甲状腺功能异常与肾脏疾病相互影响的探讨

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分类号：R581UDC：密级：重庆医科大学硕士学位论文论文题目甲状腺功能异常与肾脏疾病相互影响的探讨作者姓名白姣指导教师姓名（职称、单位名称）刘纯教授重庆医科大学附属第一医院内分泌内科申请学位级别硕士学科、专业名称内科学论文答辩年月2016年5月2016年5月 重庆医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的巧究工作及取得的巧究成果。据我所知．除了文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外论文中不窗含其他人ａ经，发表或撰写过的研究成果，化不包含为获得重庆医科大学或其他教育机构的学位或证书而便用过的材料，与我同工作巧两志对本研究所做的任巧贡献均己在论文中作了明确的说明并巧示谢意。申请学位论文与资料者有不实么处本人承担一，切相关责任，学位论文作者签名：日期：＞〇化．学位论文版权使用授权书本人完全了解重庆居科大学有关保护知识产权的规定目Ｐ；，研究生在攻读学位巧间论文工作的知识产权单位属重庆度科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为重庆医科大学。学校有权化留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和碰盘，允许化文被查闽和借闽。学校可Ｗ公布学位论文的全却或却分内容（巧密巧容除化），并编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印、缩印或其他手段保存论文。保密论文在解密后适用本摄权书。论文作者签名：＾化：指导教师签名：日期：＞瓜＾＾／ 目录英汉缩略语名词对照.............................................................................................................1中文摘要..................................................................................................................................3英文摘要..................................................................................................................................4论文正文：甲状腺功能异常与肾脏疾病相互影响的探讨.............................................6前言................................................................................................................................61甲状腺激素对肾脏的影响.......................................................................................72肾脏疾病对甲状腺功能的影响.............................................................................113小结...........................................................................................................................16参考文献................................................................................................................................18致谢......................................................................................................................................25攻读硕士学位期间发表的学术论文.................................................................................26 重庆医科大学硕士研究生学位论文英汉缩略语名词对照英文缩写英文全称中文全称TSHthyoidstimulatinghormone促甲状腺激素TRHthyrotropin-releasinghormone促甲状腺素释放激素T4thyroxine甲状腺素T3triiodothyronine三碘甲状腺原氨酸CKDchronickidneydisease慢性肾脏病GFRglomerularfiltrationrate肾小球滤过率RASrenin-angiotensinsystem肾素-血管紧张素系统ATIIangiotensinII血管紧张素IIESRDendstagerenaldisease终末期肾脏疾病ACEIangiotensinconvertingenzymeinhibitors血管紧张素受体拮抗剂ARBSATIIreceptorblockers血管紧张素II受体阻滞剂NHENa+/H+exchangerNa+-H+交换COcardiacoutput心输出量IGF-1insulin-likegrowthfactor1胰岛素样生长因子1VEGFvascularendothelialgrowthfactor血管内皮生长因子GNglomerulonephritis肾小球肾炎ANCAanti-neutrophilcytoplasmicantibody中性粒细胞胞浆抗体PRAplasmareninactivity血浆肾素活性CVDcardiovasculardisease心血管疾病CysCcystatinC胱抑素CRBFrenalbloodflow肾血流量FT3freetriiodothyronine游离三碘甲状腺原氨酸FT4freethyronine游离甲状腺素HDhemodialysis血液透析PDperitonealdialysis腹膜透析HDLhigh-densitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇1 重庆医科大学硕士研究生学位论文LDLlow-densitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇TGtriglycerides甘油三酯CRPC-reactiveproteinC反应蛋白IL-6interleukin6白介素-6LP（a）lipoproteina脂蛋白aNSnephroticsyndrome肾病综合征ADHantidiuretichormone抗利尿激素NGALneutrophilgelatinase-associatedlipocalin中性粒细胞明胶相关脂质运载蛋白2 重庆医科大学硕士研究生学位论文甲状腺功能异常与肾脏疾病相互影响的探讨摘要甲状腺激素在体内能够调节机体生长发育、新陈代谢等，对肌肉、肾脏、心脏、脑等多种器官和组织都有影响。近年来，有较多关于甲状腺激素与肾脏的相互影响的研究。甲状腺激素不但对肾脏的生长发育有促进作用，而且对正常肾脏功能的维持也有重要作用，因此肾功指标的选择需要考虑甲功状态。同时，较多研究表明，多种肾脏疾病患者中发现甲状腺功能紊乱，临床研究数据表明，低水平的甲状腺激素可以预测终末期肾脏疾病患者心血管事件及总死亡率的发生风险，而该联系的因果关系尚未阐明；而慢性肾脏病合并甲减时是否需要进行替代治疗仍需进一步解决。鉴于甲状腺功能与肾脏之间密切的联系，在此对甲状腺激素对肾脏的影响及机制、甲状腺功能紊乱时肾功标志的变化、肾脏疾病引起甲状腺功能紊乱的机制以及慢性肾脏病合并甲减的替代治疗情况作一综述。关键词：甲状腺激素，肾脏，慢性肾脏病，机制3 重庆医科大学硕士研究生学位论文THEDISCUSSIONABOUTINTERACTIONBETWEENTHYROIDDYSFUNCTIONANDRENALDISEASESABSTRACTThyroidhormonehasthecapacityofregulatingthebody'sgrowthanddevelopment,andthemetabolismofbody,itcanaffectvariousorgansandtissuessuchastheheart,muscle,kidneyandbrain.Inrecentyears,therearemanystudiesabouttheinteractionbetweenthyroidhormoneandkidney.Thyroidhormonenotonlypromotesthegrowthanddevelopmentofthekidneysbutalsoplaysanimportantroleinthemaintenanceofnormalkidneyfunction,soselectingtherenalindicatorsneedtoconsiderthestatusofthyroidfunction.Atthesametime,manystudieshaveshownthatpatientswithavarietyofkidneydiseasesarefoundwiththyroiddysfunction,datafromclinicalstudiessuggestthatlowlevelofthyroidhormonecanpredicttheriskofcardiovasculareventsinpatientswithend-stagerenaldiseaseandtotalmortality,howeverthecausallinkhasnotbeenelucidated;andchronickidneydiseasecomplicatedwithhypothyroidismwhetherneedforreplacementtherapyremainstobefurtherresolved.Giventhecloserelationshipbetweenthyroidfunctionandkidneyinconsideration,inthisreview,wediscussthethyroidhormone’seffectson4 重庆医科大学硕士研究生学位论文renalfunctionandmechanisms,thechangesofrenalfunctionmarkswhenthyroiddysfunction,themechanismofthyroiddysfunctioncausedbychronickidneydisease,andthealternativetreatmentofchronickidneydiseasecomplicatedwithhypothyroidism.Keywords:Thyroidhormone,kidney,chronickidneydisease,mechanism5 重庆医科大学硕士研究生学位论文甲状腺功能异常与肾脏疾病相互影响的探讨前言甲状腺是人体最大的内分泌器官，可以分泌甲状腺激素及降钙素。其分泌的甲状腺激素，由垂体前叶促甲状腺激素（thyoidstimulatinghormone，TSH）调节，而TSH主要受下丘脑促甲状腺素释放激素（thyrotropin-releasinghormone，TRH）的控制[1]。甲状腺激素包括甲状腺素（thyroxine，T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3），T4主要由甲状腺产生，并转换为具有生物活性的形式的T3。而肾脏参与T4通过同型D1-T4-5’-脱碘酶脱碘产生T3[1]。甲状腺激素在体内能够调节机体生长发育、新陈代谢等，对肌肉、心脏、脑、肾脏等多种器官和组织都有影响。近年来有较多关于甲状腺功能与肾脏相互影响的研究。甲状腺激素不但能促进肾脏的生长发育，而且对维持正常肾脏功能也有重要作用[2,3,4]。同时，较多研究表明，多种肾脏疾病，如：肾病综合征（nephroticsyndrome，NS）、肾小球肾炎（glomerulonephritis，GN）、慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）等患者，较多发现甲状腺功能紊乱（包括甲亢、原发性甲减、亚临床甲减以及低T3综合征等）。但目前这些机制仍没有完全明确。而且，临床研究数据表明，低水平的甲状腺激素可以预测终末期肾脏疾病患者心血管事件及总死亡率的发生风险，但该联系的因果关系尚未阐明；以及CKD合并甲减时是否需要进行替代治疗仍需进一步解决。鉴于甲状腺功能与肾脏之间密切的关系，在此对甲状腺激素对肾脏的影响及机制、甲状腺功能紊乱时肾功指标的变化、肾脏疾病引起甲状腺功能紊乱的机制以及CKD合并甲减替代治疗情况作一综述。6 重庆医科大学硕士研究生学位论文1甲状腺激素对肾脏的影响1.1甲状腺激素对肾脏生长发育的影响甲状腺激素可以通过影响蛋白转化而影响肾脏的生长。动物实验研究表明，新生大鼠甲亢可增强蛋白转化而使肾脏增大，而甲状腺功能减退能导致肾脏细胞数量减少和大小减小，对蛋白质的合成和细胞发育起到相反的作用[5]；甲状腺功能状态会影响正常肾质量（如肾-体重比率），甲状腺功能减退时这一比率降低，而甲状腺功能亢进时则增加，然而，重度甲亢会引起蛋白质分解过度最终导致肾萎缩[6]。有研究表明先天性甲状腺功能低下的儿童肾功能异常的发病率增加，其在常规筛查泌尿系统畸形者中占50%[7]，此现象说明甲状腺激素在肾脏的胚胎发育的过程中发挥着至关重要的作用[8]。美国肾脏系统统计数据发现，多数先天性甲状腺功能低下的患儿存在共同的基因片段：在先天性甲状腺发育不全的患儿中观察到PAX8，TITF1或FOXE1基因突变，且这些基因也涉及肺，脑，肾等的发育，其中PAX2和PAX8转录因子在肾脏发育中起主导作用[9]。甲状腺功能紊乱影响肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）最终导致肾脏结构的改变。Segarra等[10]研究发现应用血管紧张素受体拮抗剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI）可以减弱甲亢导致的肾脏肥大。但也有个别研究称，长期服用ACEI和ATII受体阻滞剂（ATIIreceptorblockers，ARBS）并没有使甲亢动物的肾脏缩小[11]。因此这一现象的确切机制仍需进一步探索。甲状腺激素影响肾小管基因的表达、多数载体蛋白的合成，导致肾小管结构的改变，从而影响多种协同转运系统的转运活性包括肾Na+-磷酸协同转运、皮质Na+-H+交换（Na+/H+exchanger，NHE）、以及Na+-K+-ATP酶：甲减时其活性降低，甲状腺功能恢复后其功能逐渐改善，甲亢时则有相反的表现[12]。甲状腺激素可以调节氧化代谢酶的活性。Wijkhuisen等[13]认为，甲状腺激素调节围产期大鼠近曲小管3-酮酸辅酶A转移酶、柠檬酸合成酶和乙酰胆碱等几个氧化代谢酶的活性，从而影响肾脏的生长发育。此外，新生大鼠的甲状腺激素耗竭可能会导致α-肾上腺受体、β-肾上腺受体功能受限，并可能导致肾脏腺苷酸环化酶的改变，同时观察到在甲亢小鼠中腺苷7 重庆医科大学硕士研究生学位论文酸环化酶和鸟氨酸脱羧酶活性大大增加[14]。因此，甲状腺功能在肾脏的生长发育及结构改变方面发挥着重要的作用。1.2甲状腺功能紊乱引起肾功能改变1.2.1甲状腺功能紊乱合并肾功能异常流行病学国外报道13-20百万人中约1万人有甲状腺疾病。甲状腺功能异常分为甲状腺功能低下，甲状腺功能亢进和亚临床状态等。基于人口最多的研究NHANESIII，美国总人口的4.6％患甲状腺功能减退症（0.3％的临床和4.3％亚临床型）和1.3%甲状腺功能亢进症（0.5％临床和0.7％亚临床型）[15，16]。无论甲减和甲亢均在美国占较高发病率。而有10%～30%的甲状腺疾病患者合并肾脏损害。1.2.2甲状腺功能紊乱对肾小球滤过率的影响成人和儿童原发性甲减与肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）降低关系密切，而且在亚临床甲减患者中GFR也有类似的情况。Monteregro等[17]研究，41例甲减患者中有22例患者通过肌酐清除率来测定的GFR降低，而经甲状腺激素治疗后，GFR趋于正常。NevesPDMdeM[18]观察到，合并严重甲减的CKD患者经左甲状腺素片替代治疗后其肾功能得到了显著改善。Elgadi等[19]在儿童中也报道了经甲状腺替代治疗对肾功能的影响得出与上述类似的结论。在一些应用肾脏病饮食改良研究简化公式（MDRD）基于肌酐方程和/或新引进的慢性肾脏病流行病学协作（CKD-EPI）公式的研究中也观察到类似的规律。使用更精确的GFR测量方法（菊粉或51Cr-EDTA）的研究数据中得出的结论也是GFR降低与甲状腺功能减退症有关[20]。并且所有这些研究都证实，恢复甲状腺激素水平会增加GFR。导致这一现象的主要原因是：甲状腺功能低下可以降低心输出量（cardiacoutput，CO）和循环体积、降低RAS活性、减少心钠素的水平，最终导致肾脏灌注减少，GFR降低[21]。Bradley等[22]报道，甲减大鼠由于生长迟缓可以降低肾小球表面积，而导致GFR降低。而且，从甲减动物模型数据显示，由于近端小管的上皮细胞的水钠重吸收障碍，机体通过一种自适应的肾小球血管收缩机制来应对滤液过载。另外，在甲状腺功能减退大鼠中远端小管氯负荷引起氯通道ClC-2干扰活动，激活球-管反馈导致GFR下降[23,24]。此外，甲状腺功能减退引起肾小球上表达的血管扩张剂减少，包括胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor1，IGF-1）和血管8 重庆医科大学硕士研究生学位论文内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），导致GFR下降[25]。因此，甲状腺功能低下通过以上多种原因导致GFR降低。与上述相反，甲亢对GFR有相反的影响。在临床甲状腺毒症状态，肾血流量（renalbloodflow，RBF）与GFR增加，而在亚临床甲亢患者中也发现GFR增加。同样的，甲亢通过适当的处理使甲状腺功能正常化可能使肾功能正常化。其原因是多方面的：首先，由于其正型变时和变力的影响，甲亢可增加CO；其次，由于RAS的激活增加了心脏血流量有利于增加RBF；再次，过量的甲状腺激素引起入球小动脉阻力减小，从而增加肾小球静水压和GFR；最后，增加近端小管氯的吸收和通过激活肾小管Hence’s循环段ClC活动减少氯负荷，通过球-管反馈增加GFR。1.2.3甲状腺功能紊乱对肾小管和集合管功能的影响肾小管和集合管具有物质转运功能，其主要表现在重吸收和分泌方面，而物质转运主要通过被动转运（扩散、渗透及易化扩散）和主动转运实现。其中主动转运主要包括（钠泵、质子泵、钙泵、Na+-葡萄糖、Na+-氨基酸同向转运、K+-Na+-2Cl-同向转运、Na+-H+和Na+-K+逆向转运等）。多数离子转运受甲状腺功能的影响，甲减与转运体功能减退有关，而甲亢则相反。动物研究的数据表明在甲减的动物中Na+-K+-ATP酶仅在近曲小管、直小管和髓质、皮质集合管降低，而动物模型中诱发长期甲状腺功能减退，被观察的所有肾单位中Na+-K+-ATP酶活性均降低[27]。Karanikas等[26]研究表明短期的甲状腺功能减退对肾小管功能的影响是较弱的，因为其主要依赖于甲状腺功能紊乱的持续时间。严重甲状腺功能机减退时，抗利尿激素（antidiuretichormone，ADH）释放增加，增加集合管的敏感性，从而增加自由水的重吸收，使输送到肾小管段稀释的滤液量减少，降低CO和GFR，导致低钠血症[28]。在甲状腺功能减退时，由于集合管受损，导致渗透的驱动力降低，从而降低血管加压素的功能并使水处理受损[28]。另外，在甲状腺功能减退动物中通过NHE（Na+-H+交换）和Na+-Pico协同转运的Na+的重吸收作用减退。最后值得注意的是，据研究，在甲减大鼠，减少尿酸化具有增加钠和碳酸氢盐排泄率的作用[29]。甲亢实验动物模型中可观察到肾小管肥厚、增生，从而导致肾小管质量和肾脏质量增加[30]。同时在这些动物模型中观察到，有丝分裂指数和DNA含量的增加9 重庆医科大学硕士研究生学位论文但并不改变蛋白质/DNA比率[30]，导致肾小管细胞损伤。而在这些动物中肾小管的分泌和肾细胞的重吸收能力增加。这种现象主要通过增加基因的表达、多数载体蛋白的合成和活动（包括Na+-K+-ATP酶穿过基底膜和NHE）来实现[31]。KPirojsakul等[32]报道，由于钠的过滤负荷增加了NHE的活性从而增强肾小管重吸收，而引起压力-利尿-尿钠排泄响应的降低。在甲状腺毒症患者尿浓缩能力可能降低，但没有任何临床意义[29]。此外，甲状腺激素过量及血压、CO、RBF升高联合直接下调水通道蛋白1和2，从而导致多尿[33]。1.2.4甲状腺功能状态在多种肾功指标中的应用较多的研究表明，甲亢时，血肌酐下降，甲减时血肌酐升高，观察到血肌酐的这些变化可以通过甲状腺激素对GFR的影响来解释：即肾小管分泌肌酐的改变（在甲亢时升高，在甲减时降低）和肌酐代谢（肌肉质量）增强。因此，为了检测患者血肌酐不明原因的增加，甲状腺激素的筛查是必需的。胱抑素C（cystatinC，CysC）是一种低分子量，具有半胱氨酸蛋白酶抑制剂生理功能的基础蛋白质。经所有有核细胞以恒定的速率分泌，它可以自由经肾小球滤过，几乎全部被肾小管上皮细胞吸收和分解代谢，是评估肾功能的一个新的指标。研究表明患者甲状腺功能状态会影响血清中CysC水平，与血肌酐相比，CysC浓度在甲减状态时降低，经过甲状腺激素替代治疗后，CysC水平升高。此外，尽管甲亢状态增加了患者GFR，但CysC水平也升高，这可能由于甲状腺激素作用于普通代谢影响CysC的生产速率，因此，在使用CysC方程测定肾功能时必需考虑甲状腺功能状态[2]。MartinKimmel等[3]的研究中提及另一种肾功标志-中性粒细胞明胶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinase-associatedlipocalin，NGAL），它是急性肾损伤的标志物，也可以预测CKD的进展。不同状态的甲状腺功能对其无明显影响，因此其可能作为肾功能的更有前途的指标。1.3甲状腺激素影响肾素-血管紧张素系统RAS是人体内重要的体液调节系统，它存在于心脏、中枢、血管壁、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与靶器官的调节。通过前面表述可见RAS参与肾脏的生长发育和功能。甲状腺激素可通过对心血管系统的影响增加对交感神经系统的作10 重庆医科大学硕士研究生学位论文用和/或通过直接激活RAS调节血压，并增加肾素的合成和分泌，增加血管紧张素转化酶（ACE）表达及活性，同时影响ATII水平。在实验甲亢动物模型中已经观察到肾皮质β-肾上腺素受体的密度和活性增加[34]。而MKanasaki等[35]研究阻断β-肾上腺素受体能导致血浆肾素活性（plasmareninactivity，PRA）降低，因此，刺激β-肾上腺素受体可增强PRA，提示RAS和β-肾上腺素活性之间存在连接链路。同时DCord等[36]研究发现，促甲状腺激素可以上调大鼠FRTL-5甲状腺细胞的α1-肾上腺素受体。也有研究，甲亢动物模型高血压应用ACEI可使通过增加心率和CO导致的高血压降至正常水平，表明在甲亢引起高血压的主要原因是影响RAS系统，而不是增加CO[37]。体外研究数据表明：在大鼠肾小球旁细胞的研究发现甲状腺激素可增加肾素的合成和分泌[38]。但没有数据表明前肾素的合成和/或分泌与甲状腺激素有关。但成年甲亢动物的研究中有关于甲状腺功能影响血浆血管紧张素原浓度的矛盾数据[39，40]。李洁[41]的文章中提及甲亢时血浆血管紧张素原浓度不变。与此相反，Ruiz等[42]报道，在体外T3和T4的作用增加了肝细胞合成和释放血管紧张素原。肾脏是ACE合成的主要场所之一，经甲状腺激素治疗的肾病大鼠中可以观察到其ACE活性和表达增强[43]。此外，甲状腺激素诱导内皮细胞中ACE合成。在新生和成年鼠甲状腺功能减退时发现ACE浓度减少，而人类和动物甲状腺功能亢进症时血清ACE水平升高，血清ACE水平和甲状腺激素水平之间呈正相关。而且经甲状腺激素治疗的动物的研究证明ACE转录和活性的调节具有组织依赖性，而这些动物肾脏都可以观察到ACE的表达和活性增加[44]。甲状腺激素影响肾素及血管紧张素水平最终可能影响ATII水平。在甲亢动物，血浆中的ATII水平的增加与PRA的增加和血管紧张素原水平有关[39]。与此相反，在甲减大鼠中RAS的所有组件均减少。肾脏ATII受体有不同的亚型（AT1和AT2），但既往研究中其受甲状腺激素影响而表达的数据不一致，在甲状腺激素治疗的动物肾脏中AT1的mRNA水平下降，而AT2的表达被认为是增加的[45]。Marchant等[46]研究在甲亢和甲减中AT2的密度均增加，而AT1密度在甲减时保持不变而在甲亢中显著降低。其具体机制还有待进一步探索。11 重庆医科大学硕士研究生学位论文2肾脏疾病对甲状腺功能的影响2.1肾病综合征可能引起甲状腺激素水平降低NS患者由于多种激素结合蛋白从尿中流失，包括白蛋白、甲状腺结合蛋白及甲状腺素转运蛋白的减少，从而使血清总T3和T4处于较低水平。甲状腺激素的变化主要取决于蛋白尿严重程度和血清白蛋白的浓度，然而，游离T3（freetriiodothyronine，FT3）和游离T4（freethyronine，FT4）水平仍保持在正常范围内，这可能是由于甲状腺的补偿机制[47]，因此，往往认为这些患者甲状腺功能正常。但在成人和儿童中有研究将NS与非自身免疫性甲状腺功能减退联系起来。这些患者的现象可能是甲状腺储备过低，不能补偿甲状腺从尿中丢失，这些NS患者的发病及进展程度以及TSH水平可能反映非自身免疫性甲减的严重程度。NS和肾小管吸收激素蛋白被抑制相结合的持续时间可能与甲减的发病机制有关。而原发性甲减也与先天性NS有关系，其原因是甲状腺激素经泌尿系统流失，以及下丘脑-垂体-甲状腺轴的变化[48]。因此，值得注意的是，为了维持NS合并甲状腺功能减退患者正常的甲状腺功能状态需要增加外源性的左旋甲状腺素。在某些情况下，甲状腺功能减退在NS缓解后改善。2.2肾小球肾炎常合并自身免疫性甲状腺疾病GN（包括膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、微小病变、IgA肾病以及肾脏淀粉样变性）与甲状腺疾病，特别是最常见的自身免疫性甲状腺炎有明显相关。GN与自身免疫性甲状腺炎之间关系的确切机制尚不清楚。通常，一些肾小球疾病与自身免疫机制相关联，如在ANCA相关性血管炎或者狼疮肾炎的情况下可伴随自身免疫性甲状腺疾病，引起发病的循环免疫复合物也常见于甲状腺疾病患者，如：桥本甲状腺炎、自发的粘液性水肿和Graves病等，因此，甲状腺和/或肾脏疾病免疫系统活化可能诱导免疫复合物的形成。BijinThajudeen等[51]已发现GN合并桥本甲状腺炎患者中相同抗原-抗体复合物沿着甲状腺滤泡上皮和肾小球基底膜沉积，因此认为可能同一循环抗原-抗体复合物同时参与这两种疾病的发病。WHasnain等[52]提出膜性GN合并Graves病儿童的肾脏活检可见甲状腺过氧化物酶免疫复合物沉积，这表明甲状腺过氧化物酶免疫复合物可引起膜性GN，同时也参与Graves病的发病。因此自身免疫活化免疫介导的GN和自身免疫性甲状腺炎可能具有共同的通路。但甲状腺抗体水平与肾功能下降、免疫介导的GN程度的相互12 重庆医科大学硕士研究生学位论文关系还没有被阐明。另一方面，肾小球疾病和自身免疫性甲状腺炎之间可能存在抗原的交叉反应，但所有这些假说都有待进一步证实。另外已有报道关于甲亢丙硫氧嘧啶治疗后导致膜性肾病和131I治疗后引发抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibody，ANCA）阳性新月体肾炎[49，50]，其原因有待进一步证实。2.3慢性肾脏病引起甲状腺功能减退CKD患者甲状腺功能减退及亚临床甲减的患病率比普通人群要高。此外，亚临床和临床甲减随着GFR降低其患病率增加，由5%增至高达25%。也有报道亚临床甲减的患病率从患者GFR≥90ml/min·17.3m2时的7%逐步增加到GFR≤60ml/min·17.3m2时的17.9%，此外，研究者推测，随着GFR逐步降低，亚临床甲减的发病率可能再次增加[53]。临床甲减和亚临床甲减之间的区别在于，亚临床甲减的血清TSH水平升高而没有明显的甲减的临床表现。而“低T3综合征”也称为“正常甲状腺病态综合征”，这种临床病症的特征在于T3的降低没有导致任何潜在的甲状腺功能的紊乱，而FT3水平由于肾清除减少而增加。低T3综合征是CKD最常见的甲状腺疾病，在CKD时GFR下降的患者发病率增高，从20%变化至80%[54]。CKD患者低T4水平在文献中也有报道。终末期肾病血液透析（hemodialysis，HD）和腹膜透析（peritonealdialysis，PD）患者均存在甲减，且程度相似[55]。在肾移植后开始三个月低甲状腺激素恢复和低FT3水平与移植肾功能不佳有关，予以T3补充治疗也不能提高移植肾的存活[56]，因此如果肾移植最初几个月，若观察到T3水平较低，没有必要补充甲状腺激素。CKD患者甲状腺功能异常的的原因是多方面的，目前没有被完全阐明。在进展的CKD患者组织和循环中T3水平低，原因有：①脱碘酶活性的降低（因营养不良和代谢性酸中毒引起）导致外周T4转化为T3减少[49]；②在CKD晚期由于肾脏排泄减少导致无机碘化物聚集，从而使甲状腺激素合成受损；③由于尿毒症毒素使TSH对TRH产生异常刺激，加重甲状腺功能减退；④一些合并慢性代谢性酸中毒的尿毒症毒素在血液透析时应用肝素作为抗凝剂抑制蛋白与T4的结合[49]；⑤其他，如：高龄、丙型肝炎病毒感染、慢性炎症和药物如胺碘酮、类固醇或者β13 重庆医科大学硕士研究生学位论文受体阻滞剂也可引起甲减。应该强调的是，在合并原发性和亚临床甲状腺功能减退的CKD患者替代治疗后可以改善肾功能。如上所示，通过替代疗法使T3水平正常化可改善RBF和GFR。此外，甲状腺替代治疗对肾功能这一有益效果也可以用改善心脏功能和逆转血管内皮功能脂质分布改善功能障碍来解释[57,58]。而与其他甲状腺疾病相比，CKD患者的甲状腺功能亢进症的发生率与一般人群类似[59]。2.4慢性肾脏病合并甲状腺功能紊乱时其心血管事件发生率增加临床和亚临床甲减、低T3综合征与CKD、心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）患者死亡率密切相关。根据HEMO研究，80%以上的HD患者有心脏疾病，而CVD是HD患者死亡的主要原因。有研究表明患有亚临床甲减的PD患者左心室收缩功能减弱[65]。而也有实验证实HD患者T3和T4水平低（三个月重复测定）增加死亡风险，其主要原因是心血管因素[67]。Rhee等[68]在一个较大的回顾性研究中报道，在透析患者中甲状腺功能减退与较高的死亡率相关，并可能通过甲状腺激素的补充而得到改善。与此相反，FernandezReyes等[69]研究发现低FT3水平不能预测HD患者长期死亡率。造成这种情况的主要原因是：多种心血管因素，如高血压、血脂异常、血管内皮功能障碍、动脉硬度和加速的动脉粥样硬化[57,58]，在透析前期心血管事件中是非常普遍的。2.4.1慢性肾脏病合并甲减与血压呈负相关甲状腺激素调节血压的作用是众所周知的。甲减通过增加外周血管阻力会导致高血压，而高血压使左心室肥大和/或舒张功能障碍引起心脏功能降低，导致CVD死亡率增加。王鑫[60]发现PD患者FT3和舒张压呈负相关。2.4.2慢性肾脏病合并甲减与内皮功能障碍高度相关甲状腺功能障碍患者存在内皮功能障碍。韦凌云等[61]研究CKD3~4期患者FT3下降与血管内皮功能障碍之间存在高度相关性。Tatar等[62]报道HD和PD患者低FT3和CVD死亡率与几个因素相关，如血管内皮功能障碍和炎症。2.4.3慢性肾脏病合并甲减与动脉粥样硬化密切相关慢性肾脏疾病血脂异常非常常见，而甲状腺代谢可一定程度反映CKD患者血脂异常程度。众所周知，血脂异常可能促进CKD的进展、加速动脉粥样硬化。S14 重庆医科大学硕士研究生学位论文Khatiwada等[63]报道在血液透析患者中FT3水平与高密度脂蛋白（high-densitylipoproteincholesterol，HDL）水平呈正相关，而与低密度脂蛋白（low-densitylipoproteincholesterol，LDL）和甘油三酯（triglycerides，TG）呈负相关，甲减患者中高甘油三酯是由于脂蛋白脂肪酶活性的降低引起的。Bommer等[64]在一个双盲、安慰剂对照研究中指出，在HD患者中低剂量的左甲状腺素可降低升高的脂蛋白a（lipoproteina，Lp（a））的浓度。CKD患者血管系统的动脉硬化是动脉粥样硬化、高血压、容量超负荷、动脉钙化、氧化应激和脂质氧化增加的累积效应。动脉硬化加重CKD患者心血管事件，它可以预测CVD死亡率增加的风险[63]。在几项研究中均发现临床甲减和亚临床甲减与动脉粥样硬化之间有高度相关性。研究表明，应用左旋甲状腺素治疗甲减可以通过降低收缩压来逆转动脉硬化。在HD患者低T3水平与动脉硬度和动脉粥样硬化硬度呈负相关。2.4.4慢性肾脏病合并甲减与炎症密切相关CKD患者低T3水平与一些炎症标记物如C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）以及白蛋白与心脏疾病之间有相关性。有证据表明，炎症是甲减和动脉硬度之间的纽带。CKD患者炎症与动脉粥样硬化、心脏疾病死亡率增加相关[63]。Zoccali等[66]调查在终末期肾病患者中低甲状腺激素对心脏功能的影响，低T3水平与左心功能不全、左心室肥厚有关，而这些联系是由炎症介导的。2.4.5慢性肾脏病合并甲减与贫血相关甲状腺功能减退可能是血液透析患者促红细胞生成素抵抗发生的原因。甲减主要引起大细胞性贫血。有研究表明，CKD贫血与CVD和死亡风险增加有关，因此，甲减引起贫血的治疗可能是改善CKD、CVD和死亡率的另一种途径[70]。然而，所有的这些研究结果的因果性仍是个未知数。2.5慢性肾脏病合并甲状腺功能紊乱的临床价值尽管有甲状腺功能减退对肾小球滤过率的负面影响，但一些研究人员发现，甲状腺功能减退可以说对CKD的进展是有益的。这一假设是在诱发肾功能不全动物模型中进行，实验结果表明接受甲状腺切除术后可能减少蛋白尿，并使肾功能恶化减轻[71]。此外，实验动物模型长期甲状腺功能亢进可加重或者导致CKD（通过诱导肾小球滤过和伴随的蛋白尿，或者通过增强氧化应激和RAS活性引起），15 重庆医科大学硕士研究生学位论文因此，可以推测，低T3是为了延缓CKD进展和后果的适应机制。但另一方面，CKD患者合并甲减时予以治疗可以改善GFR和肾功能。但T3水平与移植肾功能的有利关系（即假设甲状腺功能减退有利于CKD）的证据仍不足。也可能动物研究的实验发现只是一种特异性，将其推广于人类疾病进展仍难以得到证实。CKD是一种分解代谢过度状态，在这方面，甲状腺功能减退和低T3在CKD可能代表了一种自适应机制，旨在减少慢性疾病的能源需求，但不能保证这些患者的生存期。然而，低甲状腺激素与炎症和死亡风险增加有关表明，这种机制是适应不良而非自适应。总之，可以推测，在CKD和CVD患者中低T3水平是其在这些条件下观察到的炎症结果，而更坏的结果只能作为相关的附带现象。无论低甲状腺激素是引起慢性疾病炎症的原因还是结果，其通过CKD和CVD表现出的特征仍有待探索[72]。最终，CKD患者低甲状腺激素可能是反映健康状态不佳或者营养状况不良的标志，他们体质弱的风险更高，但与CVD无明显相关[72]。目前，CKD患者甲状腺激素替代治疗的具体对象及时机仍没有明确。如果低甲状腺素水平反映能源需求的自适应机制，则替代治疗可能产生相反的效果，因为T3可能增加肌肉的分解代谢，导致负氮平衡。在临床实践中，TSH＜20IU/ml、有或没有T3/T4水平下降，通常不予以甲状腺替代治疗。然而，所有这些问题需得到谨慎解决。甲状腺替代对CVD患者的有益效果是公认的。但目前还没有关于甲状腺激素替代治疗益处或CKD患者有益效果的数据。启动CKD患者甲状腺激素替代治疗时，临床医生需要平衡临床（或亚临床）甲状腺功能减退两者可能的表现以及过度治疗风险。3小结甲状腺功能和肾脏之间存在密切的联系。甲状腺激素不但促进肾脏的生长发育，而且对维持正常肾脏功能也有重要作用。甲状腺功能紊乱可以影响肾功能：甲减或者甲亢可以影响GFR、肾小管和集合管功能；甲状腺功能状态影响CysC，对NGAL无明显影响；甲减时血肌酐升高，甲亢时血肌酐降低，恢复甲状腺激素到正常范围可能逆转这些改变，因此，在血肌酐不明原因上升患者中筛查甲状腺功能是很有必要的，而且，选择肾功指标评估肾功能时需考虑甲状腺功能对其的影响。而且，甲状腺激素水平影响RAS的活性，从而影响血流动力学、肾脏结构、16 重庆医科大学硕士研究生学位论文肾功能的改变以及心血管系统的改变。另外，甲状腺功能异常在慢性肾脏疾病患者中非常普遍：肾病综合征可能引起患者甲状腺激素水平降低；肾小球肾炎常合并自身免疫性甲状腺疾病；CKD常引起甲状腺功能减退。甲状腺疾病和慢性肾脏疾病的因果关系似乎是双向的。在CKD合并甲状腺功能异常的患者血脂异常、高血压、血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化加速，并且增加炎症负担可以增加心血管疾病的风险和死亡率。CKD患者甲状腺功能减退和低T3综合征为减少能量需求，但最终无法保证这些体弱幸存患者的自适应机制，这一结论还有待进一步验证。也许，低甲状腺激素可以反映整体健康状况不佳，增加并发症可能性更大。是否应用甲状腺激素替代治疗，在每个甲状腺功能异常的CKD患者中都不能直接决定，应当根据临床是否存在甲状腺功能减退的表现和潜在的医源性甲亢的危险性来决定。因此，前瞻性干预研究是很有必要的，以阐明甲状腺激素替代治疗潜在的益处的发病率和CKD患者合并亚临床甲减的死亡率。综上所述，了解甲状腺功能与肾脏之间的相互关系，对于临床工作中患者疾病的诊治具有重要作用，但仍需进行更深入的研究。17 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]CsabaFekete,RonaldM.Lechan.LechanCentralRegulationofHypothalamic-Pituitary-ThyroidAxisUnderPhysiologicalandPathophysiologicalConditions[J].EndocrRev.2014April;35(2):159–194.[2]FrickerM,WiesliP,BrändleM,SchweglerB,Schmidc.ImpactofthyroiddysfunctiononserumcystatinC[J].KidneyInt.2003May;63(5):1944-7.[3]KimmelM,BraunN,AlscherMD.Influenceofthyroidfunctionondifferentkidneyfunctiontests[J].KidneyBloodPressRes.2012;35(1):9-17.[4]vanHoekI,DaminetS.Interactionsbetweenthyroidandkidneyfunctioninpathologicalconditionsoftheseorgansystems:areview[J].GenCompEndocrinol.2009;160(3):205-215.[5]BraunlichH.Postnataldevelopmentofkidneyfunctioninratsreceivingthyroidhormones[J].ExpClinEndocrinol.1984;83:243–50.[6]GopalBasu，AnjaliMohapatra.Interactionsbetweenthyroiddisordersandkidneydisease[J].IndianJEndocrinolMetab.2012Mar-Apr;16(2):204–213.[7]UnitedStatesRenalDataSystem[M][February10,2008];USRDSADRPediatrics.2006.[8]JuhiKumar,RobertoGordillo,FrederickJ.Kaskel,etal.IncreasedPrevalenceofRenalandUrinaryTractAnomaliesinChildrenwithCongenitalHypothyroidism[J].JPediatr.2009February;154(2):263–266.[9]TruebaSS,AugaJ,MatteiG,EtcheversH,MartinovicJ,CzernichowP,etal.PAX8,TITF1,andFOXE1geneexpressionpatternsduringhumandevelopment:newinsightsintohumanthyroiddevelopmentandthyroiddysgenesis-associatedmalformations[J].JClinEndocrinolMetab.2005;90:455–62.[10]SegarraAB，RamlrezM，BanegasI，etal．Influenceofthyroiddisordersonkidneyangiotensinaseactivity[J]．HormMetabRes，2006，38(1):48-52．[11]Rodríguez-GómezI,SainzJ,WangensteenR,etal.Increasedpressorsensitiv-ityto18 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重庆医科大学硕士研究生学位论文致谢转眼间三年的研究生求学生涯即将结束，回望过去的时光，在诸位老师的指导和同学们的帮助下，无论是临床技能还是科研水平，我都有一定的进步，在此感谢曾经在学习、生活和临床工作中给予我关心和帮助的人。衷心感谢我的导师刘纯教授，三年来对我呕心沥血的指导和无微不至的关照，引导我在临床和科研得以飞跃的进步，让我这个井底之蛙在这里见到了“蓝天白云”，在课题的选题、设计、及撰写方面刘老师倾注了大量的心血，让我体会到什么是科研，让我踏入了科学研究的门槛；在临床工作中刘老师兢兢业业，一丝不苟的工作作风，给我树立了医务工作者泰斗的形象，让我领略了严谨求实的工作态度；丰富的临床工作经验和博学的医学知识，让我见识了严苛大家的风范。这些难忘的经历对我以后的工作、学习、生活产生难以磨灭印象，将成为我一生中用之不竭的人生财富。衷心感谢重庆医科大学附属第一医院内分泌科、肾脏内科、重症监护室、放射科、消化内科、呼吸内科、心内科、神内科、血液科、感染科各位老师、护士以及转科过程中遇到同学在临床工作中所给予的热心帮助和指导！感谢师姐舒小雨、卢永霞、杨渝，师兄王莉华，同门黄小庆、丁瑶，师妹易圣蓝、郭艾、王柳、谭燕、陈维给我的支持与帮助，虽然我们并没有朝夕相处，但任何时候你们都会毫不犹豫的帮助我，让我感到自己不是孤军奋战，我拥有一个团队的力量。同时也增进了我们之间的友谊，与你们共处的这段时间是我研究生学习阶段最宝贵、最难忘的经历之一。感谢好友许逢燕、李佳婧、李前龙、邓葵、覃婷陪我度过了短暂而充实的三年，让我的研究生生活更加多彩。感谢我的家人对我的养育之恩，感谢他们对我的包容、理解及支持。感谢所有给予过我支持和帮助的老师、同学、朋友及家人！25 重庆医科大学硕士研究生学位论文攻读硕士学位期间发表的学术论文白姣，刘纯.胱抑素C在自身免疫性疾病中的作用[J].检验医学与临床，2016,13(8).26