各波次：χ2=1.48，P>0.05；各高发省份：χ2=11.81，P>0.05）。病例年龄的中位数是57岁，各波次病例的年龄无统计学差异（χ2=7.68，P>0.05）、各高发省份病例的年龄存在统计学差异（χ2=17.84，P<0.05）。（4）五波疫情中，病例周边3公里范围内的人口密度、鸡密度、鸭密度、城镇建设用地覆盖百分比、农村聚落覆盖百分比、病例到最近活禽市场的距离、病例到最近水体的距离以及病例到最近高速的距离均存在显著差异。五个流行波次的高发区域分布范围不完全一致，主要集中在长三角和珠三角地区。其中，第5波疫情的聚类地区覆盖的地市数量最多、范围最广。各波次疫情的一级聚类地区呈由南向北移动的趋势。（5）人感染H7N9禽流感病毒疫区扩散的总体趋势是由东、南向西、北方向扩展，有病例报告地区的范围越来越广、面积越来越大。人口密度和活禽市场3 中文摘要数量是人感染H7N9禽流感病毒跨区域扩散的危险因素，HR值（95%可信区间）分别为1.69（1.23,2.34）和1.15（1.10,1.21）），旱地覆盖百分比是疫情扩散的相关因素0.90（0.83,0.97）。（6）7天假期、3天假期、人口密度和到最近国道的距离是人感染H7N9禽流感病毒本地传播的主要危险因素，IRR值（95%可信区间）分别为2.66（2.33,3.05）、3.44（3.02,3.91）、5.72（1.91,17.15）和1.30（0.98,1.72））；月平均气温、月平均相对湿度、月累计降水量、草地覆盖百分比、旱地覆盖百分比和湿地覆盖百分比是疫情本地传播的相关因素，IRR值（95%可信区间）分别为0.55（0.52,0.59）、0.59（0.52,0.67）、0.79（0.69,0.91）、0.42（0.34,0.53）、0.46（0.41,0.52）和0.06（0.02,0.18）。结论（1）人感染H7N9禽流感病毒疫情的传播和扩散速度加快，疫情波及区域越来越广，高发病风险区域由南向北移动。（2）疫情覆盖区域出现由人口密集区向人口相对稀少地区扩散的特点，部分省份出现由城镇向农村扩散的趋势，病例越来越远离高速公路、水体和活禽市场，发生疫情区域鸡鸭等家禽密度呈现越来越低的特征。（3）气象因素在人感染H7N9禽流感病毒疫情的本地传播过程中发挥了重要作用，活禽市场是疫情传播和扩散的重要环节，人口密度和假期是疫情传播和扩散的重要危险因素，养殖禽的类型与疫情跨区域扩散、本地传播无关联。关键词：H7N9禽流感病毒；时空分布；流行态势；驱动因素4 英文摘要EpidemictrendanddrivingfactorsofhumaninfectionswithavianinfluenzaA(H7N9)virusAbstractBackgroundHumaninfectionswithavianinfluenzaA(H7N9)virusisacrucialpublichealthproblemthatseriouslythreatenshumanhealthandsocio-economicdevelopmentinChina.SincefirstreportedinShanghaiinFebruary2013,epidemicsofhumaninfectionswithavianinfluenzaA(H7N9)virushaveoccurredeverywinterandspringinmainlandChina.AsofAugust2016,ChinahasexperiencedfourwavesofhumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfectionepidemic.Atotalof775humancasesreportedand316casesdied,withacasefatalityrateof41%.Thefifthwaveoccurredfromwinterof2016.Asof19February,2016,therewere379humancasesreported,whichwas195.6%ofthemeannumberofcasesintheformerfourwaves.Itsuggestedthattheepidemicintensityofthiswaveincreasedsignificantly.Isthetemporalandspatialdistributionpatternoftheepidemicinthefifthwavechangedornot?TheemergeandspreadofhumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfectionepidemicisaffectednotonlybylocalnaturalandsocialfactors,butalsobythelong-distancetransportationoflivepoultry,theactivitiesofthepopulation.Whichfactorsaffectthecross-regionalinvasionandlocaltransmissionoftheepidemicinChina?Whatarethenaturalandsocialenvironmentalcharacteristicsoftheepidemicareas?ItiscriticaltomakecleartheepidemictrendanditsdrivingfactorsofthesefiveepidemicwavesforeffectivepreventionandcontrolofhumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfections.Therefore,itistheimportantscientificissuestobesolved.ObjectivesTomakecleartheepidemictrendanddrivingfactorsofhumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfectionepidemicinChinathroughanalyzingthetemporalandspatialdistributionpatteranditsdynamicsoftheepidemic,andexploringtheinfluencingfactorsofthecross-regionalinvasionandlocaltransmissionoftheepidemic.ToprovidebasicinformationandscientificbasisforthepreventionandcontrolofthehumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfections.MethodsThehistogramwasplottedusingtheonsettime(week)asthehorizontalaxisandthenumberofcasesastheverticalaxis,toshowthelong-termtrendofincidenceofhumaninfectionswithavianinfluenzaA(H7N9)virus.Thelinechartwasplottedusingtheonsettime(week)asthehorizontalaxisandthenumberofcasesasthe5 英文摘要verticalaxis,toshowtheseasonalfluctuationsofthefiveepidemicwavesofhumanH7N9casesinChina.Theheatmapwasplottedusingtheonsettime(week)asthehorizontalaxisandtheprovinceasstudyunit.ThenumbersofhumanH7N9casesofeachcityinthefiveepidemicwavesandineachepidemicwaveweremappedrespectively.Eachcitywasmarkedwithdifferentcoloronthecity-leveldigitalmap.AllprovincesinChinaweredividedintoseveralcategoriesaccordingtothenumberoftimethattheepidemicoccured.Thesexratioandageofeachepidemicwaveandofeachhighlyendemicprovincewerecompared,respectively.Thepopulationdensity,grossdomesticroduct(GDP),densityofchickens,densityofducks,percentageofurbanconstructionlandcover,andpercentageofruralsettlementsaroundthehumanH7N9casein3km,thedistancefromthecasetothenearestlivepoultrymarket,waterbody,freeway,andhighwaywerecomparedamongthefiveepidemicwaves,respectively.Spatialclusteranalysesofhumancasesineachepidemicwavewereperformedandtheareasofhighriskineachepidemicwaveweremapped.Theinvationtrendsurfaceofepidemicswasestablished,andthespatialinvationtrendmapwasdrawnbasedonthespatialtrendsurfaceanalysis.TheCoxproportionalhazardsregressionmodelwasusedtoanalyzethefactorsinfluencingthecross-regionalinvasionofepidemic,usingthemonthlyvalueofeachnaturalandsocialenvironmentalfactorasindependentvariables,andthetimeintervalfromthetimeofthefirstcaseandthefirstcasesofeachcityineachepidemicwaveasthedependentvariable.ThePoissonregressionmodelofpaneldatawasusedtoanalyzethefactorsinfluencingtheepidemicintensity,usingthemonthlyvalueofeachnaturalandsocialenvironmentalfactorasindependentvariables,andthenumberofcasesofeachcityasthedependentvariable.ResultsTherewasanobviousseasonalfluctuationofthehumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfectionepidemicinChina.Thelargestnumberofcasesfromthe2ndtothe5thepidemicwaveswerereportedinthefifthweek,thefifty-firstweek,thefourthweekandthethirdweek,respectively.Thenumberofcasesofthethirdweekinthefifthwavewas94,whichwasthelargestone.TherewereobviousseasonalfluctuationsofthehumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfectionepidemicineachprovinceinChina.TheonsettimeofthefirsthumanH7N9caseandthetimeperiodofhighriskoftheepidemicineachprovincewerenotconsistent.ThehumancasesineachepidemicwavewerefirstreportedintheYangtzeRiverDeltaregion,andthenspreadtothesouth,northandwestareasofChina.ThehumancasesweremainlydistributedinthesoutheasternregionofChina.Thecasesinthefifthepidemicwaveweredistributedinthelargestspatialrangeandthelargest6 英文摘要numberofcities.TheprovinceswiththelargestcummulativenumberofcaseswereZhejiangProvince(267cases).TheprovinceswiththelargestnumberofcasesineachepidemicwavewereZhejiangProvince(45cases),GuangdongProvince(111cases),GuangdongProvince(70cases),ZhejiangProvince(34cases)andJiangsuProvince(118cases).Beijing,Shanghai,Jiangsu,Zhejiang,Anhui,Fujian,Jiangxi,ShandongandGuangdongarerelativelystableavianinfluenzaA(H7N9)virusendemicareas,whichhavereportedhumanH7N9casesinallthefourepidemicwavesfromthesecondepidemicwavetothefifthone.TheproportionofmaleandfemaleH7N9casesinChinawas70.6%and29.4%respectively.TheproportionofmalecaseswashigherthanthatoffemaleH7N9casesineachepidemicwaveandeachhighlyendemicprovince,andthatproportionwerenotdifferentsignificantlyamongepidemicwavesandprovinces(epidemicwaves:χ2=1.48,P>0.05;provinces:χ2=11.81，P>0.05).ThemedianageofhumanH7N9caseswas57years.Theageofhumancasesineachepidemicwavewasnotdifferentsignificantly(χ2=7.68，P>0.05),whilethatineachhighlyendemicprovincewasdifferentsignificantly(χ2=17.84，P<0.05).Thepopulationdensity,densityofchickens,densityofducks,percentageofurbanconstructionlandcover,percentageofruralsettlementsaroundthehumancasein3km,thedistancefromthecasetothenearestlivepoultrymarket,waterbody,andfreewayinthefiveepidemicwavesweredifferentsignificantly.Thespatialdistributionofhighriskareasoffiveepidemicwaveswasnotexactlythesame,whichweremainlyconcentratedintheYangtzeRiverDeltaandthePearlRiverDeltaregion.Thespatialclustersinthefifthepidemicwaveweredistributedinthelargestspatialrangeandthelargestnumberofcities.ThemostlikelyclusterareasofeachepidemicwaveweremovingfromsouthtonorthareasofChina.ThegeneraltrendofthespreadofhumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfectionepidemicinChinaisfromeastandsouthareastonorthandwestareasofChina.TheareaswiththehumanH7N9casesarebecomingmoreandmoreextensive.Populationdensityandthenumberoflivepoultrymarketsweretheriskfactorsofthecross-regionalinvasionoftheepidemicinChina,withtheHRvalue(95%confidenceinterval)of1.69(1.23,2.34)and1.15(1.10,1.21).Thepercentageofdrylandcoverwastheinfluencingfactorofthecross-regionalinvasionoftheepidemic(0.90(0.83,0.97)).The7-dayholiday,3-dayholiday,populationdensityanddistancetothenearestnationalhighwaywerethemainriskfactorsofthelocaltransmissionofhumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfectionepidemicinChina,withtheIRRvalue(95%confidenceinterval)of2.66(2.33,3.05),3.44(3.02,3.91),5.72(1.91,17.15),and1.30(0.98,1.72).Themonthlymeantemperature,monthlymeanrelativehumidity,7 英文摘要monthlycumulativeprecipitation,percentageofgrasscover,drylandcoverandwetlandcoverweretheinfluencingfactorsofthelocaltransmissionoftheepidemic,withtheIRRvalue(95%confidenceinterval)of0.55(0.52,0.59),0.59(0.52,0.67),0.79(0.69,0.91),0.42(0.34,0.53),0.46(0.41,0.52),and0.06(0.02,0.18).ConclusionThespreadofhumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfectionepidemicinChinaaccelateddramatically.TheareasaffectedbytheavianinfluenzaA(H7N9)virusisbecomingmoreandmoreextensive.TheareaswithhighriskofhumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfectionweremovingfromsouthtonorthareasofChina.TheareasaffectedbytheavianinfluenzaA(H7N9)virusisspreadfromdenselypopulatedareastorelativelysparselypopulatedareas,andfromurbantoruralareas.HumanH7N9casesaregettingmoreandmoreawayfromhighways,waterbodiesandlivepoultrymarkets.Thedensityofchickenandduckaroundtheepidemicareasaregettinglowerandlower.MeteorologicalfactorsplayanimportantroleinthelocaltransmissionofhumanavianinfluenzaA(H7N9)virusinfectionepidemicinChina.Thelivepoultrymarketisanimportantpartinthecross-regionalinvasionandlocaltransmissionoftheepidemic.Populationdensityandvacationareimportantriskfactorsforthecross-regionalinvasionandlocaltransmissionoftheepidemic.Thetypeoflivepoultryhaslittleeffectonthecross-regionalinvasionandlocaltransmissionoftheepidemic.Keywords:avianinfluenzaA(H7N9)virus;temporalandspatialdistributionpatter;epidemicsituation;drivingfactors8 前言前言[1-3]2013年2月，中国大陆首次报告人感染H7N9禽流感病毒疫情，此后人感染H7N9禽流感病毒病例迅速增多，截至当年5月28日，累计报告病例数已[4]达131例。人感染H7N9禽流感病毒病例的临床症状以发热和快速进展性肺炎[2,5]为主，并引起肝脏或肾脏功能受损，伴有弥漫性血管内凝血。由于人感染H7N9[6]禽流感病毒疫情扩散速度快、存在家庭聚集性传播病例、病死率高（超过30%）[4]，一时引起公众的极大恐慌，各地纷纷关闭活禽市场，民众谈禽色变、拒绝购买和食用禽类制品，对中国的社会稳定构成严重威胁，并在很大程度上制约了相关地区家禽养殖业的发展。截至2017年2月，中国已发生5波人感染H7N9禽流感病毒疫情，报告病例均为中国（包括港澳台地区）居民。每年人感染H7N9禽流感病毒高发季节，发生疫情的区域均会采取关闭活禽市场、暂停各类活禽交易、严格控制活禽运输等措施，对人民群众的生产生活造成较大影响。可见，人感染H7N9禽流感病毒疫情的传播和扩散已成为威胁中国人民群众身体健康和社会经济发展的重要公共卫生问题。为有效防控人感染H7N9禽流感病毒疫情，研究者分别从流行环节、流行病学特征、临床诊断与治疗等多个角度对该病进行了较为系统的研究和探索。研究发现：人感染H7N9禽流感病毒主要来源于禽类和相关环境，从病例的临床标本中分离的H7N9禽流感病毒与病例接触的禽类及其相关环境检测到的H7N9禽流[7-9]感病毒的序列高度同源。其中，H7N9禽流感病毒在鹌鹑与鸡体内最易于复制、[10]最易于经鹌鹑传播，因此，人感染H7N9禽流感病毒可能主要源于鹌鹑和鸡。H7N9禽流感病毒主要通过密切接触传播，人类可通过直接接触受染家禽或被病毒污染的环境而感染；也可能存在有限的人-人密切接触传播，但通过该方式进[6]行传播的能力有限，不是H7N9禽流感病毒的主要传播途径。在疫情高发省份的多项调查表明，研究人群的H7N9禽流感病毒抗体基本为阴性，证实普通人群[8,10,11]对H7N9禽流感病毒缺乏免疫力。人感染H7N9禽流感病毒疫情具有显著的季节性分布特征，每年的冬春季节是疫情的高发时段，除第1波疫情主要集中[12-14]于2013年3~4月份外，第2~4波疫情主要发生于11月~翌年4月。人感染H7N9禽流感病毒疫情主要发生于我国华东和华南地区，其中第1波疫情主要发[14]生于长江三角洲地区，从第2波疫情开始，疫区逐渐向国内其他地区扩展。截[12]至2016年8月，全国共有314个地市报告人感染H7N9禽流感病毒病例。人感染H7N9禽流感病毒高发于60岁以上人群，第1~4波疫情该人群的构成比均[12,14]超过40%。传染病的传播和扩散受自然因素和社会因素的共同影响。由于H7N9禽流感9 前言病毒的传播与禽类密切相关，因此GeE等分析了禽类密度、种类等对疫情的影响，认为人感染H7N9禽流感病毒的风险与鸡、鹅的密度有关，与鸭的密度无关[15]。还有研究探讨了气象因素与人感染H7N9禽流感病毒疫情的关系，研究结论不完全一致。例如，ZhangY等认为日最高气温和日最低气温是感染率的重要影[16]响因素，相对湿度与感染率无显著相关性；HuW等认为两周平均气温和两周[17]平均降雨量是人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素。也有研究综合考虑各种自然因素和社会因素对疫情的影响，定量分析人感染H7N9禽流感病毒疫情与主要环境因素的关系，但不同的研究之间研究结果存在差异。例如，XuM等将气象因素、人口密度、鸟类迁徙路线、湿地分布、活禽市场和活禽加工厂等因素纳入生态位模型，结果显示活禽加工厂、农场密度和人口密度是人感染H7N9禽[18]流感病毒的主要影响因素；DongW等认为鸟类迁移路线、河流、湖泊、公路、[19]铁路、气温、降雨和相对湿度是人感染H7N9禽流感病毒的主要影响因素；我们应用第一波疫情数据开展的研究发现：活禽市场的分布、人口密度、建筑用地覆盖率、相对湿度、家禽密度、灌木覆盖率和温度对人感染H7N9禽流感病毒疫[20]情的发生具有重要影响。上述研究结果的差异可能与研究范围不同、时空尺度不一、纳入的影响因素不同有关。目前影响因素的研究较多关注人感染H7N9禽流感病毒疫情发生或流行强度的相关因素，但疫情的本地传播和跨区域扩散往往受到不同因素的影响。例如，人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行强度可能与人-禽的接触相关，而疫情的跨区域扩散可能还受到禽及其产品运输的影响。因此，分别对疫情本地传播和跨区域扩散的影响因素开展研究，将有助于我们寻找人感染H7N9禽流感病毒疫情传播扩散的驱动因素，从而得到更加准确、合理的结论。从2016年冬季开始，中国华东和华南地区再次出现多例人感染H7N9禽流感病毒病例，疫情迅速蔓延到中东部的较多城市和地区，且流行强度有超过既往4波疫情的趋势。据报道，相对于第1波疫情，第2、3波人感染H7N9禽流感[14]病毒病例出现年轻化的趋势、且病例的死亡风险增加；相对于第1~3波疫情，[12]第4波疫情的波及范围更广、流行时间更长，且农村病例的构成比升高。可见，人感染H7N9禽流感病毒疫情的时间、地区、人群分布处于动态变化中。那么，从2016年开始的第5波疫情在流行病学分布，尤其是空间分布方面与前四波疫情是否存在差异？如果存在差异，究竟在哪些方面出现了变化？疫情的传播和扩散分别受到哪些因素的影响？针对这些因素需采取哪些针对性的措施？这是人感染H7N9禽流感病毒疫情防控工作亟需解决的重要科学问题，对于有效防控H7N9疫情具有重要意义。本研究采用空间流行病学的研究方法，分析五波人感染H7N9禽流感病毒疫10 前言情的时空分布特征、空间聚集性特征、空间扩散趋势、人群分布特征、以及主要疫区的自然环境和社会环境特征；采用Cox比例风险回归模型，分析影响人感染H7N9禽流感病毒疫情跨地区扩散的自然环境和社会环境因素；采用面板Poisson回归模型，分析影响人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播的自然环境和社会环境因素。为掌握各波次人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行病学分布特征，探明影响疫情跨区域扩散和本地传播的影响因素、采取有针对性的防控措施提供科学依据。11 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析一、研究背景人感染H7N9禽流感病毒是严重威胁中国人民身体健康和社会经济发展的重要公共卫生问题。自2013年2月上海市报告全球首例人感染H7N9禽流感病[1,2]毒病例以来，每年冬春季节中国均有人感染H7N9禽流感病毒病例报告。截[12]至2016年8月，人感染H7N9禽流感病毒疫情已经出现了4次流行高峰。各[12,13,波次疫情中，病例的流行病学分布特征，尤其是空间分布特征存在一定差异21-25]。从2016年冬季开始，人感染H7N9禽流感病毒疫情出现迅速扩散的趋势，流行强度超过既往四波疫情。与前四波疫情相比，新一波疫情的时空分布特征是否发生了变化？整体来看，疫区存在怎样的自然环境和社会环境特征？充分了解和掌握疫情时空分布的动态变化特征，对于人感染H7N9禽流感病毒的有效防控至关重要，是目前亟需解决的重要科学问题。因此，本研究将采用空间流行病学的研究方法，分析五波人感染H7N9禽流感病毒疫情的时空分布特征、空间聚集性特征、空间扩散趋势、人群分布特征、以及疫源地的自然环境和社会环境特征，寻找疫情时空分布的动态变化规律，为人感染H7N9禽流感病毒疫情的预防和控制工作提供科学依据。二、材料与方法1.数据来源1.1人感染H7N9禽流感病毒疫情数据基于世界卫生组织（WHO）的禽流感简报（http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/avian_influenza/archive/en）、全球流感资讯网（https://flutrackers.com/forum/forum/china-h7n9-outbreak-tracking）、联合国粮农组织（FAO）动物疫病信息系统（http://empres-i.fao.org/eipws3g/）、各地区传染病防控机构的官网及新闻报道整理人感染H7N9禽流感病毒病例的各类信息，包括发病时间、发病地点、年龄、性别、住址等信息。病例的发病时间范围是2013年2月19日~2017年2月19日。纳入本研究的所有病例均为实验室确诊病例，病例的诊断标准是国家卫计委于2013年公布的[27]《人感染H7N9禽流感病毒诊疗方案（2013年第2版）》。1.2基础地图数据收集全国1:100万数字地图，包括省、市二级行政边界等图层，该数据由12 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析国家基础地理信息中心提供。1.3人口数据和社会经济数据收集全国各地市的人口密度数据和人均国内生产总值（Grossdomesticproduct,GDP）数据，该数据来源于2010年第六次全国人口普查，由国家统计局提供。1.4禽类密度数据收集2010年中国大陆家禽养殖密度数据，数据为栅格类型，空间分辨率为5km×5km，来源于FAO网站（http://www.fao.org/home/en/）。1.5土地利用数据收集2005年全国土地利用栅格数据，空间分辨率1km×1km，来源于地球空间数据共享平台（www.geodate.cn）。1.6交通路线数据收集全国高速公路、国道分布数字地图，该数据来源于地球空间数据共享平台（www.geodate.cn）。2.分析方法2.1人感染H7N9禽流感病毒疫情的时间分布特征分析2.1.1人感染H7N9禽流感病毒疫情各波次的划分标准[12]根据病例的发病时间和既往研究报道，将疫情分为5个波次，其中，第1~5波的起止时间范围分别是2013年2月19日~2013年8月31日、2013年9月1日~2014年8月31日、2014年9月1日~2015年8月31日、2015年9月1日~2016年8月31日、2016年9月1日~2017月2月19日。本研究中，每一波次的各种分析均在以上时间范围内展开。2.1.2人感染H7N9禽流感病毒疫情的基本情况分析分别计算每周报告病例数、月度报告病例数和各波次报告病例数；以发病时间为横轴、病例数为纵轴绘制直方图，直观展示人感染H7N9禽流感病毒病例的时间分布情况。2.1.3人感染H7N9禽流感病毒疫情的季节性分析由于中国从2013年2月首次报道人感染H7N9禽流感病毒疫情，并从2013年11月1日开始将人感染H7N9禽流感病毒纳入乙类法定报告传染病，考虑到疫情初期可能存在的报告偏倚，本研究仅分析第2~5波疫情的季节性分布特征。13 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析分别计算各波次的周报告病例数，以周次为横轴、病例数为纵轴绘制复式线图，直观展示各波次人感染H7N9禽流感病毒病例的季节性分布特征。分别计算各波次各省份的每周报告病例数，以周次为横轴绘制人感染H7N9禽流感病毒各波次各省的发病热图，用不同的颜色代表报告病例数。为更好地比较各波次疫情的起始时间，将2013~2016年每年9月1日所在周作为第2~5波疫情的第1周。2.2人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间分布特征分析2.2.1建立人感染H7N9禽流感病毒疫情的地理信息系统以各地市的地理编码作为关联字段，将各地市2013~2017年人感染H7N9禽流感病毒的累计报告病例数和各波次的累计报告病例数分别与全国地市尺度的行政边界地图相匹配，建立人感染H7N9禽流感病毒疫情的地理信息系统。2.2.2绘制人感染H7N9禽流感病毒发病数的空间分布地图根据报告病例数，将全国的地市分为5组，分别是：第一组：报告病例数为0；第二组：报告病例数1~2例；第三组：报告病例数3~8例；第四组：报告病例数9~26例；第五组：报告病例数27~92例。分别用不同的颜色表示不同的组别，绘制人感染H7N9禽流感病毒发病数的空间分布地图、以及各波次发病数的空间分布地图。2.2.3人感染H7N9禽流感病毒疫区的分类按照波次进行统计，将发生1次疫情的省（直辖市）赋值为1、发生2次疫情的省（直辖市）赋值为2、发生3次疫情的省（直辖市）赋值为3、发生4次疫情的省（直辖市）赋值为4，分别对各省进行评分，根据评分对人感染H7N9禽流感病毒的疫区进行分类。2.2.4人感染H7N9禽流感病毒疫区的环境特征分析分别计算每个病例发病地点周边3km范围内的人口密度、GDP总量、鸡密度、鸭密度、城镇建设用地覆盖百分比和农村聚落覆盖百分比，以及病例到最近活禽市场的距离、到最近水体的距离、到最近高速的距离和到最近国道的距离。按波次统计以上各指标的中位数和四分位数间距，采用Kruskal-Wallis检验分别比较各波次各指标的值是否存在统计学差异，对于有差异的指标，再采用Wilcoxon检验进行各波次值的两两比较。两两比较时校正检验水准，校正公式是：𝛼′=α𝑘×(𝑘−1)214 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析其中，k是进行两两比较的波次的个数，α=0.05。2.2.5人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间聚集性分析应用移动窗口扫描统计的方法进行人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间聚集性分析，在地图上设定一个圆形的移动窗口进行病例的聚集性统计，窗口的圆心在各地市的中心点之间移动，窗口面积在0~最大风险人口数的范围内动态变化。每次改变窗口的位置与大小时，如有新病例纳入，就采用似然比检验，比较窗口内外的发病风险。检验统计量是对数似然比（LogLikelihoodRatio,LLR），计算公式是：cCccCcLLRIEcCEc其中，С是总病例数，с是窗口内的病例数，𝐸(𝑐)是窗口内的期望病例数，𝐼()是指标函数。每次检验时，如窗口内的病例数大于期望病例数，则𝐼()的值为1，反之为0。P<0.05时，认为窗口内外的发病风险存在统计学差异，窗口内的区域是疫情的空间聚集地区。其中，LLR值最大窗口覆盖的区域是高发病风险的一级聚类地区，其它窗口覆盖的区域是高发病风险的二级聚类地区。计算各级聚类地区内外发病的相对危险度，公式是：cn2RRan1其中，a是聚类地区外的病例数，c是聚类地区内的病例数，n1是聚类地区外的总人口数，n2是聚类地区内的总人口数。对于各波次疫情，分别进行空间扫描聚类分析，设定扫描聚类窗口的最大空间范围是总人口数的5%，空间步长是各地市之间的距离。用不同颜色的边框表示不同等级的聚类地区，分别绘制各波次人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间聚集地区分布地图。2.2.6人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间扩散趋势分析基于各地市出现人感染H7N9禽流感病毒疫情的时间，应用空间趋势面模型，建立人感染H7N9禽流感病毒疫区扩散趋势面，用不同的颜色代表各波次疫情波及的空间范围，绘制人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间扩散趋势地图。2.3人感染H7N9禽流感病毒疫情的人群分布特征分析2.3.1人感染H7N9禽流感病毒病例的性别分布特征分析对于人感染H7N9禽流感病毒病例，分别计算各波次病例的性别构成比，15 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析采用χ2检验比较各波次病例的性别构成比是否存在统计学差异。选择累计报告病例数>30例的省作为疫情高发省份，分别计算各省病例的性别构成比，采用χ2检验比较各省病例的性别构成比是否存在统计学差异。2.3.2人感染H7N9禽流感病毒病例的年龄分布特征分析对于人感染H7N9禽流感病毒病例，分别计算各波次病例年龄的最小值、最大值、25%分位数、中位数、75%分位数和四分位数间距，采用Kruskal-Wallis检验比较各波次病例的年龄是否存在统计学差异。选择累计报告病例数>30例的省作为疫情高发省份，计算各省病例年龄的最小值、最大值、25%分位数、中位数、75%分位数和四分位数间距，采用Kruskal-Wallis检验比较各省病例的年龄是否存在统计学差异，并进一步采用Wilcoxon检验进行各省病例年龄的两两比较。两两比较时校正检验水准，校正方法同2.2.3。2.4数据处理与分析采用SAS9.2软件进行χ2检验、Kruskal-Wallis检验、Wilcoxon检验和数据的预处理；采用R软件绘制热图；采用AGIS10.2软件建立人感染H7N9禽流感病毒疫情的地理信息系统、绘制各种空间分布地图、建立人感染H7N9禽流感病毒疫区扩散趋势面；采用SaTScan7.0软件进行空间扫描聚类分析。三、结果1.人感染H7N9禽流感病毒疫情概况2013年2月19日，中国报告首例人感染H7N9禽流感病毒病例。截至2017年2月19日，共报告人感染H7N9禽流感病毒确诊病例1105例。从2013年2月19日至2017年2月19日，人感染H7N9禽流感病毒疫情共分为5个流行波次，各波次的报告病例数分别是132例、313例、157例、124例和379例，各波次的主要流行时间依次是2013年3月~2013年4月、2013年11月~2014年4月、2014年11月~2015年4月、2015年11月~2016年4月和2016年11月至今。其中，2017年1月报告病例数229例，是有疫情报告以来的单月报告病例数最高值。（图1-1）16 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析图1-12013~2017年人感染H7N9禽流感病毒病例的发病时间分布图2.人感染H7N9禽流感病毒疫情的季节性分布特征人感染H7N9禽流感病毒疫情存在明显的季节性波动。第2~5波疫情的发病高峰时段分别是第1~6周、51~9周、52~6周和1~6周，各时段报告病例数分别是197例、113例、54例和336例，占相应波次病例总数的62.94%、71.97%、43.55%和88.65%。四波疫情相比较，第2、5波疫情的发病时间相对集中，发病高峰时段更加明显。第2~5波疫情的发病最高峰分别出现在第5周、第51周、第4周和第3周。其中，第5波疫情第3周报告病例数94例，是四波疫情中单周发病数的最高峰。（图1-2）图1-2人感染H7N9禽流感病毒各波次病例的发病时间分布图（红色、绿色、蓝色、黑色实线分别代表第2、3、4、5波人感染H7N9禽流感病毒疫情的每周报告病例数）各省发病数的热图显示，中国各省份的人感染H7N9禽流感病毒疫情均存在明显的季节性波动，各省份首例病例的发病时间、疫情的高发时段不完全一致。人感染H7N9禽流感病毒疫情波及的省份主要集中在中国东部地区；随着时间推移，中国东部地区和西部地区有病例报告的省份均逐渐增多，各波次疫17 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析情波及的省份存在较明显的由南向北扩展的趋势；各波次疫情均首先发生于长三角地区，之后向南部、北部和西部地区扩散，例如第2、4、5波疫情首先发生于浙江，第3波疫情首先发生于江苏。（图1-3）图1-3人感染H7N9禽流感病毒各波次各省的发病数周度值热图（图中左半部分是中国西部地区各省的发病数周度值热图，右半部分是中国东部地区各省的发病数周度值热图，从上到下分别代表第2~5波疫情，每一行代表一个省。从浅黄色到深红色，颜色越深表示病例数越多。各波疫情均从9月1日起算，即9月1日所在周作为该波次疫情的第1周。）3.人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间分布特征3.1人感染H7N9禽流感病毒疫情的疫区分布18 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析人感染H7N9禽流感病毒病例主要分布于中国东南部地区，西部的新疆、贵州和四川、东北的吉林和辽宁也有零星的病例报告（图1-4）。第5波疫情波及的空间范围最广，有病例报告的地市数量最多（图1-5）。五波疫情累计报告病例数最多的省份是浙江省（279例），各波次疫情累计报告病例数最多的省份依次是：浙江省（45例）、广东省（111例）、广东省（70例）、浙江省（34例）和江苏省（118例）。按照发生疫情的波次数对各省进行分类，结果显示，第2~5波疫情均有病例报告的省份（直辖市）包括：北京市、上海市、江苏省、浙江省、安徽省、福建省、江西省、山东省和广东省，是较稳定的人感染H7N9禽流感病毒疫区（表1-1）。图1-4人感染H7N9禽流感病毒病例的空间分布地图19 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析图1-5人感染H7N9禽流感病毒各波次病例的空间分布地图表1-1人感染H7N9禽流感病毒的疫区分类波次省份评分2345北京4天津1河北1辽宁2吉林1上海4江苏4浙江4安徽4福建4江西4山东4河南2湖北3湖南3广东4广西220 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析四川2贵州2新疆2对于各波次疫情的疫区，分别分析其自然环境特征和社会环境特征（表1-2），发现各病例周边3公里范围内的人口密度、鸡密度、鸭密度、城镇建设用地覆盖百分比、农村聚落覆盖百分比、病例到最近活禽市场的距离、病例到最近水体的距离以及病例到最近高速的距离均存在显著差异。其中，第1波疫情病例周边3公里范围内人口密度的中位数显著高于其它四波疫情；第2波疫情病例周边3公里范围内鸡密度的中位数显著高于第5波疫情；第1、2波疫情病例周边3公里范围内鸭密度的中位数显著高于第3、5疫情，第2、4波疫情周边3公里范围内鸭密度的中位数显著高于第3、5波疫情；第1波疫情病例周边3公里范围内城镇建设用地覆盖百分比的中位数显著高于第2、3、4波疫情；第5波疫情病例周边3公里范围内农村聚落覆盖百分比的中位数显著高于第3波疫情；第1波疫情各病例到活禽市场平均距离的中位数显著小于其它四波疫情；第1波疫情各病例到最近水体距离的中位数显著大于第2波疫情；第5波疫情各病例到最近高速距离的中位数显著大于第1波疫情（表1-3）。21 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析表1-2人感染H7N9禽流感病毒疫区的自然环境和社会环境特征（中位数,四分位数间距）2222波次人口密度（人/km）GDP总量（万元/km）鸡密度（只/km）鸭密度（只/km）城镇建设用地（%）15180.61,12108.7711907.36,7473.811346.52,1737.13500.03,978.3343.30,72.4122667.67,6738.9711005.41,11835.891393.33,1767.18357.28,695.8125.00,55.8132384.72,6453.049833.07,10628.021203.76,1564.95193.42,461.7025.00,57.2741975.75,4027.1110962.64,14108.201267.87,1488.87258.11,559.8714.81,50.0052005.93,46701.2810000.17,13395.45992.17,1556.86187.14,382.4318.19,55.17χ2值30.618.7520.4342.8223.78P值<0.010.070.01<0.01<0.01农村聚落病例到最近活禽市场的距离病例到最近水体的距离病例到最近高速的距离病例到最近国道的距离波次（%）（km）（km）（km）（km）13.23,10.341.68,3.236.03,15.794.12,4.596.89,8.8823.45,7.413.41,6.825.00,6.714.24,6.255.83,10.9233.45,7.144.06,7.755.74,6.895.00,8.206.56,13.6243.57,10.713.34,8.826.00,8.184.12,6.006.08,11.4253.57,10.713.20,7.575.00,7.495.00,7.855.39,13.52χ2值14.4333.4315.1110.671.88P值<0.01<0.01<0.010.030.7622 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析表1-3人感染H7N9禽流感病毒各波次疫区的自然环境和社会环境特征的两两比较（Z值）222波人口密度（人/km）鸡密度（只/km）鸭密度（只/km）城镇建设用地（%）次123451234512345123451----------------23.40*-----0.77----2.05----3.45*----33.73*-0.80----0.95-2.18----4.69*-4.35*----3.08*0.21----4-4.40*-2.01-1.37-----0.29-0.970.86-----2.54-1.182.25-----4.04*-1.57-1.67----55.10*-2.231.28-0.40----2.25-4.39*1.812.484.83*-3.94*-1.101.82----4.38-1.381.50-0.40----波农村聚落（%）病例到活禽市场的距离（km）病例到最近水体的距离（km）病例到最近高速的距离（km）次123451234512345123451----------------2-0.49-----4.86*----2.90*-----2.33----30.33-1.06-----4.98*0.56----1.062.37-----2.780.67----42.041.932.77----4.90*1.090.70-----0.532.480.47----2.00-0.03-0.58----5-2.082.14-3.06*0.28-----4.37*-0.480.971.49----2.520.461.872.04-----3.13*0.91-0.15-0.73----（采用Wilcoxon检验进行两两比较，表中的数值是每次检验得到的Z值；两两比较校正检验水准，校正后的检验水准α′=0.05/10=0.005；*：P<0.005。）23 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析3.2人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间聚集性空间扫描聚类分析结果显示，五个流行波次的高发区域分布范围不完全一致，但主要集中在长三角地区和珠三角地区（图1-6）。结果显示，随着时间推移，各波次的一级聚类地区出现由南向北移动的趋势（图1-6）。其中，第5波疫情的一级和二级聚类地区覆盖的地市数量最多、范围最广（表1-4）。图1-6人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间聚集地区分布地图（图中红色区域代表一级聚类地区，蓝色区域代表二级聚类地区）24 第一部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行态势分析表1-4人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间聚集地区一级聚类地区二级聚类地区波次RRP地市名称RRP地市名称湖州/嘉兴/宣城/苏州/杭州/常州/无锡/绍兴/马鞍146.31<0.0114.51<0.01滁州/南京山/上海珠海/澳门/中山/江门/香港/深圳/佛山/东莞/广州/14.13<0.01绍兴/宁波/金华/嘉兴/台州/杭州/湖州212.40<0.01阳江/云浮/惠州/肇庆3.08<0.05漳州/厦门/潮州/龙岩/泉州/梅州/汕头杭州/金华/湖州/宣城/绍兴/衢州/黄山/嘉兴/芜湖/汕尾/揭阳/汕头/惠州/河源/梅州/潮州/深圳/香港/5.41<0.01313.17<0.01铜陵/常州/丽水/宁波/台州/苏州/马鞍山/池州东莞/广州/澳门/中山/漳州/珠海/佛山12.08<0.01吐鲁番/昌吉/乌鲁木齐湖州/嘉兴/宣城/苏州/杭州/常州/无锡/绍兴/马鞍421.73<0.016.83<0.01潮州/汕头/梅州/揭阳/漳州/汕尾/龙岩山温州/宁德/丽水/金华/台州/南平/衢州/福州/上饶/马鞍山/南京/芜湖/常州/巢湖/铜陵/宣城/镇江/滁5.38<0.01510.83<0.01绍兴/杭州/莆田/宁波/鹰潭州/合肥/湖州/扬州/泰州/无锡/池州/黄山/苏州3.22<0.01佛山/中山/广州/江门/肇庆/东莞25 第一部分人感染H7N9禽流感疫情的流行态势分析3.3人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间扩散趋势建立疫区扩散趋势面地图，采用不同的颜色表示疫区的变迁过程，直观展示疫区变迁的时空趋势。结果显示，人感染H7N9禽流感病毒疫区扩散的总体趋势是由东、南向西、北方向，有病例报告地区的范围越来越广、面积越来越大。（图1-7）。图1-7人感染H7N9禽流感病毒疫情的空间扩散趋势地图（图中从红色到蓝色，每一种颜色代表一个波次的人感染H7N9禽流感病毒疫情波及的空间范围）26 第一部分人感染H7N9禽流感疫情的流行态势分析4.人感染H7N9禽流感病毒疫情的人群分布特征人感染H7N9禽流感病毒病例中，男性的构成比（70.56%）高于女性的构成比（29.44%），各波次病例性别构成比的差异无统计学意义（χ2=1.48，P>0.05）（表1-5）。在H7N9禽流感疫情的高发省份，男性病例的构成比（64.52%~80.43%）也高于女性病例的构成比（19.57%~35.48%），各主要发病省患者的性别构成比无显著差异（χ2=11.81，P>0.05）（表1-6）。表1-5人感染H7N9禽流感病毒病例的性别分布特征性别（例,构成比%）波次合计女性男性139（29.10）95（70.90）134295（30.45）217（69.55）312359（28.10）151（71.90）210439（33.33）78（66.67）117591（28.09）233（71.91）324合计323（29.44）774（70.56）1097表1-6人感染H7N9禽流感病毒疫情高发省份病例的性别分布特征性别（例,构成比%）省份合计女性男性浙江94（35.07）174（64.93）268广东74（32.17）156（67.83）230江苏60（28.57）150（71.43）210福建18（20.69）69（79.31）87安徽18（24.66）55（75.34）73湖南15（26.32）42（73.68）57上海9（19.57）37（80.43）46江西11（35.48）20（64.52）31人感染H7N9禽流感病毒病例的年龄中位数是57岁，四分位数间距是24岁，各波次病例年龄的差异无统计学意义（Kruskal-Wallis检验，χ2=7.68，P>0.05）（表1-7）。在人感染H7N9禽流感病毒的高发省份，病例的年龄中位数为54岁27 第一部分人感染H7N9禽流感疫情的流行态势分析~65岁，各省病例年龄的差异有统计学意义（Kruskal-Wallis检验，χ2=17.84，P=0.01<0.05）（表1-8）。其中，上海市人感染H7N9禽流感病毒病例的年龄中位数大于广东省、江苏省和福建省（表1-9）。表1-7人感染H7N9禽流感病毒病例的年龄分布特征（岁）波次最小值25%分位数中位数75%分位数最大值四分位数间距1247617391262140576988293145566689214134958679218514556669321合计14457689324表1-8人感染H7N9禽流感病毒疫情高发省份病例的年龄分布特征（岁）省份最小值25%分位数中位数75%分位数最大值四分位数间距浙江25059688618广东14156698828江苏154557679222福建23754678930安徽14458669322湖南83755557929上海25365758922江西34154728431表1-9人感染H7N9禽流感病毒疫情高发省份病例年龄的两两比较（Z值）省份省份浙江广东江苏福建安徽湖南上海江西浙江----广东-2.08----江苏-1.380.80----福建-2.07-0.54-1.16----安徽-0.780.570.040.46----28 第一部分人感染H7N9禽流感疫情的流行态势分析湖南-1.55-0.29-0.770.26-0.49----上海2.553.27*3.14*3.19*2.462.86----江西-0.850.16-0.260.45-0.220.40-2.08----（采用Wilcoxon检验进行两两比较，表中的数值是每次检验得到的Z值；两两比较校正检验水准，校正后的检验水准α′=0.05/28=0.0018；*：P<0.0018。）四、讨论1.人感染H7N9禽流感病毒疫情的时间分布特征本研究显示，相对于第1、2波疫情，第3、4波人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行强度有所减弱，发病高峰时段的病例数呈下降趋势。但值得注意的是，自发生人感染H7N9禽流感病毒疫情以来，单月报告病例数和单周报告病例数的最大值分别出现于2017年1月和2017年第3周，均属于第5波疫情；并且第5波疫情中，2017年2、3、5、6周的报告病例数均超过50例，而前四波疫情的每周报告病例数均小于50例。可见，人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行强度出现反弹，疫情传播和扩散的速度加快。既往研究认为，人感染H7N9禽流感病毒疫情存在季节性波动，每年的冬春[12,25]季节是疫情的高发时段。本研究进一步证实，无论是在全国范围，还是在部分高发省份，各波次疫情均存在明显的季节性波动。其中，2017年第1~6周报告病例数占第5波疫情总病例数的80%以上，相对于前四波疫情，第5波疫情的发病时间更加集中，季节性分布特征更加明显。本研究发现在同一波疫情中，不同省份疫情的首发时间和高发时段存在一定差异；同一省份内，不同波次的疫情的首发时间和高发时段也不完全一致，可能与各地区疫情的传播扩散方式、人群暴露特征、气象条件的差异有关，在疫情发[15,28]生时间较早的地区，部分禽类可能发生H7N9禽流感病毒的隐性感染，待人群暴露、自然条件和社会环境满足一定条件时，病毒由禽传播给人，导致人感染H7N9禽流感病毒病例出现，引发人间疫情；在疫情发生时间较晚的地区，可能由于气象条件、禽的跨区域运输等因素，导致H7N9禽流感病毒在禽间的传播扩散，从而引发人间疫情。同一省份不同波次疫情的首发时间和高发时段不完全一致，可能与各年度人群暴露特征、气象条件的差异有关。2.人感染H7N9禽流感病毒疫情的地区分布特征既往研究对不同时间段人感染H7N9禽流感病毒病例的分布情况进行分析，发现2013年2月~5月，人感染H7N9禽流感病毒病例数前五位的省份（直辖市）[22]依次是浙江省、上海市、江苏省、江西省和福建省；2013年2月~2014年6月，人感染H7N9禽流感病毒病例数前五位的省份（直辖市）依次是浙江省、广29 第一部分人感染H7N9禽流感疫情的流行态势分析[25]东省、江苏省、上海市和湖南省，其报告病例数超过全国同期病例总数的80%。本研究显示，第2~5波人感染H7N9禽流感病毒疫情均有病例报告的省份（直辖市）包括北京市、上海市、江苏省、浙江省、安徽省、福建省、江西省、山东省和广东省。这些省份可分为两类，第一类是累计报告病例数均超过30例的省份（直辖市），包括上海市、江苏省、浙江省、安徽省、福建省、江西省和广东省；第二类是累计报告病例数小于30例的省份（直辖市），包括北京市和山东省。第一类疫区主要集中在长江三角洲地区（浙江省、江苏省、安徽省和上海市）和泛珠江三角洲地区（广东省、福建省和江西省），其累计报告病例数相对较多、每一波次疫情均有病例报告、且在各波次疫情中的发病时间均相对较早，可能是人感染H7N9禽流感病毒疫情的主要疫源地。如广东省的研究提示：该省第三波疫[29]情暴发很可能是由于病毒在当地存在，并非由其他地区输入。因此，对于此类地区，应加强禽感染H7N9禽流感病毒的监测，避免人与感染禽的接触。第二类地区虽然在每一波次疫情中均有病例报告，但报告病例数相对较少，提示当地禽类可能未携带H7N9禽流感病毒，而是由于频繁的活禽贸易往来，导致受染禽类跨区域输入，进而引发人的感染。其中，山东省与主要疫区江苏省和安徽省交界，活禽交易等贸易往来较多；北京市的活禽供应主要来自外省，外省活禽很可能导致H7N9禽流感病毒传入。因此，对第二类地区，在疫情高发时段应控制疫区活禽的流入。据报道，第1波人感染H7N9禽流感病毒疫情主要发生于长江三角洲地区，[14,22]从第2波疫情开始，有病例报告的地区逐渐增加，疫区范围逐渐扩大。我们的研究结果也表明，各波次人感染H7N9禽流感病毒疫情均首先发生于长江三角洲地区，之后呈辐射状向南部、北部和西部地区扩散，有病例报告地区的范围越来越广、面积越来越大；而且随着时间推移，各波次疫情的高发区域范围也逐渐扩大，发病风险最高的一级聚类地区呈明显的由南向北移动的趋势。其中，第5波疫情波及的空间范围最广，有病例报告的地市数量最多，一级和二级聚类地区覆盖的地市数量最多、范围最广。人感染H7N9禽流感病毒疫情的高发区域不断扩展，可能与这些地区出现禽间本地传播有关。由于目前的防控措施未能有效地控制禽间疫情的传播与扩散，导致存在禽间本地传播的区域不断扩大，引起相应地区人间疫情持续高发。研究认为，感染家禽的筛选和淘汰是长期预防人感染[30]H7N9禽流感病毒的重要方法。因此，为有效防控人感染H7N9禽流感病毒疫情，仍需进一步开展深入的研究与探索，探明疫情在禽间和人间传播与扩散的主要驱动因素，以便有针对性地采取更加有效的防控措施。既往研究发现，第1波人感染H7N9禽流感病毒疫情主要发生在直辖市和省[14]会城市，第2、3波疫情主要发生在小城市或农村地区，第4波疫情农村病例30 第一部分人感染H7N9禽流感疫情的流行态势分析[12]的构成比升高。本研究进一步证实，人感染H7N9禽流感病毒疫情覆盖区域由人口密集地区向人口相对稀少地区扩散、由城镇向农村扩散、病例越来越远离高速公路、水体和活禽市场、并且病例周边鸡鸭等家禽的密度更低。研究认为，生活在农村和城市地区患者的暴露方式不同，农村病例越来越多地通过接触家庭养[31]殖的禽而感染。因此我们推测，人感染H7N9禽流感病毒病例的暴露方式可能发生变化，即部分省份接触庭院养殖禽类感染发病的比例在上升，导致病例由人口密集度较高的城市向较低的农村变迁，与交通运输、水体分布、活禽市场分布的相关性减弱，与大规模禽类养殖的相关性降低。3.人感染H7N9禽流感病毒疫情的人群分布特征第1~4波人感染H7N9禽流感病毒疫情中，男性病例的构成比高于女性病例[12][32][33][34][35]；疫情较严重的浙江省、广东省、安徽省和福建省等地区的病例也以男性为主。本研究显示，全国各波次、各高发省份的男性病例构成比均显著高于女性病例，与既往研究结果一致；并且不同波次、不同省份病例的性别构成比无显著的统计学差异。可见，男性是人感染H7N9禽流感病毒发病的主要人群。病例性别分布的差异可能与不同性别人群暴露情况的差异有关。例如，从事活禽运输、贩卖、宰杀的人群以男性为主，因此与活禽密切接触的人群中，男性的构成比可能高于女性，导致其受染机会大于女性。[12,36]人感染H7N9禽流感病毒疫情高发于60岁以上人群。本研究显示，无论各波次还是高发省份的人感染H7N9禽流感病毒病例，其年龄中位数均超过54岁，其中上海市病例年龄的中位数为65岁，居所有疫情高发省份的首位。已[25]有的研究认为，这可能与老年男性的呼吸道疾病患病率较高有关。提示虽然人感染H7N9禽流感病毒病例的暴露方式可能发生了变化，但是老年男性仍然是该传染病预防和控制的重点人群，应予以足够的关注。五、结论本研究通过分析人感染H7N9禽流感病毒疫情的时空分布及其动态变化特征，发现人感染H7N9禽流感病毒疫情的流行强度出现反弹，疫情传播和扩散的速度加快；发病时间更加集中，季节性更加明显；有病例报告地区的范围越来越广、面积越来越大；各波次疫情的高发区域范围逐渐扩大，发病风险最高的一级聚类地区呈明显的由南向北移动的趋势；疫情覆盖区域由人口密集地区向人口相对稀少地区扩散、由城镇向农村扩散、病例越来越远离高速公路、水体和活禽市场、并且病例周边鸡鸭等家禽的密度更低；老年男性仍然是该传染病预防和控制的重点人群。该研究结果为准确掌握人感染H7N9禽流感病毒疫情的传播动态、有针对性地制定各项预防和控制措施、合理配置医疗卫生资源提供了科学依据，具有较强的理论和现实意义。31 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析一、研究背景传染病的传播和扩散受自然因素和社会因素的共同影响。由于传染病的本地传播主要受当地的自然因素和社会因素的影响，而其跨区域扩散可能与人口移动、交通运输等因素有关，因此传染病跨区域扩散和本地传播的影响因素存在差异。本研究第一部分发现，有人感染H7N9禽流感病毒报告地区的范围越来越广、面积越来越大，尤其是各波次疫情的高发区域范围逐渐扩大，提示当前对于疫情跨区域扩散的控制效果并不理想。在全国和各高发省份范围内，有多项研究尝试筛[16-18,选人感染H7N9禽流感病毒疫情的影响因素、分析各因素对疫情的影响程度20,37-39]。但多数研究未区分疫情跨区域扩散和本地传播的差异，未能准确评估不同因素对疫情跨区域扩散和本地传播的影响。本研究采用五波疫情数据，在地市级空间尺度上，基于多种自然环境因素与社会环境因素，采用不同的方法，分别筛选疫情跨区域扩散和本地传播的影响因素，为探明人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素、制定有针对性防控策略提供基础信息和科学依据。二、材料与方法1.数据来源1.1疫情数据和基础地图数据人感染H7N9禽流感病毒病例的各类信息和基础地图数据的来源同本文第一部分。1.2各类影响因素数据1.2.1人口和社会经济数据、禽类密度数据、土地利用数据和交通路线数据全国各地市的人口密度数据、全国家禽养殖密度数据、全国的土地利用数据、全国高速公路和国道分布数据的来源同本文第一部分。1.2.2.活禽市场分布数据基于高德地图，采用VisualStudio2010软件编程，从地图的poi数据中抓取活禽市场分布数据，收集整理活禽市场名称、经纬度等信息，采用Access数据库存储抓取后的数据，创建poi表。1.2.3.全球气候生态环境数据从WorldClim（http:worldclim.org/current）获取全球1950~2000年19个气象[40]综合指标数据，数据为.bil格式，分辨率为30弧秒（赤道附近约为1公里）。各指标的名称和计算方法见表2-1。32 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析表2-1全球气候生态环境指标及其计算方法指标名称英文名称中文名称计算方法BIO1AnnualMeanTemperature年平均气温气温的年平均值BIO2MeanDiurnalRange月平均气温差各月最高气温与最低气温差值的平均值BIO3Isothermality等温性(BIO2/BIO7)*100BIO4TemperatureSeasonality气温的季节性变化气温的标准差*100BIO5MaxTemperatureofWarmestMonth最热月份的最高气温平均气温最高月份的最高气温BIO6MinTemperatureofColdestMonth最冷月份的最低气温平均气温最低月份的最低气温BIO7TemperatureAnnualRange年气温差BIO5-BIO6BIO8MeanTemperatureofWettestQuarter最潮湿季度的平均气温平均相对湿度最高季度的平均气温BIO9MeanTemperatureofDriestQuarter最干燥季度的平均气温平均相对湿度最低季度的平均气温BIO10MeanTemperatureofWarmestQuarter最热季度的平均气温平均气温最高季度的平均气温BIO11MeanTemperatureofColdestQuarter最冷季度的平均气温平均气温最低季度的平均气温BIO12AnnualPrecipitation年累计降水量年度降水量的合计值BIO13PrecipitationofWettestMonth最潮湿月份的累计降水量平均相对湿度最高月份的累计降水量BIO14PrecipitationofDriestMonth最干燥月份的累计降水量平均相对湿度最低月份的累计降水量BIO15PrecipitationSeasonality降水量的季节性变化日降水量的变异系数BIO16PrecipitationofWettestQuarter最潮湿季度的累计降水量平均相对湿度最高季度的累计降水量BIO17PrecipitationofDriestQuarter最干燥季度的累计降水量平均相对湿度最低季度的累计降水量BIO18PrecipitationofWarmestQuarter最热季度的累计降水量平均气温最高季度的累计降水量BIO19PrecipitationofColdestQuarter最冷季度的累计降水量平均气温最低季度的累计降水量33 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析1.2.4.气象数据从气象科学数据共享服务系统（www.cams.cma.gov.cn）收集下载2013年2月~2017年2月全国约800个地面气象监测站点的月度气象数据，包括月平均气温、月平均相对湿度和月累计降水量。通过克里金插值的方法，计算全国各地市的月度气象指标值。2.分析方法2.1人感染H7N9禽流感病毒疫情跨区域扩散的驱动因素分析2.1.1数据分析思路和步骤采用生存分析的方法，将全国首例人感染H7N9禽流感病毒病例的发病时间作为起始时间，将各地市首例人感染H7N9禽流感病毒病例的发病时间作为各地市的结局时间，计算两个时间的差值，即从疫情出现到疫情扩散至各地市的时间跨度，作为生存分析中的生存期。对于尚未有病例报告的地市，将其生存期作为截尾数据，计算方法是：生存期=研究截止时间－全国首例病例的发病时间。以地市为研究单元，采用Cox比例风险回归模型，分析各种因素对疫情扩散的影响。模型的基本结构如下：ℎ(𝑡,𝑥)=ℎ0(𝑡)×exp(𝛽1𝑥1+𝛽2𝑥2+⋯+𝛽m𝑥m)其中，𝑥1,𝑥2,⋯,𝑥m是协变量，在本研究中代表各种影响因素；𝛽1,𝛽2,⋯,𝛽m是各协变量的回归系数，回归系数>0表示该协变量是疫情扩散的危险因素，回归系数<0表示该协变量是疫情扩散的相关因素；ℎ0(𝑡)是基础风险函数，是协变量全部取0时的风险函数；ℎ(𝑡,𝑥)表示当各协变量的值固定时的风险函数。本研究将人口密度、家禽密度、活禽市场数量、到高速公路和国道的距离、各种气候生态环境指标、土地利用指标作为自变量纳入模型，首先采用单因素分析，评估各因素对疫情扩散的影响；再将单因素分析有意义的因素纳入多因素分析，进一步筛选影响疫情扩散的因素。每次分析均计算各因素的风险比（hazardratio,HR），定量评估其导致疫情扩散的能力。在单因素分析中，设定P<0.20表示该因素对疫情扩散的影响具有统计学意义；在多因素分析中，采用后退法（standardbackwardlikelihoodratiomethod）筛选影响因素，各因素纳入和剔出模型的检验水准分别是𝛼=0.20和𝛼=0.10。2.1.2数据的预处理对于某些影响疫情扩散的因素，由于其绝对数值较小，很可能不能通过统计学检验；或HR值非常接近1，不利于统计学结果的解释。因此，为更好地评估各因素对疫情扩散的影响，本研究将部分因素的原始数值进行预处理，采用预处34 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析理后的数值拟合Cox比例风险回归模型。各因素的预处理方法见表2-2。表2-2纳入Cox比例风险回归模型的部分因素及其预处理方法因素名称预处理方法预处理后的计量单位变量类型2人口密度原始数据/1010人/km连续变量活禽市场数量原始数据/1010个连续变量林地覆盖百分比原始数据/1010%连续变量灌丛覆盖百分比原始数据/1010%连续变量草地覆盖百分比原始数据/1010%连续变量灌溉田地覆盖百分比原始数据/1010%连续变量旱地覆盖百分比原始数据/1010%连续变量城镇建设用地覆盖百分比原始数据/1010%连续变量湿地覆盖百分比原始数据/1010%连续变量水体覆盖百分比原始数据/1010%连续变量2家禽密度原始数据/10001000只/km连续变量2.2人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播的驱动因素分析2.2.1数据分析思路和步骤以地市为研究单元，从横断面的角度，研究数据包含某个月各地市的报告病例数和各因素的值；从时间序列的角度，研究数据包含某个地市各月的报告病例数和各因素的值。即本研究的分析数据属于面板数据。因此，本研究以各地市月度报告病例数为应变量、以各地市各因素的月度值为自变量，采用面板数据的Poisson回归模型，分析影响人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播的因素。纳入模型的自变量包括人口密度、家禽密度、活禽市场数量、到高速公路和国道的距离、气象因素和土地利用指标；由于节假日期间，活禽运输、交易、消费量可能多于平时，对疫情的本地传播会有一定程度的影响，因此，本研究将国家法定节假日也作为自变量纳入模型，包括7天假期和3天假期，均为二分类变量。其中，7天假期指国家法定休息3天、经调休后可连续休息7天的节假日，包括春节和国庆节；3天假期指国家法定休息1天、经调休后可连续休息3天的节假日，包括元旦、清明节、劳动节、端午节和中秋节。模型拟合过程中，采用各地市的人口数进行校正。数据分析步骤同Cox比例风险回归模型，即首先采用单因素分析，评估各因素对疫情本地传播的影响；再将单因素分析有意义的因素纳入多因素分析，进一步筛选影响疫情本地传播的因素。每次分析均计算各因素的发病率比值比35 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析（incidencerateratio,IRR），定量评估其导致疫情传播的能力。在单因素分析中，设定P<0.20表示该因素对疫情传播的影响具有统计学意义；在多因素分析中，采用后退法筛选影响因素，各因素纳入和剔出模型的检验水准分别是𝛼=0.20和𝛼=0.10。2.2.2数据的预处理数据预处理的方法同Cox比例风险回归模型。另外，对于连续型变量，根据取值范围，将其分为3~6组，转换为等级变量；进一步分析应变量与分组后的2自变量的关系，如果二者满足二次幂函数关系，则将变量转换为（变量+变量）2纳入模型；如果二者满足三次幂函数关系，则将变量转换为（变量+变量+变量3）纳入模型。2.3数据处理与分析采用SAS9.2软件进行数据的预处理、拟合Cox比例风险回归模型和面板数据的Poisson回归模型。采用AGIS10.2软件进行气象因素的插值。二、研究结果1.人感染H7N9禽流感病毒疫情跨区域扩散的驱动因素Cox比例风险回归模型的单因素分析结果显示，人口密度、活禽市场数量、灌溉田地覆盖百分比和城镇建设用地覆盖百分比是人感染H7N9禽流感病毒疫情扩散的危险因素，月平均气温差和旱地覆盖百分比是人感染H7N9禽流感病毒疫情扩散的相关因素（表2-3）。进一步的多因素分析结果显示，人口密度和活禽市场数量是人感染H7N9禽流感病毒疫情扩散的危险因素，旱地覆盖百分比是人感染H7N9禽流感病毒疫情扩散的相关因素（表2-4）。表2-3人感染H7N9禽流感病毒疫情扩散驱动因素的单因素分析结果因素名称（单位）HR值（95%可信区间）P值2人口密度（10人/km）1.72(1.26,2.37)<0.01活禽市场数量（10个）1.15(1.09,1.20)<0.01到最近国道的距离（km）1.00(0.99,1.02)0.71到最近高速公路的距离（km）0.99(0.98,1.00)0.27年平均气温（℃）1.00(0.99,1.00)0.80月平均气温差（℃）0.99(0.98,1.00)0.19等温性1.00(1.00,1.00)0.64气温的季节性变化1.00(1.00,1.00)0.9336 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析最热月份的最高气温（℃）1.00(1.00,1.00)0.58最冷月份的最低气温（℃）1.00(1.00,1.00)0.37年气温差（℃）1.00(1.00,1.00)0.21最潮湿季度的平均气温（℃）1.00(1.00,1.01)0.77最干燥季度的平均气温（℃）1.00(1.00,1.00)0.29最热季度的平均气温（℃）1.00(0.99,1.00)0.43最冷季度的平均气温（℃）1.00(1.00,1.00)0.44年累计降水量（mm）1.00(1.00,1.00)0.77最潮湿月份的累计降水量（mm）1.00(1.00,1.00)0.92最干燥月份的累计降水量（mm）1.00(0.99,1.02)0.58降水量的季节性变化1.00(1.00,1.00)0.35最潮湿季度的累计降水量（mm）1.00(1.00,1.00)0.85最干燥季度的累计降水量（mm）1.00(1.00,1.00)0.63最热季度的累计降水量（mm）1.00(1.00,1.00)0.60最冷季度的累计降水量（mm）1.00(1.00,1.00)0.52森林覆盖百分比（10%）0.99(0.92,1.07)0.85灌丛覆盖百分比（10%）0.81(0.57,1.15)0.23草地覆盖百分比（10%）0.94(0.72,1.21)0.62灌溉田地覆盖百分比（10%）1.10(0.99,1.22)0.07旱地覆盖百分比（10%）0.94(0.87,1.02)0.14城镇建设用地覆盖百分比（10%）1.48(1.18,1.85)<0.01湿地覆盖百分比（10%）0.09(0.00,3.94)0.21水体覆盖百分比（10%）1.06(0.80,1.42)0.672家禽密度（1000只/km）1.01(1.00,1.02)0.37表2-4人感染H7N9禽流感病毒疫情扩散驱动因素的多因素分析结果因素名称（单位）HR值（95%可信区间）P值2人口密度（10人/km）1.69(1.23,2.34)<0.01活禽市场数量（10个）1.15(1.10,1.21)<0.01旱地覆盖百分比（10%）0.90(0.83,0.97)0.0137 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析2.人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播的驱动因素采用面板数据的Poisson回归模型进行单因素分析，结果显示，本研究纳入的所有因素均与人感染H7N9禽流感病毒疫情的本地传播有关。其中，7天假期、3天假期、人口密度、森林覆盖百分比、灌溉田地覆盖百分比、城镇建设用地覆盖百分比、水体覆盖百分比、活禽市场数量和家禽密度是人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播的危险因素；月平均气温、月平均气温的平方值、月平均相对湿度、月平均相对湿度的平方值、月累计降水量、月累计降水量的平方值、到最近高速公路的距离、到最近国道的距离、灌丛覆盖百分比、草地覆盖百分比、旱地覆盖百分比和湿地覆盖百分比是人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播的相关因素（表2-5）。进一步的多因素分析结果显示，7天假期、3天假期、人口密度和到最近国道的距离是人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播的危险因素；月平均气温、月平均相对湿度、月累计降水量、草地覆盖百分比、旱地覆盖百分比和湿地覆盖百分比是人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播的相关因素（表2-6）。表2-5人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播驱动因素的单因素分析结果因素名称（单位）病例数IRR值（95%可信区间）P值月平均气温（℃）<0190~1866~35011~27215~227>2051月平均气温（5℃）0.45(0.42,0.47)<0.01月平均气温的平方值0.86(0.85,0.87)<0.01月平均相对湿度（%）<501750~5960~32770~596>80106月平均相对湿度（10%）0.46(0.43,0.51)<0.01月平均相对湿度的平方值0.94(0.94,0.95)<0.01月累计降水量（mm）<1012710~18438 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析30~42470~227>130143月累计降水量（100mm）0.33(0.30,0.37)<0.01月累计降水量的平方值0.66(0.63,0.70)<0.017天假期3.07(2.73,3.46)<0.013天假期1.98(1.75,2.23)<0.01到最近高速公路的距离（km）<54715~443>20191到最近高速公路的距离（10km）0.94(0.90,0.98)0.01到最近国道的距离（km）<84778~319>20309到最近国道的距离（10km）0.84(0.72,0.98)0.032人口密度（1人/km）<2522~158>48952人口密度（10人/km）7.59(3.26,17.67)<0.01森林覆盖百分比（10%）<13471~216>4542森林覆盖百分比（10%）1.14(1.03,1.26)0.01灌丛覆盖百分比（10%）<0.15020.1~492>0.5111灌丛覆盖百分比（10%）0.32(0.22,0.48)<0.01草地覆盖百分比（10%）<0.38080.3~26039 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析>1.537草地覆盖百分比（10%）0.54(0.44,0.66)<0.01灌溉田地覆盖百分比（10%）<0.1820.1~174>1.5849灌溉田地覆盖百分比（10%）1.84(1.54,2.20)<0.01旱地覆盖百分比（10%）<18441~199>362旱地覆盖百分比（10%）0.66(0.61,0.73)<0.01城镇建设用地覆盖百分比（10%）<0.15710.15~389>0.6645城镇建设用地覆盖百分比（10%）2.15(1.44,3.22)<0.01湿地覆盖百分比（10%）<0.024820.02~469>0.1154湿地覆盖百分比（10%）0.15(0.04,0.49)0.02水体覆盖百分比（10%）<0.1780.1~296>0.3731水体覆盖百分比（10%）5.26(2.45,11.30)<0.01活禽市场数量（个）<1011210~138>15855活禽市场数量（10个）1.22(1.10,1.35)<0.012家禽密度（1000只/km）1.35(1.07,1.72)0.0140 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析表2-6人感染H7N9禽流感病毒疫情本地传播驱动因素的多因素分析结果因素名称（单位）IRR值（95%可信区间）P值月平均气温（5℃）0.55(0.52,0.59)<0.01月平均相对湿度（10%）0.59(0.52,0.67)<0.01月累计降水量（100mm）0.79(0.69,0.91)<0.017天假期2.66(2.33,3.05)<0.013天假期3.44(3.02,3.91)<0.01到最近国道的距离（10km）1.30(0.98,1.72)0.072人口密度（10人/km）5.72(1.91,17.15)<0.01草地覆盖百分比（10%）0.42(0.34,0.53)<0.01旱地覆盖百分比（10%）0.46(0.41,0.52)<0.01湿地覆盖百分比（10%）0.06(0.02,0.18)<0.01四、讨论1.气象因素在人感染H7N9禽流感病毒疫情的本地传播过程中发挥了重要作用气象因素在传染病的传播过程中发挥了重要作用。研究显示，冬季气温越低、[41,42]相对湿度越低，季节性流感传播和流行的风险越大。但是，关于气象因素与人感染H7N9禽流感病毒疫情的关系，尚存在争议。有的研究认为，人感染H7N9[16,43]禽流感病毒疫情与气象因素存在非线性关系。例如，ZhangY等认为日最高气温和日最低气温是人感染H7N9禽流感病毒的重要影响因素，其中日最高气温[16]13~18℃、日最低气温5~9℃时，人感染H7N9禽流感病毒的风险最高；Zhang[43]Z等认为9~19℃是人感染H7N9禽流感病毒的高风险气温范围。有的研究认为，两周平均气温和两周平均降雨量是人感染H7N9禽流感病毒疫情的危险因素，[17]其相对危险度（95％可信区间）分别是1.54（1.22~1.94）和2.86（1.47~5.56）。还有研究认为，温度、相对湿度和降雨量均为人感染H7N9禽流感病毒疫情的影响因素，其比值比（95％可信区间）分别是1.170（1.099~1.245）、1.337（1.211~1.477）[19]和0.615（0.502~0.752）。本研究结果显示，气象因素对人感染H7N9禽流感病毒疫情跨区域扩散的影响不大，但对疫情的本地传播有重要影响。低温低湿、降雨量少，有利于人感染H7N9禽流感病毒疫情的本地传播。其可能的原因是，在非极端天气的条件下，活禽的跨区域运输几乎不会受到气象因素的影响，但是气温、相对湿度、降雨量等因素能够影响病毒的活性、人群的活动范围和暴露情况，继而影响疫情的本地传播。41 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析2.活禽市场是人感染H7N9禽流感病毒疫情传播和扩散的重要环节研究认为，到过活禽市场、与市场中的活禽直接接触、在市场的活禽档口停[37,44-46]留均为人感染H7N9禽流感病毒的危险因素，活禽市场等有H7N9禽流感[2,47,48]病毒的场所是人感染H7N9禽流感病毒最可能的来源。关闭活禽市场、停[49-52]止活禽交易后，相关地区的人感染H7N9禽流感病毒疫情得到有效控制。但是，在广东省的研究发现，关闭活禽市场对于控制当地H7N9禽流感病毒疫情的作用有限。在第2波疫情中，广东省关闭活禽市场对疫情控制的贡献为73%，效[53]果不如浙江省（99%）、上海市（99%）和江苏省（97%）；在第3波疫情中，[29]关闭活禽市场也不能完全阻止H7N9禽流感病毒的持续传播。本研究发现，当地的活禽市场数量是人感染H7N9禽流感病毒疫情跨区域扩散的危险因素；该因素对疫情的本地传播具有一定影响，但未通过多因素分析对影响因素的筛选。我们推测，H7N9禽流感病毒跨区域扩散过程中，活禽市场是带毒禽类传入的主要地点，活禽市场越多的地区，病毒的可传入点越多、传入的风险越高；但是，H7N9禽流感病毒传入后，疫情在当地的传播扩散受到多种自然因素和社会因素的共同影响，虽然活禽市场数量越多越容易引起本地传播，但是由于该因素与其他因素（如人口密度）之间存在共线性，导致其在多因素分析时从模型中剔除。此外，有研究认为，人感染H7N9禽流感病毒的暴露方式可能[37,54-56]从单纯的活禽市场暴露向庭院家禽养殖暴露转变，其中农村病例越来越多[31]地通过密切接触家庭养殖的家禽而感染。即目前人感染H7N9禽流感病毒疫情的暴露方式为活禽市场暴露、家庭养殖家禽暴露、接触家养家禽暴露等多种暴露方式共同存在。暴露方式的改变，会在一定程度上弱化活禽市场在疫情本地传播过程中的作用，提示我们在疫情的防控工作中，养殖活禽的家庭也应作为防控的重点之一。尽管如此，活禽市场仍是人感染H7N9禽流感病毒疫情传播和扩散的重要环节，在疫情防控过程中应予以重点关注。3.人口密度和假期是人感染H7N9禽流感病毒疫情传播和扩散的重要危险因素在人感染H7N9禽流感病毒疫情的跨区域扩散和本地传播过程中，人口密度均为重要的危险因素，且人口密度对疫情本地传播的影响相对更大。即人口越密集的地区，发生疫情跨区域扩散和本地传播的风险越高。既往研究也有相似的结[18,20]论。我们推测，人口密度高的地区，通常是城市或城镇等人口聚集区域，其活禽跨区域输入、本地交易、宰杀、购买、食用等更频繁，人群暴露于活禽的机会更高，导致疫情本地传播的风险更大；另外，相对于人口密度较低的农村地区，城市或城镇的医疗卫生条件较好，感染者就诊率较高，易于感染者的检出。本研究发现，假期是人感染H7N9禽流感病毒疫情传播的重要危险因素，即存在国家法定节假日的月份，疫情发生的危险性增大。在人感染H5N1禽流感疫[57,58]情中也存在类似的趋势。这可能是由于，国家法定节假日期间，民众聚会、42 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析聚餐较多、活禽消费量增加，导致活禽交易、宰杀、购买量等大幅增加，人群与活禽接触机会增加、暴露机会增加，疫情本地传播的风险增大。因此，国家法定节假日是控制人感染H7N9禽流感病毒疫情的重要时段，为有效防控疫情，应提前部署各项防控工作。4.养殖禽的类型与疫情跨区域扩散、本地传播无关联[8,9,59]H7N9禽流感病毒主要来自禽类，但是究竟哪些禽类是人感染H7N9禽流感病毒疫情的主要来源，目前尚存在争议。例如，有研究认为，将活禽市场的活鸭、活鹅与鸡等陆生禽类隔离，可降低人畜共患病和流行病毒的出现风险，[60]阻断H7N9禽流感病毒在动物间的传播和流行，即旱禽和水禽均可传播H7N9禽流感病毒；也有研究认为，人感染H7N9禽流感病毒与鸡和鹅的密度有关，与[61]鸭的密度无关，即病毒并非完全由水生禽类传播。本研究显示，各地区的旱地覆盖百分比是H7N9禽流感疫情跨区域扩散和本地传播的相关因素、水体覆盖百分比等因素未通过多因素筛选。由于旱地禽类以鸡等旱禽为主、水体禽类以鸭鹅等水禽为主，可见旱禽和水禽在疫情的跨区域扩散和本地传播中均未发挥主要作用，即各地区的土地利用情况、活禽类型等与疫情输入和本地传播的关系不大。此外，单因素分析显示，各地区的城镇建设用地覆盖百分比是疫情跨区域扩散和本地传播的危险因素，但未通过多因素分析对影响因素的筛选。这可能是由于，城镇建设用地覆盖百分比与人口密度存在共线性，即城镇建设用地覆盖百分比越大的地区人口密集度越高。进一步说明人口密集程度与疫情的输入存在一定程度的相关性，疫情更易于向人口密集度高的地区输入并在当地传播。5.本研究的不足之处本研究第一部分结果表明，有人感染H7N9禽流感病毒病例报告地区的范围越来越广、面积越来越大。既往研究显示，H5N1禽流感疫情的跨区域扩散与各[57,62]地区到交通路线的距离有关。因此我们推测，交通运输在人感染H7N9禽流感病毒疫情的跨区域扩散中可能也发挥了重要作用。但是，本研究第二部分结果显示，各地市到高速公路、国道等交通线路的距离与人感染H7N9禽流感病毒疫情的跨区域扩散没有显著的相关性，与预期不符。这可能是由于，本研究是在地市尺度上展开的，研究数据中“到最近高速公路的距离”和“到最近国道的距离”均为地市到相应交通路线的距离。但实际情况是，很多地市下辖的县或县级市已开通高速公路或国道，但本研究并未将其纳入，即研究数据的空间分辨率不理想，未能真实地反应交通路线与各研究点之间的实际拓扑关系，影响研究结果的可靠性。因此，在下一步研究中，我们将尝试在更小的尺度（如市县尺度、乡镇尺度）43 第二部分人感染H7N9禽流感病毒疫情的驱动因素分析上收集和整理数据、分别分析和筛选疫情跨区域扩散和本地传播的影响因素，为疫情防控提供更可靠的理论依据。五、结论本研究从疫情跨区域扩散和本地传播两个角度，分别分析和筛选人感染H7N9禽流感病毒疫情传播的影响因素。结果显示，气象因素在人感染H7N9禽流感病毒疫情的本地传播过程中发挥了重要作用；活禽市场是人感染H7N9禽流感病毒疫情传播和扩散的重要环节；人口密度和假期是人感染H7N9禽流感病毒疫情传播和扩散的重要危险因素；各地区的土地利用情况和活禽类型等与疫情输入和本地传播无关联。研究结果对于掌握人感染H7N9禽流感病毒疫情传播的驱动因素、有针对性地采取各项疫情防控措施、提高人感染H7N9禽流感病毒疫情的防控效果具有重要意义。44 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个人简历个人简历个人资料姓名：李爱军性别：女政治面貌：中共党员出生日期：1970年9月籍贯：山东民族：汉专业：流行病与卫生统计学导师：曹务春研究方向：流行病学毕业院校：军事医学科学院微生物流行病研究所教育背景中专1985.9-1988.7济南军区军医学校护理专业大专1992.9-1994.7解放军济南医高专护理专业本科：1995.9-1998.7第二军医大学护理专业研究生：2004.9-2007.7北京市委党校公共政策专业49 致谢致谢都说生命中有了当兵的历史，一辈子也不会后悔！对于我，一位有15年军龄、16年地方高校工作经历的人来说，再次回到军队院校学习深造是我莫大的幸运！这段学习时光使我受益匪浅！印象深刻！MPH学习即将结束之际，谨向在学习过程中给予我指导、帮助和关心的所有人表达由衷谢意和感激之情！衷心感谢我的导师曹务春研究员！曹老师是著名的微生物与流行病学专家，他学术造诣深厚，科研业绩突出，培养大批优秀人才，桃李满天下，受人尊重，师从曹老师使我倍感荣幸自豪！在他的悉心的指导和帮助下，确定了研究方向，选准了科学问题，明晰了研究思路，熟悉了研究方法，训练了科研思维，为我顺利完成学术论文奠定了重要的基础。曹老师严谨的治学态度、求实的工作作风、渊博的专业知识、敏锐的科研思维，独特的研究视角，和善的待人风格，给我留下了深刻印象，是我终生学习的榜样！衷心感谢方立群研究员！在方老师对研究方法的具体指导下，我顺利实施了研究计划，完成了学位论文撰写任务。衷心感谢肖丹老师！肖老师是我们研究团队的主力，她学识扎实，待人谦和，乐于助人，研究中帮助我解决了许多问题，促进了研究工作顺利开展！感谢她无私的帮助和支持！衷心感谢李新楼博士！新楼博士是我们研究团队的主力，他专业功底深厚、踏实勤奋，跟他学到了许多新知识新方法，感谢新楼博士的辛勤付出！衷心感谢赵国平博士、纪炀硕士、张文慧硕士、樊正伟硕士在学习过程中给予的关心和帮助！在你们身上，深切感受到真挚的同学情谊！衷心感谢我的家人在学习期间给予我的关爱、支持和理解！温暖的家和家人是我学习、工作、生活的坚强支柱和寄托！50