脑死亡对患者肝脏病理影响分析

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分类号：R651.1单位代码：10346密级：公开学号：2015112012037硕士学位论文（全日制专业学位）中文论文题目：脑死亡对患者肝脏病理影响分析英文论文题目：Analysisofliverpathologicalchangesinpatientswithbraindeath申请人姓名：林中靖指导教师：姜启周合作导师：专业学位类别：临床医学专业学位领域：外科学所在学院：医学院论文提交日期2018年3月 脑死亡对患者肝脏病理影响分析论文作者签名:指导教师签名:论文评阅人1：评阅人2：评阅人3：评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：陈高浙江大学附属第二医院委员1：杨小锋浙江大学附属第二医院委员2：俞文华杭州市第一人民医院委员3：王卫民杭州市第二人民医院委员4：肖国民杭州市第二人民医院委员5：答辩日期：2018年5月25日 AnalysisofliverpathologicalchangesinpatientswithbraindeathAuthor’ssignature:Supervisor’ssignature:ExternalReviewers:ExaminingCommitteeChairperson:ExaminingCommitteeMembers:Dateoforaldefence： 杭州师范大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得杭州师范大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：2018年5月25日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解杭州师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权杭州师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：2018年5月25日签字日期：2018年5月25日 杭州师范大学硕士学位论文致谢致谢时间飞逝，转眼之间三年紧张而又充实的研究生生活即将画上句号。在这三年的学习期间，我得到了很多老师、同学和朋友的关怀和帮忙。在学位论文即将完成之际，我要向所有期间给予我支持、帮忙和鼓励的人表示我最诚挚的谢意。我首先要感谢我的导师姜启周主任，对我的指导与培养,无论在临床工作还是科研课题上都给了我极大的帮助,在论文撰写过程中及时对我遇到的困难和疑惑给予悉心指点，提出了许多有益的改善性意见，投入了超多的心血和精力，并指导我顺利地完成了学业,谨此表示无限的崇敬和感激。姜启周主任对工作的认真负责、对学术的钻研精神和严谨的学风，都是值得我终生学习的。此外，还要感谢感谢杭州师范大学附属医院11病区程军副主任医师、徐海松副主任医师、裘五四副主任医师、吴建跃主任医师、张眉主治医师、施振华主治医师等各位老师的指导与帮助及各位护士对我课题及论文工作的帮助与配合。感谢杭州师范大学附属医院病理科老师们给我的帮助及指导。衷心感谢我的师兄弟吴文天、孙佳桦、赵鹏，室友刘春南、裴茂炜、黄启鸿以及同学在学习和生活中给予我的热心帮助，与你们相处的日子将是我一生难忘的快乐回忆！最后感谢各位评委老师,感谢你们在百忙之中抽出时间来参加答辩，向各位老师致以诚挚的谢意!I 杭州师范大学硕士学位论文中文摘要中文摘要背景：脑死亡后器官捐献挽救了广大器官衰竭患者的生命，脑死亡后产生激素、炎症反应导致器官发生改变，部分学者认为脑死亡是供体器官的危险因素之一，可导致肝脏结构和功能改变。目的：观察脑死亡后24h时肝脏病理改变，研究脑死亡后T3、黄体酮与IL-6水平的改变对肝脏的影响。方法：收集2016.3-2017.7期间本院收治的突发脑死亡患者共10例作为观察组，选择同期在我院体检的10例健康人作为对照组。观察组在判定脑死亡后24h时立即采集外周血20ml与对照组体检时采集外周血20ml均送检，检测其中T3、黄体酮与IL-6水平，同时观察组在B超引导下进行肝脏穿刺病理活检并行HE染色观察肝脏组织病理变化。比较观察组与对照组T3、黄体酮与IL-6水平的差异，并采用直线回归分析观察组T3、黄体酮、IL-6水平与肝脂肪变性、炎细胞浸润、肝细胞损伤与凋亡间的关系。结果：发现肝脏组织在HE染色光镜下可见不同程度的脂肪化、炎细胞浸润及肝细胞坏死。IL-6水平观察组中为（38.96±17.82pg/mL）高于对照组（4.59±0.51pg/mL），T3水平观察组中为（1.02±0.57nmol/L）低于对照组（1.66±0.16nmol/L），使用近似t检验得出差异均具有统计学意义。统计结果显示IL-6与肝脏NAS评分存在线性关系，得出IL-6水平与肝脏NAS评分具有关联性。结论：脑死亡后肝脏出现不同程度脂肪化、炎细胞浸润及肝细胞坏死。IL-6可促进肝脏脂肪变性、肝细胞损伤与凋亡，我们推测脑死亡后IL-6表达程度可能与肝脂肪化及坏死程度具有一定的相关性。关键词：脑死亡，肝脏脂肪化，血清总三碘甲状腺原氨酸，白细胞介素-6，活检II 杭州师范大学硕士学位论文英文摘要AbstractObjective：ToinvestigatethepathologicalchangesofliverandtheeffectsofT3,progesteroneandil-6onliverat24hafterbraindeath.Methods：Duringtheperiodof2016.3-2017.7,10casesofsuddenBDweretreatedasobservationgroup,and10healthypeopleweretreatedascontrolgroup.BothwereexaminedforperipheralbloodT3,progesteroneandIL-6.Atthesametime,liverbiopsyandHEstainingwereusedtoobservepathologicalchangesintheobservationgroup.ComparativeobservationgroupandcontrolgroupT3,progesteroneandIL-6differentlevels,andusethelinearregressionanalysisoftheobservationgroupT3,progesterone,IL-6levelswithhepaticsteatosis,inflammationcellsinfiltration,therelationshipbetweenthelivercellinjuryandapoptosis.Results：Thelivertissuewasfoundtobealiphatic,inflammatorycellinfiltrationandlivercellnecrosisunderHEstaining.IL-6levelsintheobservationgroupwas(38.96±17.82pg/mL)washigherthanthecontrolgroup(4.59±0.51pg/mL),T3levelinobservationgroupis(1.02±0.57nmol/L)islowerthanthecontrolgroup(1.66±0.16nmol/L),usetheapproximatettestitisconcludedthatthedifferenceswerestatisticallysignificant.Weconcludedthatil-6levelwasassociatedwithliverNASscore.Conclusion：Afterthedeathofthebrain,theliverhasdifferentdegreesofadipose,inflammatorycellinfiltrationandnecrosisofthelivercells.WespeculatethatIL-6expressionmaybeapredictorofhepaticsteatosisandnecrosis.Keyword：BD,Hepaticsteatosis,T3,IL-6,biopsyIII 杭州师范大学硕士学位论文中英对照表中英文对照表BDBraindeath脑死亡SRsurvivalrate生存率NAFLDNon-alcoholicfattyliverdisease非酒精性脂肪性肝病IL-6Interleukin-6白细胞介素-6DCDcardiacdeath心死亡IV 杭州师范大学硕士学位论文目录目录致谢...............................................................................................I中文摘要........................................IIIAbstract........................................III中英对照表.......................................IV目录..............................................V正文1前言...........................................11.1研究背景......................................................................11.2研究目的....................................................................21.3研究意义................................................................22文献回顾.......................................33对象和方法.....................................63.1病例资料....................................................................63.2研究方法....................................................................63.3统计学方法................................................................74结果...........................................84.1实验室结果分析........................................................84.2病理分析....................................................................84.3统计学分析............................................................95分析和讨论.....................................116结论...........................................14V 杭州师范大学硕士学位论文目录参考文献.........................................15综述.............................................15作者简历.........................................27VI 杭州师范大学硕士学位论文前言1前言1.1研究背景国际上器官移植供体来源为活体、心死亡、脑死亡捐献者，其最佳来源是活体提供的器官，因存在伦理学及医疗效益等问题一直未得到很好的发展。脑死亡供体是公认较好的移植器官来源。脑死亡患者作为器官移植供体虽然可以缓解供体来源紧缺这一问题，但移植后是否增加并发症及排斥反应仍存在较大争议。目前，国内外动物实验研究表明脑死亡后主要通过产生炎症反应和激素水平改变而加重肝脏功能损害。许多研究学者已发现肝脂肪浸润及炎症反应可影响肝脏移植的成功率，导致移植后效果不理想。RitschlPV等报道了脑死亡后机体炎[1]症介质分泌明显增多，加速了受体排斥反应进程。EsmaeilzadehM研究中得出白介素等促炎因子与脑死亡呈时间相关性，脑死亡增强了白介素的表达可能影响[2]供体器官功能。TCSaat通过动物模型比较DCD与脑死亡供体产生的炎症反应，证实了两者均存在不同程度的炎症水平升高，而脑死亡炎症反应更重，同时其肝[3]脏内存在大量的炎症细胞浸润。YCepero-Donates的研究进一步得出白介素参[4]与诱导肝脏脂质沉积和炎症反应，导致脂肪肝的产生。结合目前动物实验文献报道，认为白细胞介素是脑死亡模型中扩大炎症反应的重要靶点之一。同时脑死亡后对机体中枢系统是沉重的打击，改变了机体分泌的激素水平，尤其是甲状腺素和黄体酮水平。甲状腺激素对于物质代谢来说相当重要。NaircollinsM报道[5]脑死亡后垂体分泌的各项激素显著降低，尤其是甲状腺素。Akbas通过动态监测脑死亡后甲状腺激素，发现脑死亡组当天甲状腺激素水平明显低于正常人，并[6]随脑死亡时间推移逐渐降低至一定水平。另外有部分学者通过临床对照得出甲状腺功能减退易引起脂肪肝的形成。MartagónAJ通过老鼠动物模型提出通过[7]改变甲状腺激素水平能显著降低脂肪肝的形成。BuchananIA通过对脑死亡病[8]人加用甲状腺激素证明其具有稳定血压及改善物质代谢的重要功能。杨春华等[9]通过对照试验证明甲状腺激素能显著降低脑死亡病人肝肾损害率。LunzeFI[10]同样使用甲状腺激素改善了器官功能并提高供体器官质量。脑死亡后会引起黄体酮水平升高，以改善神经功能，同样黄体酮在物质代谢中同样起着重要作用，1 杭州师范大学硕士学位论文前言HOzawa通过研究提出神经元受损后，神经元会分泌黄体酮，作用于脑部神经元细胞的黄体酮受体，改善神经元预后的同时抑制机体炎症反应。以上白介素、甲状腺激素、黄体酮等已在动物实验中证实其水平的改变对物质代谢及细胞功能的维持均产生较大影响，其波动及改变主要集中在脑死亡后第1天。肝脏是机体物质代谢中心，其主要包含糖类、脂类、蛋白质等的物质代谢。因此，肝脏是最易收到上述各因素影响的器官。综上所诉目前研究主要集中在动物实验中，其主要研究为白介素、黄体酮及甲状腺素等炎症介质和激素为主。本研究主要通过测定脑死亡的后上述各因子的改变判断其对肝脏病理改变是否存在关联。1.2研究目的1.2.1本研究为明确脑死亡后是否对肝脏的病理产生影响。1.2.2本研究为进一步证实脑死亡后T3、黄体酮与IL-6的水平是否发生改变。1.2.3评价脑死亡后24h时T3、黄体酮与IL-6水平的改变与肝脏的病理改变是否存在关联性。1.3研究意义为今后确诊脑死亡后采取积极有效治疗手段提供一定基础，同时也是为了提高脑死亡后可移植器官的数量与质量。2 杭州师范大学硕士学位论文文献回顾2文献回顾脑死亡最早是在1959年由两位临床医生Mollaret和Goulon提出，随后有英国学者提出了脑干死亡，直到1968年由哈佛大学医学院提出脑死亡并做了客观定义，至此之后才逐渐被大多数的学者认同。各个国家通过了一系列有关脑死亡和器官移植的法律至今已有将近60年的历史。人们对死亡的理解已由原来的心死亡逐步发展为脑干死亡，最后至脑死亡。脑干死亡是指有机体发生永久不可恢复的综合、生命中枢功能的停止。在脑干死亡的标准上更加强调呼吸系统、循环系统和上行性网状激动系统的不可逆损伤。大脑功能是大量的神经冲动经过神经元换元后传递形成的，而脑干几乎涉及所有的大脑半球形的输入和输出，是神经束传导的必经之路。因此，脑干的破坏会导致大脑传导系统瘫痪，甚至导致死亡的严重后果。脑死亡是指大脑功能不可逆性丧失的一种状态。死亡是生命的终点，是自然演变的最终结局，而脑死亡代表着社会意义的终点。在社会形成和发展过程中，心脏不可逆性停止跳动一直视为死亡诊断的唯一标准。在生命支持技术出现以前，呼吸、心跳、循环和脑功能之间相互依存维持着“生命基本功能”，上述功能停止几分钟生命即会停止。但随着呼吸机的发明[11]使得生命基本功能和脑功能彼此分离成为可能：即使所有的脑功能都已经不可逆转地丧失，通过机械技术支持仍可以继续维持生命所需的呼吸和循环，满足机体各个细胞、组织所需的各种代谢。一系列的生命支持技术使人类作为一个具有[12]社会意义的生命体功能出现分离，使死亡的概念变得模糊。生命最重要的功能及意义是什么？人类作为社会产物，不仅具有着“活着”这一生物学上的意义，更重要的是作为社会一部分并为社会做出贡献的作用。大脑丧失了功能代表着失去了社会属性，亦可称为“死亡”，即所谓的脑死亡。脑死亡概念的产生在医学和法学中引起很大争议，其包含医学、伦理学、法学等多个学科，涉及医疗、政府、宗教等各个方面。创伤颅脑损伤、脑血管病、窒息、中毒、肿瘤、脂肪栓塞等各种原因最终导致的脑死亡，在任何手段干预下都无法获得明显收益，所以又称之为“毁灭性的脑损伤”。传统观念中认为呼吸与血液循环停止便意味着死亡，而实际上这里存在误3 杭州师范大学硕士学位论文文献回顾区。人工低温医学的多项研究发现，通过人工降温手段使人体体温下降至一定范围，因机体处于低代谢状态使得在呼吸、心跳暂停几个小时后，生命活动经过复温仍可恢复。脑死亡仍然被认为是不可逆转的，机体一旦出现脑功能完全丧失，即使抢救成功，脑功能也不能恢复。所以，目前在临床上的抢救过程中不仅强调心复苏还同时强调脑复苏，脑复苏对机体预后至关重要。随着医疗技术日新月异地发展，通过生命支持技术已经挽救了无数濒临死亡的患者，但是与此同时也存在问题比如在ICU遗留了大量的脑死亡患者，这无疑无形增加了家庭、社会的经济支出。如何使生命的意义得到最大的延伸？如何使社会得到最大的发展？正是基于对死亡地深入认识、对死者的尊重和致力于为社会创造更大的价值。目前已超过80个国家提倡脑死亡后进行器官捐献，并制定了相关的法律法规。脑死亡法律和法规的制定使人们更理智对待逝去亲人，放弃无意义的脑死亡患者，使更多的器官衰竭患者重获新生，为家庭减轻了经济负担的同时为社会节约了医疗资源。目前越来越多国家认识到脑死亡的重要性，通过立法来整合各项资源用于提高移植器官的数量和质量。脑死亡后因心脏未停止跳动，患者全身血液循环能在自身调节或药物控制下维持相对较长时间的稳定。器官从存在血供的供体中取出，相对心脏死亡供体而言减少组织低灌注时间同时降低了移植后无功能器官发生率。依据脑死亡的法律和法规，在遵循伦理的基础上，不仅能够缓解供体器官数量短缺，而且能够为更多的患者提供较为优质器官,使生命垂危患者得到重生的机会。脑死亡供体根据呼吸与血液循环情况分为两类：可控型指脑死亡后上述功能维持相对稳定，供体器官功能得到保存；而不可控型指因呼吸或血液循环的相对不稳定，使供体各器官均遭受了不同程度的缺血损伤、再灌注损伤、炎症反应等。在同样的等待移植时间、手术方式和术后的药物治疗下，比较两者的移植后疗效，可控型脑死亡作为供体术后使并发症减少同时提高了移植成功率。目前，在广大学者的共同努力下，移植技术得到了显著提高及抗免疫药物的不断被研制，器官移植治疗已经成为成熟医疗手段。我国从20世纪中下叶开始进行各个器官的移植，其中供体大多来自死刑犯，其长期以来一直缺乏合情、合法的供体器官来源。直到1999年我国卫生部颁布并完善了《脑死亡的临床诊断依据》的法律和法规，并相继废除了死刑犯作为器4 杭州师范大学硕士学位论文文献回顾官移植供体。在2003年我国制定了脑死亡判定技术规范，2005年完善器官移植[13]伦理学问题，2014年再次修改脑死亡诊断标准，一步步制定的法律法规使器官移植医学事业蓬勃发展，与此同时谋求着生命的延续和社会的进步，使数以万计的器官衰竭患者重获新生。目前我国每年的器官移植需求量为100万至150万，并且器官移植需求量呈上升趋势，而实际能完成移植的只有几万人。特别是肝脏移植，每年肝移植需求量高于100万，而实际只有百分之一的患者能够成功获得肝脏移植。在我国车祸、外伤、脑卒中等总人数每年大于300万，其中脑死亡患者占一定的比例，同时随着医疗水平提高，潜在的脑死亡器官捐献数量巨大，但因我国脑死亡法律法规制定时间较晚及概念普及不足，极大的限制了供体的器官来源。19世纪欧洲、美洲等国际组织陆续提出了脑死亡的概念及其临床诊断标准，并赋予法律上的解释。荷兰自从实施脑死亡后器官捐献，显著扩大了可移植的肺、[14]肾等器官的数量。在西方发达国家中因脑死亡的概念普及广泛、法律法规制定较早、较为完善，尤其是美国，其目前75%的器官移植供体来自于可控性脑死亡。JosephMurray博士于1954进行了世界上第一次器官移植，到2007为止世界上已进行了超过40万次移植手术。最常需要移植的器官依次为肾、肝、心、肺和胰腺等，国外有研究报道肾移植占移植总数的60%以上。2007年美国移植等待名单上的患者移植前后五年SR分别为80.3%和91%，其中，肾移植分别为66.5%和92%，肺移植分别为37.7%和48%。需要进行心移植的患者若不治疗2年SR为44%-70%，虽然心力衰竭的严重程度不同，但心脏移植术后5年SR仍可以提高到73%以上。同样，未进行肝移植的患者1年SR在60%以下，而肝移植术后1年SR得到明显提高。根据数字统计，每年超过7千患者因无法等到器官移植而死去，目前每个器官捐献者可平均提高30.8个额外生命年，平均每个器官增加2.9个生命年，假如捐献者同意将器官利用率增加至100%，每年可增加约250000[15]额外的生命年。目前公认脑死亡供体已经成为未来器官移植供体的主要来源，具有较多优势1、能有效节约紧张医疗资源和减轻家庭及社会经济负担；2、提供更多高质量的供体器官用于挽救更多器官衰竭患者的生命，促进社会进步。5 杭州师范大学硕士学位论文对象和方法3对象和方法3.1病例资料收集2016.3-2017.7本院收治的脑死亡患者10例为观察组，所有病例脑死亡诊断均符合我国2014年制定的《脑死亡的临床诊断依据（成人版）》（见表3.1），同时根据患者既往门诊及住院病历排除其既往存在脂肪肝情况。其中动脉瘤破裂性出血脑死亡患者1人，重型颅脑损伤性脑死亡患者9例。男性5人，女性5人，年龄在20–57岁之间。10例健康人作为对照组，男性5人，女性5人，年龄在23–55岁之间。观察组和对照组所有患者入院时均通过B超检查排除脂肪肝。家属均签署知情同意书。[13]表3.1我国2014年制定的《脑死亡的临床诊断依据（成人版）》判定的先决条件需全1）昏迷原因明确部具备，并排除各种原2）排除了各种原因的可逆性昏迷因的可逆性昏迷3）深昏迷、自主呼吸停止、脑干反射消失实验室判断标准中31）正中神经短潜伏期体感诱发电位(SLSEP)显示项中至少2项阳N9和(或)N13存在，P14、N18和N20消失2）脑电图(EEG)显示电静息3）经颅多普勒超声(TCD)显示颅内前循环和后循环呈振荡波、尖小收缩波或血流信号消失首次判定12h后再次复查仍符合脑死亡判定标准者3.2研究方法3.2.1实验室项目分别采取观察组脑死亡后24h时与对照组体检时外周血20ml，检测外周血中T3、黄体酮、IL-6水平。3.2.2病理活检观察组脑死亡后24h时在实时超声定位下,采用3.5MHz探头频率，16G×170mm自动活检针。首先在B超定位下选择肝V段部位，同时调整深度及方向，并避开肝脏内主要血管及胆管。B超探头用无菌塑料薄膜包裹，局麻，用自动活检针穿透皮肤刺入肝脏深度约4cm，并取得组织后立即拔出，每条长约6 杭州师范大学硕士学位论文对象和方法2cm左右，反复共3次，用10%甲醛标本液进行标本固定送检。3.2.3病理判定活检肝脏组织进行HE染色，并由2位病理科专家判定肝脏脂肪化程度，炎细胞浸润程度以及肝细胞坏死。3.2.4病理学判定标准判定标准采用肝脏NAS评分标准（见表3.2）：表3.2肝脏NAS评分NAS积分（0～8分）肝细胞脂肪变（0-3分）：0分（<5%）1分（5%-33%）2分（34%-66%）3分（>66%）小叶内炎症：20倍镜计数坏死灶（0-3分）0分，无1分（<2个）2分（2-4个）3分（>4个）肝细胞气球样变（0-2分）：0分，无1分，少见2分，多见3.3统计学方法采用SPSS22.0统计软件对结果进行统计学分析，观察组和对照组间的T3、黄体酮、IL-6水平采用均数±标准差描述，组间使用近似t检验分析方差，明确是否存在统计学差异。据分布情况，观察组采用pearson相关分析比较脑死亡后24h时不同因素间与肝脏NAS评分是否存在线性相关性，其中X定义为：T3、黄体酮、IL-6水平；Y定义为：肝脏NAS评分，所有检验均为双侧检验，结果以P<0.05为差异有统计学意义。7 杭州师范大学硕士学位论文结果4结果4.1实验室结果分析通过近似t检验比较两组IL-6、黄体酮、T3水平，观察组IL-6水平较对照组IL-6水平偏高，观察组T3水平较对照组T3水平偏低，差异均具有统计学意义，两组黄体酮水平无差异（见表4.1）。表4.1各因素分布情况观察组(10例)对照组(10例)P因素均数±标准差均数±标准差T31.02±0.571.66±0.16＜0.01黄体酮0.76±0.290.79±0.15＞0.05IL-638.96±17.824.59±0.51＜0.014.2病理分析脑死亡后24h时肝脏出现不同程度不同脂肪化（见图4.1、图4.2）。部分患者肝脏小叶及汇管区有大量炎细胞浸润（见图4.3、图4.4）。患者临床特征及肝脏NAS评分（见表4.2）。图4.120倍镜下轻度脂肪肝图4.220倍镜下重度脂肪肝图4.320倍镜下汇管区炎细胞浸润图4.420倍镜下小叶区炎细胞浸润8 杭州师范大学硕士学位论文结果表4.2脑死亡患者临床特征及肝脏NAS评分性别年龄脑死亡病因NAS评分1女40动脉瘤破裂22男45重型颅脑损伤23男56重型颅脑损伤34男70重型颅脑损伤25男57重型颅脑损伤46男36重型颅脑损伤47女51重型颅脑损伤58男43重型颅脑损伤19女30重型颅脑损伤110女20重型颅脑损伤04.3统计学分析在观察组中采用pearson相关分析，计算观察组中不同因素间与肝脏NAS评分的线性相关性（表4.3），并采用线性回归分析各因素对肝脏NAS评分的影响情况（表4.4）。结果表明，脑死亡后24h时IL-6水平与肝脏NAS评分存在线性回归关系，并且呈正相关（散点图见图4.5）。脑死亡后24h时T3、黄体酮的水平与肝脏NAS评分无线性关系。表4.3观察组pearson相关分析结果因素rPT30.2810.431黄体酮0.2350.513IL-60.770**0.009“**”与Y在0.01水平上相关有统计学意义。表4.4观察组线性回归分析结果因素偏回归系数标准误校正偏回归系数tPT30.7840.9460.2810.8290.431黄体酮1.2901.8860.2350.6840.513IL-60.0680.0200.7703.4090.009脑死亡后24h时IL-6与肝脏NAS评分的直线回归方程为：Y=-0.254+0.068X9 杭州师范大学硕士学位论文结果图4.5为脑死亡后24h时IL-6与肝脏NAS评分直线回归方程散点图10 杭州师范大学硕士学位论文分析和讨论5分析和讨论肝脏移植供体来源问题一直是当今社会及医学界待解决的重大难题，许多患者都因长时间等待供体而死亡，活体供体移植在近几年所占比例不断下降，尤其[16]是年轻人所占比例尤为明显，而脑死亡后器官移植捐献数量正逐渐增多，还有学者提出既往健康无重大疾病脑死亡患者的肝脏是比较理想的肝脏移植供体来源。但脑死亡后会使肝脏结构和功能发生改变，可能会影响移植成功率及并发症的多少。对于供肝的要求众多学者已做了大量的试验。MIvana等报道的一项关于肝移植治疗终末期肝病患者的研究中，发现肝移植供体若有肝脂肪变性，移植后出[17]现移植物无功能率和死亡率将大大增加。ChuMJzhi通过荟萃分析得出严重（＞60%）脂肪变性移植与移植物功能不良的风险增加相关，而中度严重（＞30%）[18]脂肪变性移植物与移植物存活率下降有关，国内也有学者做相关研究，如廖海华等报道通过使用边缘肝脏用于肝移植的队列研究数据显示，肝脏脂肪浸润程度为20%-40%的各项预后指标均优于肝脏脂肪浸润程度大于40%。GehrauRC研究[19]表明脂肪肝增加移植后再灌注损伤程度。目前众多学者已形成共识：边缘肝脏用于肝移植其脂肪浸润程度要求小于60%，脂肪浸润程度与移植后器官各项指标呈负相关。另有学者指出炎症反应会加重肝脏脂肪化的同时增强了移植后的免疫及排斥反应。脑死亡后通过一系列的改变包括血流动力学的改变及炎症反应增强，加重了供体肝脏脂肪浸润程度并使肝细胞坏死。本研究中我们发现了9例重型颅脑损伤的患者，脑死亡后24h时肝脏存在不同程度脂肪化及淋巴细胞与中性粒细胞浸润现象，其中有2例还出现了严重肝细胞坏死现象，同时观察组中IL-6水平明显高于对照组，具有统计学意义。同时运用统计学分析观察组脑死亡后24h时IL-6水平与肝脏NAS评分的关系，得出脑死亡后24h时IL-6水平与肝脏NAS评分呈正相关。脑死亡后引起机体产生炎症反应其中包括IL-6，推测IL-6加速了肝脏脂肪化及细胞坏死。脑死亡是一个复杂的病理过程，肝脏NAS评分并不能单单的用IL-6水平来解释，可能是机体各种因素共同作用的结果，而IL-6起到一定的作用。同时，该研究样本量过少11 杭州师范大学硕士学位论文分析和讨论会使结果存在一定的偏倚，需要进一步扩大试验。deVriesDK等与NijboerWN等同样证实脑死亡后机体多个器官均存在不同程度的炎症反应。脑死亡后可引起机体发生连锁反应，释放炎症介质，其中IL-6是最重要因子，能放大炎症反应。KusakaM等和AtkinsonC等研究发现了IL-6可引起一系列连锁的炎症反应，可能机制是IL-6与受体结合后通过MAP激酶作用，从而导致促炎因子的表达升［20］高，最终导致炎性细胞浸润进一步加重。KimN通过动态联合检测白细胞介素和CXCL10，发现其水平变化可以预测成人肝移植WI后的急性排斥反应，其特[21]异性为97%，敏感性为94%。PratschkeJ通过动物的肾移植队列研究中得出供体脑死亡是器官移植的重要危险因素。[22]脑死亡患者器官作为供体器官进行移植仍存在一定风险。EssienEO等的一项回顾性研究中发现373名脑死亡患者均存在脑以外的脏器损害。SGMichel等通过使用钙调磷酸酶抑制剂在进行脑死亡动物模型的队列研究中发现脑死亡[23]增加了机体器官移植后的耐受性，增加了移植风险。还有学者的研究发现，使用类固醇激素预先处理供体可以显著降低组织的促炎细胞因子的水平，尤其是IL-6与IL-10，能有效保存供体器官功能。本研究中还发现大部分患者在脑死亡24h后肝脏出现程度不一的脂肪化，除了1例20岁女性特重型颅脑损伤患者肝脏未见肝细胞脂肪变、小叶内炎症及坏死、肝细胞气球样变外，其余患者肝脏均存在脂肪浸润现象且程度差异较大，甚至其中1例脂肪浸润程度达到60%-70%之间。肝脂肪变的发生机制不仅与炎症反应有关，可能与一系列连锁的血流动力学改变有关。脑死亡后垂体及腺体分泌的各项激素呈不稳定状态，本研究中观察组T3水平低于对照组，并具有统计学意义。血流动力学呈现不稳定状态，引起各个重要脏器供血不足、组织缺氧、微循环障碍等现象。本研究推测脑死亡后24h时T3水平降低是引起低灌注的原因之一，但统计学显示T3水平与肝脏NAS评分无线性关系。部分学者通过研究数据也显示积极地使用药物维持血流动力学稳定，早起联合激素治疗（包括血管加压素、甲状腺激素、糖皮质激素），能够稳定血压与供体器官功能同时可以提高移[9-11]植质量，上述三药联用的移植患者30天生存率可达96.2%，减少升压药物用量的同时降低肾损伤概率。Kupiec-WeglinskiJW等研究同样指出血流动力学改变引起部分器官的缺血及缺血后再灌注损伤，加速了器官结构和功能的改变12 杭州师范大学硕士学位论文分析和讨论[37]，进而影响移植后移植物的质量以及受体的长期生存率。BuggeJF等研究发现脑死亡后因循环出现障碍导致血乳酸以及自由脂肪酸水平明显升高，继而出现机体酸中毒及肝脏脂肪浸润程度明显加重。另外有IjazS等、SeifalianAM等与FukumoriT等的研究中同样证明了肝脏的血流量及微循环血流量与肝脏脂肪化程度呈反比，肝脏微循环障碍后，肝细胞耐受缺血及再灌注损伤的能力明显下降，导致再灌注后肝脏脂肪浸润进一步加重。若供体器官出现微循环功能障碍，有学者提出用激素支持治疗可改善血液循环并提高移植质量。与以往脑死亡动物实验模型比较，发现临床上所遇到的脑死亡病因更为多样，临床情况更为复杂，干扰因素更多以及病情发展更难以控制，从而导致了肝脏病理改变也更为复杂多变，这需要我们共同努力通过更多的研究进一步证实。13 杭州师范大学硕士学位论文结论6结论目前，肝移植需求量大以及资源稀缺，而脑死亡后肝脏捐献将是肝脏移植的主要来源。脑死亡后肝脏出现不同程度脂肪化、炎细胞浸润及肝细胞坏死，因此会影响移植后器官功能。本研究表明脑死亡后引起机体IL-6升高，而IL-6可促进肝脏脂肪变性、肝细胞损伤与凋亡，我们推测脑死亡后IL-6表达程度可能是肝脂肪化及坏死程度具有一定的相关性。脑死亡是移植器官功能和器官使用寿命的独立危险因素，脑死亡引起激素水平水平改变，使机体T3水平低于正常水平，影响血液循环稳定从而影响捐献器官的功能，使移植后副作用增加。因此，在选择供体时还需更加谨慎。综上所诉，通过积极干预治疗控制机体血压改善血液循环及减少炎症反应可能为提高供体器官质量和数量的策略之一。本研究对象仅限于我院新发脑死亡患者，存在一定的误差。同时因样本量少，不能很好的代表总体情况，结果可能存在一定的偏倚。本研究得出脑死亡对机体肝脏会产生损伤，为将来更深一步的研究提供一定参考。目前，大量关于脑死亡后机体器官结构和功能改变的研究正在进行。希望通过我们共同研究与探索，为等待肝移植的患者带来更多的曙光。14 杭州师范大学硕士学位论文参考文献参考文献1.RitschlPV,AshrafMI,OberhuberR,etal.Donorbraindeathleadstodifferentialimmuneactivationinsolidorgansbutdoesnotaccelerateischaemia–reperfusioninjury[J].JournalofPathology,2016,239(1):84-96.2.EsmaeilzadehM,SadeghiM,GalmbacherR,etal.Time-courseofplasmainflammatorymediatorsinaratmodelofbraindeath.[J].TransplantImmunology,2017,43-44.3.SaatTC,SusaD,KokNFM,etal.Inflammatorygenesinratliversfromcardiac-andbraindeathdonors[J].JournalofSurgicalResearch,2015,198(1):217-27.4.Cepero-DonatesY,LacrazG,GhobadiF,etal.Interleukin-15-mediatedinflammationpromotesnon-alcoholicfattyliverdisease[J].Cytokine,2016,82:102-111.5.NaircollinsM,OlceseJ,NorthrupJ.Hypothalamic-PituitaryFunctioninBrainDeath[J].JIntensiveCareMed,2014,31(1):41.6.Akbas,Türkay,Öztürk,etal.ThyroidHormoneLevelsinBrainDeathPatients[J].Transplantation,2017,101.7.MartagónAJ,LinJZ,CiminiSL,etal.Theameliorationofhepaticsteatosisbythyroidhormonereceptoragonistsisinsufficienttorestoreinsulinsensitivityinob/obmice[J].PlosOne,2015,10(4):e0122987.8.BuchananIA,MehtaVA.Thyroidhormoneresuscitationafterbraindeathinpotentialorgandonors:Aprimerforneurocriticalcareprovidersandnarrativereviewoftheliterature[J].ClinicalNeurology&Neurosurgery,2018,165:96.9.杨春华,杨满红,陈雪霞,等.甲状腺素在脑死亡患者肝肾功能维护中的作用[J].广东医学,2017,38(14):2217-2218.10.LunzeFI,GauvreauK,ColanSI,etal.DotheDurationBetweenDonorBrainDeathandHeartHarvestorAdministrationofThyroxine(T4)AffectAllograftFunctionAfterPediatricHeartTransplantation?[J]ISHLT.2015:S76–S77.11.BernatJL.Controversiesindefininganddeterminingdeathincriticalcare[J].NatureReviewsNeurology,2013,9(3):164.12.BernatJL.Onnoncongruencebetweentheconceptanddeterminationofdeath[J].HastingsCenterReport,2013,43(6):25-33.13.卫生部脑死亡判定标准起草小组.脑死亡判定标准(成人)[J].现代实用医学,2014,16(4):241-241.14.SuylenVV,LuijkB,HoekRAS,etal.AMulticenterStudyonLong-TermOutcomesAfterLungTransplantationComparingDonationAfterCirculatoryDeathandDonationAfterBrainDeath[J].AmericanJournalofTransplantation,2017,35(4):S118-S118.15.SchnitzlerMA,WhitingJF,BrennanDC,etal.Thelife-yearssavedbyadeceasedorgandonor[J].AmericanJournalofTransplantation,2015,5(9):2289-2296.15 杭州师范大学硕士学位论文参考文献16.HalldorsonJ,RobertsJP.DecadalanalysisofdeceasedorgandonationinSpainandtheUnitedStateslinkinganincreaseddonationrateandtheutilizationofolderdonors.[J].LiverTransplantation,2013,19(9):981.17.IvanaM,SandraM,TajanaFK.Fattyliverallograftsareassociatedwithprimarygraftnon-functionandhighmortalityaftertransplantation[J].LiverInternational,2017,37(8):1113-1115.18.ChuMJ,DareAJ,PhillipsAR,etal.DonorHepaticSteatosisandOutcomeAfterLiverTransplantation:aSystematicReview[J].JournalofGastrointestinalSurgery,2015,19(9):1713-1724.19.GehrauRC,MasVR,DumurCI,etal.DonorHepaticSteatosisInduceExacerbatedIschemia-ReperfusionInjurythroughActivationofInnateImmuneResponseMolecularPathways[J].Transplantation,2015,99(12):2523.20.AtkinsonC,FloerchingerB,QiaoF,etal.DonorBrainDeathExacerbatesComplement-DependentIschemia/ReperfusionInjuryinTransplantedHearts[J].Circulation,2013,127(12):1290-9.21.KimN,YoonYI,YooHJ,etal.CombinedDetectionofSerumIL-10,IL-17,andCXCL10PredictsAcuteRejectionFollowingAdultLiverTransplantation[J].Molecules&Cells,2016,39(8):639-644.22.EssienEO,FiorettiK,ScaleaTM,etal.PhysiologicFeaturesofBrainDeath[J].AmericanSurgeon,2017,83(8):850.23.MichelSG,MadariagaMLL,LamuragliaGMII,etal.TheEffectsofBrainDeathandIschemiaonToleranceInductionareOrgan-Specific[J].AmericanJournalofTransplantation,2018,17(5):1421.16 杭州师范大学硕士学位论文综述综述脑死亡的研究进展摘要：脑死亡是各种原因引起的包括脑干在内的全脑功能不可逆转性丧失。随着社会的发展，死亡已经远远超出了原来的概念，从发现脑死亡到各个国家及地区通过脑死亡立法经历了数十年的时间，各个国家结合各自特点确定了各自的脑死亡标准，使人类对其从了解、认知到认同。随着生命支持技术和器官移植技术的发展，目前器官移植已成为挽救器官衰竭患者的唯一有效手段，而脑死亡供体器官为其主要来源。结合各个国家的国情、法律及宗教信仰等因素，通过合法、合理、合情的医疗治疗手段，最有效的利用脑死亡的供体器官，节约社会医疗资源，减轻家庭负担，使患者生命的到延续，使社会得到最大的效益与发展。关键词：死亡；脑死亡；诊断标准；移植；死亡是一种自然演变的最终结局，是生命中不可避免的一部分。一直以来，心脏不可逆性停止跳动为死亡的诊断标准。在前技术时代，“生命基本功能”的维持靠呼吸、心跳、循环和脑功能相互依存的，彼此停止几分钟生命就停止了，[1]但是呼吸机的发明出现允许生命和脑功能分离：所有的脑功能都已经不可逆转[2]地停止了，但在机械支持仍可以继续维持呼吸和循环。技术支持创造生命功能[3]的分离使死亡概念变的模糊，并提出了一个基本问题：生命最重要的功能是什么？人类作为社会产物，大脑的临床功能不可逆转地停止意味着丧失了人的社会属性，亦可称为“死亡”。死亡的概念不仅仅局限于心死亡，而是逐步形成脑死[4-5]亡的共识。脑死亡最早出现在1959年，在法国由Mollaret和Goulon报道的临床“昏迷过度”病人。1966年国际医学界强调脑死亡存在大脑皮层功能的丧失。其中脑干死亡这一概念是由英国首先提出，脑干是中枢神经系统的重要的部位，一直被称为生命中枢。一旦脑干出现损害,脑干反射、呼吸系统、循环系统和上行网状激活系统就会出现功能障碍甚至功能完全丧失，引起全脑死亡。1968年，由美国哈佛大学医学院提出脑死亡的临床诊断标准：“包括脑干在内的全脑功能丧失的不可逆性昏迷”，从那时起脑死亡的概念逐步被世界上发达国17 杭州师范大学硕士学位论文综述家和地区公认的法律和实践指南所认可。脑死亡的概念的产生在医学和法学中引起很大争议，其包含医学、伦理学、法学等多个学科，涉及医疗、政府、宗教等[6-7]各个方面。在死亡的发生和发展过程中脑死亡和脑干死亡都是里程碑似的标[8]志。无论是创伤颅脑损伤、脑血管病、窒息、中毒、肿瘤、脂肪栓塞等最终导致脑死亡，无论任何手段干预都无法获得明显收益，称为“毁灭性的脑损伤”。大部分脑死亡病人收住在医院ICU病房，临床医生需根据临床表现、神经系统及各种辅助检查做出准确而慎重的判断。随着各种生命支持技术的进步，允许机体整体中部分器官功能衰竭后仍维持生存状态，并保持其他器官的功能，提供了大[9]量的可用于移植的器官。迄今为止，器官移植是医学上最伟大的成就之一，改变了人们的生活，使数以万计的人重获新生。获得可移植的器官是一个强大的激励因素，使越来越多国家认识到脑死亡的重要性，通过立法来提高可移植器官的数量和质量。评估脑死亡、保证移植器官质量仍是目前国内外医生研究的重要课题之一。为今后采取积极、有效的维护措施稳定脑死亡供体的生理状态、维持供应器官的质量、提高可移植器官的数量，使之适用于移植提供相应的实验基础和理论支持。脑死亡的判定[10]我国2014年制定的《脑死亡的临床诊断依据（成人版）》判定的先决条件需全1）昏迷原因明确部具备，并排除各种2）排除了各种原因的可逆性昏迷原因的可逆性昏迷[11][12]3）深昏迷、自主呼吸停止、脑干反射消失实验室判断标准中31）正中神经短潜伏期体感诱发电位(SLSEP)显示N9和项中至少2项阳(或)N13存在，P14、N18和N20消失2）脑电图(EEG)显示电静息3）经颅多普勒超声(TCD)显示颅内前循环和后循环呈振荡波、尖小收缩波或血流信号消失首次判定12h后再次复查仍符合脑死亡判定标准者18 杭州师范大学硕士学位论文综述[13-14]2010美国神经病学学会（AmericanAcademyofNeurology，AAN）重新修改脑死亡标准判定的先决明确病因，排除可逆性情况或其他原因引起的深昏迷条件包括脑干在内的全脑功能的不可逆性丧失标准条件血乙醇含量＜0.08%，中心体温＞36℃，收缩压＞100mmHg(1mmHg=0.133kPa)，并排除使用中枢抑制剂不必须进行辅助检查，如脑电图、经颅多普勒超声检查、脑血管[15]造影，甚至用核磁共振替代血管造影等，以协助诊断。1985日本制定脑死亡标准[16]诊断标准深昏迷(Glasgow昏迷量表3分)无自主呼吸瞳孔散大(>4mm),对光发射消失脑干反射消失(瞳孔、角膜、颈睫、头眼、眼前庭、咽、咳嗽反射)脑电图呈平直线(4导以上，描记超过30min)以上情况持续6h以上1976英国制定的脑死亡标准[17]诊断条件深昏迷,需除外药物中毒、低温、代谢和内分泌疾病自主呼吸极微弱或停止,需用呼吸机维持,脱离呼吸机后无呼吸运动,需除外肌肉松弛药中毒病人具有无法医治的结构性脑损害,病因应充分确定所有脑干反射消失,包括瞳孔、角膜、眼前庭、颅神经支配的运动发射、吞咽等反射24h后复查情况不变[18-20]脊髓反射可出现或可存在脑电图检查非必须,不必作脑血管造影或脑血流测定19 杭州师范大学硕士学位论文综述脑死亡供体分为二大类型：其包括可控型和不可控型。前者在器官切取之前，呼吸和血液循环功能基本稳定，供体的主要器官功能保持良好状态；而后者因呼吸或血液循环的相对不稳[21]定，供体各器官均遭受了不同程度的热缺血损伤、再灌注损伤、炎症反应等。在同样的等待移植时间、手术方式和术后的药物治疗下，比较两者的移植后疗效，可控型脑死亡供体器官的术后并发症少且移植后移植物无功能发生率较低。根据脑死亡的部位分类：全脑死亡全脑死亡基于人作为一个整体所定义，即作为一个整体的关键功能不可逆转的停止。生物体作为一个整体，并不是整个有机体的同义词（其各部分之和）。死亡是有机体作为一个整体或有机体的关键系统的关键功能的不可逆转的损失，全脑死亡需满足全脑功能不可逆停止这个临床标准。生物体的关键功能包括脑干控制的呼吸和循环系统，脑神经间稳态调节的内分泌控制系统，和丘脑、大脑半球、脑干之间联系。全脑标准并不要求每个脑神经元功能的不可逆性终止，相反，它只要求大脑作为指挥部的关键功能的不可逆性停止。从最初的脑损伤发展到全脑死亡通常会有大脑脑疝的病理生理过程，对大脑神经系统的功能产生广泛的破坏。当大脑受到疾病的广泛损伤时，颅骨内固定[22-23]的脑水肿会导致颅内压升高到超过平均动脉血压的水平，有时甚至超过收缩压，最终引起颅内血液循环停止。此时，几乎所有的脑神经元随着颅内循环停止而产生永久性损害或破坏。脑干死亡脑干死亡为有机体的综合、生命中枢功能的不可逆转性停止。脑干死亡的标准应该是更加强调呼吸系统、循环系统和上行性网状激动系统的不可逆损伤。大脑功能是大量的神经冲动经过神经换元后传递形成的，几乎涉及所有的大脑半球形的输入和输出。因此，脑干的破坏会导致大脑意识和认知功能的丧失，并足以导致死亡。但是脑干死亡的诊断仍存在两个严重的问题。首先，因为他的诊断[24]不需要对间脑或大脑半球的临床功能进行判定，“超级闭锁综合征”在病理过程中存在破坏所有的脑干活动但保留一定程度的意识，易引起临床误诊。第二个[25]问题是没有强调颅内血液循环停止，血液循环的停止导致脑神经不可逆性损20 杭州师范大学硕士学位论文综述伤，引起不可逆的意识和大脑临床功能的丧失。高级脑死亡在脑死亡的争论之初，RobertVeach提出了大脑皮层死亡。他认为大脑皮层提供的高级功能，其不可逆转的功能丧失定义脑死亡—持续植物状态（PVS），而不是脑干功能的丧失。高级脑死亡呈植物状态同样丧失了人的生物属性和社会属性。他的思想得到哲学家和医学伦理学家的认可，但是没有说服任何国家的立法者改变法律或医疗协会来改变临床指南。他的定义的标准强调的意识和认知的不可逆损失，认为持续性PVS的患者应宣告脑死亡。尽管PVS患者持续地呈无意识和无认知功能状态，但目前世界上所有的社会、文化、法律仍承认PVS患者是[26][27-28]活着的，没有他们宣布死亡，并制定脑死亡与植物人的判断标准。大脑皮层死亡的概念制定更强调了人的社会属性，但不符合现实、主流的社会信仰和目前的法律。脑死亡应用于器官移植的国内外现状在全世界中因供体器官数量短缺、质量参差不齐，使器官移植事业长期处于发展瓶颈状态。器官移植是目前治疗脏器功能衰竭患者的唯一有效手段。19世纪英国、美国、加拿大、德国、北欧、日本及国际医学界相继提出了各自的脑死亡的概念及临床诊断标准，并赋予脑死亡法律上的解释。从19世纪60年代开始，我国开始进行器官移植，小到角膜、肢体移植，大到肝脏、肾脏移植，但一直以来缺乏合情、合法的供体器官来源。直到1999年开始由我国卫生部颁布并完善了《脑死亡的临床诊断依据》法律和法规，并相继废除了死刑犯作为器官移植供体，推进器官移植医学事业的蓬勃发展,使数以万计的器官衰竭患者得到再生的机会，但因我国脑死亡法规制定时间较晚和概念普及不足，极大的限制了供体的[29]器官来源。在我国器官移植需求量在日趋升高，伴随2005年以后器官移植伦理学的完[30]善，目前移植技术已达世界先进水平，脑死亡后作为器官移植供体的数量和比例在逐年增加。目前器官移植供体来源有活体器官移植、脑死亡及心脏死亡三种方式，相比三种供体的器官质量，世界公认活体器官移植是最佳的供体器官来源，但因该手术一直存在伦理问题限制了其作为供体来源。目前主要作为供体来源的[31]首选是脑死亡患者，其中脑死亡作为供体器官所占的比例在逐年上升。每年肝21 杭州师范大学硕士学位论文综述[32]移植需求量远高于100万，而实际能够获得肝脏移植的患者为1万左右。在我[33-34]国车祸、外伤、脑血管意外等总人数每年大于300万，其中脑死亡病人占一[35]定的比例，潜在的脑死亡器官捐献数量庞大,但其中能获得供体器官的尚不足[36]10%。在西方发达国家中因脑死亡的概念普及广泛、法律法规制定较早、较为完善，[37-38]尤其是美国，其目前75%的器官移植供体来自于可控型脑死亡。JosephMurray博士于1954进行了世界上第一次移植，至此2007为止世界上已进行了超过400000次移植手术。在美国，仅2007年就有21403个移植手术在美国进行。最常需要和移植的[39]器官依次为肾、肝、心、肺和胰腺，肾移植占移植总数的60%以上。2007年美国移植等待名单上的患者的五年生存率与移植后的五年生存率分别为80.3%和91%，肾移植为66.5%和92%，肺移植为37.7%和48%。心脏移植的2年生存率范围从44~70%，根据心力衰竭的严重程度，而心脏移植术后5年生存率为73%以上。同样，等待肝移植患者的1年生存率在0-60%，肝移植术后一年生存率73%以上。根据数字统计，每年超过7000在等待器官移植中去世，每个器官和组织[40]捐献者平均寿命为大约为30岁，如果最大限度地利用所有器官，将会显著提[41]高收益人数及移植后生存的时间。在美国，UDDA明确规定了死亡的监管要求。然而，在其他国家这样的监管并不完善。尽管大多数欧洲国家主要依靠临床检查和观察脑死亡与美国相似，但在一些欧洲国家辅助测试是强制性的。基于国与国之间的文化和宗教的差异，其死亡意义的概念有区别。正是这个原因，国际上对于脑死亡诊断的共识是不太可能的。早期的脑死亡学者认为它的概念和实践是兼容的，符合世界主要宗教的信[42]仰。脑死亡这一概念已被国家和宗教广泛接受，其中宗教包括基督教与天主教[43]。在2000年国际移植协会开会之前，教皇约翰·保罗二世明确确认脑死亡与[44]天主教信仰相容，但是在犹太教中一直存在着争论。同样印度文化中也认同脑[45][46-47]死亡的观点。相反，包括保守的沙特阿拉伯在内的几个伊斯兰国家和日本，都经历了漫长的社会斗争之后，才认同脑死亡的观点，同意脑死亡后进行器官移植。22 杭州师范大学硕士学位论文综述脑死亡作为器官移植供体的优点缓解供体器官短缺目前,我国有100万至150万需要进行器官移植。世界上公认脑死亡是较好的移植供体器官来源。脑死亡后因心脏未停止跳动，患者全身血液循环能在自身调节或药物控制下维持相对较长时间的稳定。器官从存在血供的供体中取出，相对心脏死亡供体而言减少组织低灌注时间同时减低了移植后无功能器官发生率。目前随着移植技术发展及抗免疫药物的研制，器官移植治疗已经较为成熟医疗手段。依据脑死亡的法律和法规，在遵循伦理的基础上，不仅能够缓解供体器[48]官数量短缺，而且能够为更多的患者提供较为优质器官,使生命垂危患者得到重生的机会。有利于合理分配医疗资源，减轻经济负担传统意义上的死亡指的是心跳、呼吸停止，而实际上这里存在误区。人工低温医学多项研究表明，体温下降至一定范围内，机体呼吸、心跳停止处于低代[49]谢状态能维持数个小时，经过复温生命活动可以恢复。然后一旦发生脑死亡，即使心肺复苏成功，脑死亡仍然是不可逆转的。目前临床抢救同时强调心复苏和脑复苏，脑复苏对机体预后至关重要。长期的在ICU治疗，无疑无形的增加了家庭经济支出。脑死亡法律和法规的制定增加有利于人们理智对待逝去亲人，放弃[50]无意义的脑死亡患者，节约医疗资源同时减少家庭、社会的包袱负担。小结脑死亡涉及多学科和多领域，随着对脑死亡概念的进一步认识，国际上各个国家和地区已经在法律上对脑死亡进行了明确的法律规定。目前公认脑死亡供体已经成为未来器官移植供体的主要来源，具有较多优势1、能有效节约紧张医疗资源和减轻家庭及社会经济负担；2、提供更多高质量的供体器官用于挽救更多器官衰竭患者的生命，促进社会进步。脑死亡也是死亡的一种，健全、普及脑死亡相关法律法规，提倡脑死亡后器官捐献，才能最大限度地促进人类健康完美、社会和谐。23 杭州师范大学硕士学位论文综述参考文献参考文献1.BernatJL.Controversiesindefininganddeterminingdeathincriticalcare[J].NatureReviewsNeurology,2013,9(3):164.2.WijdicksEFM,VarelasPN,GronsethGS,etal.Evidence-basedguidelineupdate:DeterminingbraindeathinadultsReportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology[J].Neurology,2010,74(23):1911-1918.3.BernatJL.Onnoncongruencebetweentheconceptanddeterminationofdeath[J].HastingsCenterReport,2013,43(6):25-33.4.SouterM,VanNG..Ethicalcontroversiesatendoflifeaftertraumaticbraininjury:definingdeathandorgandonation[J].CriticalCareMedicine,2010,38(9Suppl):502-9.5.JoffeAR,AntonNR,DuffJP,etal.AsurveyofAmericanneurologistsaboutbraindeath:understandingtheconceptualbasisanddiagnostictestsforbraindeath[J].AnnalsofIntensiveCare,2012,2(1):4.6.HantoDW.Ethicalchallengesposedbythesolicitationofdeceasedandlivingorgandonors[J].NewEnglandJournalofMedicine,2007,356(10):1062.7.CapronAM.Braindeath--wellsettledyetstillunresolved[J].NewEnglandJournalofMedicine,2001,344(16):1244-6.8.KarcioğluO,AyrikC,ErbilB.Thebrain-deadpatientoraflowerinthevase?Theemergencydepartmentapproachtothepreservationoftheorgandonor[J].EuropeanJournalofEmergencyMedicine,2003,10(1):52-57.9.TuppinP,PessioneF.EstimatingthenumberofpotentialorgandonorsintheUnitedStates[J].NewEnglandJournalofMedicine,2003,349(21):2073.10.卫生部脑死亡判定标准起草小组.脑死亡判定标准(成人)(修订稿)[J].中国脑血管病杂志,2009,6(4):220-224.11.GoudreauJL,WijdicksEF,EmerySF.Complicationsduringapneatestinginthedeterminationofbraindeath:predisposingfactors[J].Neurology,2001,56(9):1045-1048.12.BuslKM,GreerDM.Pitfallsinthediagnosisofbraindeath[J].NeurocriticalCare,2009,11(2):276-87.13.WijdicksEF.Determiningbraindeathinadults[J].Neurology,1995,45(5):1003-11.14.WijdicksEFM,VarelasPN,GronsethGS,etal.Evidence-basedguidelineupdate:DeterminingbraindeathinadultsReportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology[J].Neurology,2010,74(23):1911-1918.15.YoungGB,ShemieSD,DoigCJ,etal.Briefreview:Theroleofancillarytestsintheneurologicaldeterminationofdeath[J].CanadianJournalofAnesthesia,2006,53(6):620-627.16.ChamounRB,RobertsonCS,GopinathSP.OutcomeinpatientswithbluntheadtraumaandaGlasgowComaScalescoreof3atpresentation[J].JournalofNeurosurgery,2009,111(4):683-7.24 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