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分类号：R54学校代码：10062密级：学号：2015701046博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目:BMI对T2DM患者亚临床血管病变及终点事件的影响TITLETheeffectofBMIonsubclinicalvascularlesionsandendpointeventinpatientswithT2DM一级学科：临床医学二级学科：内科学心血管病论文作者：刘晖导师：丛洪良天津医科大学研究生院二〇一八年五月 分类号：R54学校代码：10062密级：学号：2015701046学位类别：科学学位专业学位学科门类：医学博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：BMI对T2DM患者亚临床血管病变及终点事件的影响TITLETheeffectofBMIonsubclinicalvascularlesionsandendpointeventinpatientswithT2DM一级学科：临床医学二级学科：内科学心血管病论文作者：刘晖导师：丛洪良教授导师组成员：丛洪良教授吴寿岭教授天津医科大学研究生院二〇一八年五月 学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密。（请在相对应的方框内打“√”）学位论文作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日 天津医科大学博士学位论文中文摘要目的：1、探讨体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响。2、探讨体质指数对2型糖尿病患者全因死亡的影响。3、探讨体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响。方法：本研究采用前瞻性队列研究方法，由开滦总医院及旗下11家分院于2006-2007年对开滦集团在职及离退休职工进行健康体检，并收集相关查体资料。此后由参加第一次查体的医务人员分别于2008-2009、2010-2011、2012-2013、2014-2015年在相同地点对同一人群按第一次查体的时间顺序分别进行第二、三、四、五次健康查体,调查内容、人体测量、生化指标检测均与第一次健康查体相同。以参加第三、四、五次开滦健康体检且参加baPWV检测的2524例糖尿病患者作为研究对象，排除50名身高、体重资料缺失者，最终纳入统计分析的观察对象为2474人。依据体质指数水平将研究人群分为正常组（BMI<24kg/m2）、超重组(24≤BMI＜28kg/m2)和肥胖组(BMI≥28kg/m2)，对影响baPWV的相关因素进行多因素线性回归分析及多因素Logistic回归分析。从首次参加2006～2007及2008～2009年度开滦集团健康查体的职工中选取符合糖尿病诊断者作为研究对象，以全因死亡为观察终点，排除体重、身高、年龄、性别信息不全者、在健康体检期间怀孕者、既往有恶性肿瘤病史者、最终纳入研究队列的为11449例。根据BMI将观察人群分为低体重组、正常体重组、超重组，肥胖组，以Kaplan-Meier法计算不同BMI组全因死亡率，经Log-rank检验，比较不同BMI组间全因死亡率是否存在统计学差异，采用多变量Cox比例风险回归模型分析BMI对全因死亡的影响。使用SASPROCTRAJ程序建立观察对象BMI的轨迹模型并分组，根据贝叶斯信息规则(BayesianInformationCriterions，BIC)，选择BIC数值最小者作为最佳分组，用Kaplan-Meier法计算不同BMI轨迹组全因死亡事件发生率，再应用Log-rank检验不同BMI轨迹组间全因死亡事件发生率是否存在统计学差异。采用多变量Cox比例风险回归模型分析影响全因死亡风险的因素。以P＜0.05(双侧检验)为差异有统计学意义。结果：I 天津医科大学博士学位论文1、在2474例2型糖尿病患者中，正常组(BMI<24kg/m2)和、超重组（BMI24-28kg/m2）、肥胖组（BMI≥28kg/m2）组的平均baPWV分别为1793.24cm/s，l716.21cm/s，l682.59cm/s(P<0.001);在校正其他因素后的多元线性回归分析中，BMI与baPWV呈负相关(B=-7.531,P＜0.001)，BMI每增加1kg/m2，baPWV下降7.531cm/s；BMI与baPWV呈负相关(P＜0.001)。影响baPWV的多因素Logistic回归分析显示：与正常组相比，超重组、肥胖组其OR值分别为0.671（95%CI0.537～0.840）、0.650(95%CI0.490～0.863),各组之间差异有统计学意义；进一步按照性别分层后，在男性人群中BMI是baPWV≥1700cm/s的保护因素，而在女性人群中,BMI24-28kg/m2组较对照组相比是baPWV≥1700cm/s的保护因素，在BMI≥28kg/m2组则无统计学意义，2、在7.25±1.42年的随访期间内，11449例观察对象中共死亡1254例，在总人群中不同BMI组的死亡例数分别为23、389、557、285例，对应累计全因死亡率分别为26.4%、15.3%、11.6%、10.8%；以肥胖组累计全因死亡率最低，经Log-rank检验，不同BMI组累计全因死亡率差异均有统计学意义（Log_rankchi-square=48.430，P＜0.001）。多变量Cox比例风险回归模型分析显示：校正混杂因素后，与正常体重组相比，低体重、超重组、肥胖组发生全因死亡的HR值（95%CI）分别为1.497(0.962～2.330)、0.833(0.728～0.952)、0.809(0.690～0.949)。按年龄三分位将研究对象分成三组，在<52岁人群中，与正常体重组比较，低体重组及超重组发生全因死亡的HR值（95%CI）分别为4.998(1.779～14.042)、0.496(0.326～0.453)；而在52～60岁的糖尿病人群中，低体重组与正常体重组相比差异有统计学意义，HR值（95%CI）为3.243(1.298～8.100)；在≥60岁的老年糖尿病人群，与正常体重组比较，超重组及肥胖组发生全因死亡的HR值（95%CI）分别为0.836(0.712～0.982)、0.777(0.637～0.947)。另外，自然立方函数分析结果发现总人群BMI与全因死亡呈“U”形曲线关系。3、在6.07±1.41年的随访期间内，共发生死亡事件875例。在总人群中不同BMI轨迹分组的死亡例数分别为219、438、190、28例，对应累计全因死亡率分别为18.70%、13.98%、14.87%、13.20%，经Log-rank检验，不同BMI轨迹分组之间比较差异有统计学意义（Log_rankchi-square=18.422，P<0.001）。影响终点事件的Cox比例风险模型显示：校正了混杂因素后，BMI轨迹2、3、4组发生全因死亡事件的HR值(95%CI)分别为0.809(0.668-0.979)、0.793(0.629-II 天津医科大学博士学位论文0.999)、0.916(0.567-1.481)，性别分层结果发现：在模型3中，男性人群Trajectory2、3、4组发生全因死亡事件的HR值(95%CI)分别为0.771(0.632-0.942)、0.755(0.592-0.964)、0.842(0.493-1.438)，而在女性人群各轨迹分组比较则无统计学意义。年龄分层结果显示：在年龄＜60岁的2型糖尿病患者中，校正混杂因素后的各轨迹分组之间比较无统计学意义，而在年龄＞60岁的老年人群中，在模型3中，轨迹2、3、4组发生全因死亡事件的HR值(95%CI)分别为0.790(0.620-1.006)、0.612(0.447-0.839)、0.769(0.411-1.438)，进一步校正了糖尿病持续时间后的模型4中，BMI轨迹2、3、4组发生全因死亡事件的HR值(95%CI)分别为0.722(0.541-0.995)、0.504(0.339-0.749)、0.442(0.176-1.110)。结论：1、在2型糖尿病患者，特别是在男性患者中，随着BMI的升高，baPWV逐渐减少，BMI与baPWV呈负向关联。2、在2型糖尿病患者中，超重及肥胖组的全因死亡风险小于正常组及低体重组。肥胖悖论的观点适合于中国北方2型糖尿病人群。3、在2型糖尿病患者，特别是在男性患者中，BMI轨迹与全因死亡呈负向关联，该联系受到糖尿病持续时间及吸烟因素的影响。关键词：体质指数2型糖尿病臂踝脉搏波传导速度肥胖全因死亡III 天津医科大学博士学位论文AbstractObjectives：1.Toexploretheimpactofthedifferentlevelofbodymassindex(BMI)onbrachial-anklepulsewavevelocity(baPWV)inT2DMpatients.2.Toinvestigatetheassociationbetweenbody-massindexandmortalityinChineseadultswithtype2diabetesmellitus.3.Toexploretheimpactofbody-massindextrajectoryandmortalityinChineseadultswithtype2diabetesmellitus.Methods：Prospectivecohortstudymethodwasusedinourstudy.From2006to2007,physicalexaminationsofworkingandretiredstaffwereconductedinKailuanGroupKailuanGeneralHospitalandits11affiliatedhospitals,andrelatedphysicalexaminationinformationwerecollected.Sincethen,themedicalstaffparticipatinginthefirstphysicalexaminationperformedthesameexaminationsinthesamelocationsrespectivelyforthesecond,third,fourthandfifthexaminationsinthesametimeseriesfrom2008to2009,2010to2011,2012to2013and2014to2015respectively,physicalexamination,investigation,anthropometry,biochemicaltestswerethesameasthefirstphysicalexamination.Amongtheparticipationsinthethird,fourthorfifthKailuanhealthyphysicalexaminationandthebrachial-anklepulsewavevelocity(baPWV)test,2524casessubjectswithtype2diabetesmellituswereselected,Afterexcluding50caseswithoutheightandweightinformation，2474caseswereincludedforthefinalanalysis.Thestudypopulationwasdividedintonormalgroup(BMI<24kg/m2),overweightgroup(24≤BMI<28kg/m2)andobesitygroup(BMI≥28kg/m2)accordingtobodymassindex.Multivariatelinearregressionanalysisandmultivariatelogisticregressionanalysiswereused.Inaprospectivestudyof11449participantswhohadparticipatedinKailuanhealthexaminationinthe2006～2007and2008～2009atthefirsttime,excludedwhoseinformationofheight,weight,sexwerenotavailableatbaseline,whowerepregnant,deathisconsideredastheendpointevent.WeestimatedcumulativemortalityassociatedwithBMIatbaselinefor4categoriesofBMI(underweight(<18.5kg/m2),normal(18.5to<24.0IV 天津医科大学博士学位论文kg/m2),overweight(24.0to<28.0kg/m2),obese(≥28.0kg/m2)andBMIchangeusingKaplan-Meieranalysisandwetestedforadifferenceinmortalityusingthelog-ranktest.Finally,CoxproportionalhazardsanalysisisusedtoinvestigatetheAssociationbetweenbody-massindexandmortality.TheSASPROCTRAJprogramwasusedtoestablishthetrajectorymodeloftheobservedobjectBMIandgroupedintogroups10-12.AccordingtotheBayesianInformationCriteria(BIC),thesmallestBICvaluewasselectedastheoptimizedgroup.TheKaplan-Meiermethodwasusedtocalculatetheincidenceofall-causedeatheventsamongthedifferentBMItrajectorycategories.AdifferenceinmortalitywasalsoanalyzedbyLog-ranktest.MultivariateCoxproportionalhazardsregressionmodelwasusedtoanalyzethefactorsinfluencingtheriskofall-causemortality.P<0.05(two-sidedtest)forthedifferencewasstatisticallysignificant.Results：1.AmongthesubjectswithT2DM,TheaveragebaPWVinnormalweightgroup(BMI<24kg/m2)、overweightgroup(BMI24-28kg/m2)、obesegroup(BMI≥28kg/m2)wererespectively1793.24cm/s,l716.21cm/s,l682.59cm/s(P<0.001).Afteradjustmentforotherfactors,multiplelinearregressionanalysesdemonstratedthatBMIwasnegtivecorrelationwithbaPWV(P＜0.001);(3)InmultivariateLogisticregressionanalysis,Comparedwithnormalweightgroup,theORforthoseoverweightgroupandobesegroupwas0.671（95%CI0.537～0.840）、0.650(95%CI0.490～0.863)respectivelyInT2DMpatients.Therewasasignificantstatisticallydifferencebetweendifferentgroups.Afterfurtherstratifiedbygender,BMIisaprotectivefactorofbaPWV≥1700cm/sinthemalepopulation,whileinthefemalepopulation,BMI24-28kg/m2groupisprotectivewhencomparedwiththecontrolgroup,butintheBMI≥28kg/m2group,therewasnotastatisticaldifference.2.Duringameanfollow-upperiodof7.25±1.42years,in11449participantswithtype2diabetesmellitus,1254ofthemdied.AccordingtodifferentBMIcategories,thenumberofdeathswere23,389,557and285,withratesofall-causemortalityas26.4%、15.3%、11.6%、and10.8%,respectively.Obesewasassociatedwiththelowestmortality.Afterthelog-ranktest,thedifferencesbetweenratesofall-causemortalityindifferentBMIcategoriesarestatisticallysignificant(Log_rankchi-V 天津医科大学博士学位论文square=48.430,P＜0.001).ByusingtheMultipleCoxproportionalhazardregressionanalysis,Comparingnormalweight,theHRvaluesofall-causemortalityinunderweight,overweight,obesitywere1.497(0.962～2.330)、0.833(0.728～0.952)、0.809(0.690～0.949)afteradjustedforconfoundfactors.Stratifiedanalyzedwasperformedaccordingtoagetertles,comparingnormalweight,theHRvaluesoftheall-causemortalityinunderweight,overweightwere4.998(1.779～14.042)、0.496(0.326～0.453)amongthesubjectsbelow52years,intheparticipantswithtype2diabetesmellituswhoseageabove60years,theHRvaluesoftheall-causemortalityinoverweight,obesewere0.836(0.712～0.982)、0.777(0.637～0.947).Inaddition,thenaturalcubicfunctionanalysisshowedaU-curverelationshipbetweenBMIandall-causemortalityinthestudypopulation.3.Duringthefollow-upof6.07±1.41years,atotalof875deathsoccurred.Inthetotalpopulation,thenumberofdeathsindifferentBMItrajectorygroupswas219,438,190,28,respectively.Thecorrespondingcumulativeall-causemortalityrateswere18.70%,13.98%,14.87%and13.20%respectively.Afterthelog-ranktest,TherewassignificantdifferenceamongBMItrajectorygroups(Log_rankchi-square=18.422,P<0.001).ByusingtheMultipleCoxproportionalhazardregressionanalysis,ComparingthefirstBMItrajectory,HRvalue(95%CI)ofall-causemortalityinBMItrajectory2,3,4were0.809(0.668-0.979)and0.793(0.629-0.999),and0.916(0.567-1.481)afteradjustedforconfoundfactors.Furtherstratifiedaccordingtogender,theHRvalues(95%CI)ofall-causemortalityinTrajectory2,3,4groupinmodel3were0.7710.632-0.942),0.755(0.592-0.964)and0.842(0.493-1.438)inthemalepopulation,respectively.However,therewasnosignificantdifferenceamongthevariousgroupsinthefemalepopulation.TheresultofagestratificationanalysisshowedthattherewasnosignificantdifferencebetweenthetrajectorygroupsintheT2DMpatientsaged<60yearsafteradjustedtheconfoundingfactors.Whileamongtheelderlypopulationwhoseage>60years,HR(95%CI)ofall-causemortalityinTrajectories2,3,4were0.790(0.620-1.006),0.612(0.447-0.839)and0.769(0.411-1.438).Afterfurtheradjustingfordurationofdiabetesmellitus,HRvalues(95%CI)inBMITrajectories2,3,4were0.722(0.541-0.995),0.504(0.339-0.749),0.442(0.176-1.110),respectively.VI 天津医科大学博士学位论文Conclusions：1.BaPWVgraduallydecreaseswiththeincreaseofBMI.BMIisnegtivecorrelationwithbaPWVinT2DMpatients，particularlyinthemalepatients.2.Overweightandobesityisassociatedwithlowerrisksofall-causemortalityamongpatientswithtype2diabetesmellitus.Theviewofobesityparadoxissuitableforpeoplewithtype2diabetesinaNorthernChineseIndustrialCity.3.BMItrajectoryisnegativelycorrelatedwithall-causemortalityinT2DMpatients，particularlyinthemalepatients.Theassociationisinfluencedbydurationofdiabetesandsmoking.Keywords：BodyMassIndexType2DiabetesMellitusBrachial-anklePulseWaveVelocityObesityAll-causemortalityVII 天津医科大学博士学位论文目录中文摘要.......................................................................................................................IAbstract.........................................................................................................................IV缩略语/符号说明.........................................................................................................XI前言...............................................................................................................................1研究现状、成果........................................................................................................1研究目的、方法........................................................................................................4一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响...............................61.1研究对象与研究方法..........................................................................................71.1.1研究对象.......................................................................................................71.1.2研究资料的收集...........................................................................................81.1.3体格检查.......................................................................................................81.1.4BaPWV测定...............................................................................................91.1.5实验室检查内容...........................................................................................91.1.6相关定义及诊断标准................................................................................101.1.7质量控制和统计学方法.............................................................................101.2结果....................................................................................................................111.2.1研究对象的一般情况.................................................................................111.2.2不同BMI分组人群baPWV检测情况.......................................................121.2.3影响baPWV的多元线性回归分析...........................................................131.2.4影响baPWV的Logistic回归分析.............................................................141.3讨论....................................................................................................................151.3.1糖尿病传统危险因素与动脉硬化的关系.................................................151.3.2总人群及不同性别人群的baPWV检测情况...........................................171.3.3影响T2DM患者baPWV的多元线性回归及多因素Logistic回归分析.181.4小结....................................................................................................................19二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究.....................................212.1研究对象与研究方法........................................................................................222.1.1研究对象.....................................................................................................22VIII 天津医科大学博士学位论文2.1.2研究资料的收集.........................................................................................232.1.3体格检查.....................................................................................................232.1.4实验室检查内容.........................................................................................242.1.5观察随访时间和死亡的确定.....................................................................242.1.6相关定义及诊断标准.................................................................................242.1.7质量控制和统计学方法.............................................................................242.2结果....................................................................................................................252.2.1T2DM患者不同BMI分组的一般情况......................................................252.2.2T2DM患者不同BMI分组的全因死亡情况..............................................262.2.3影响总人群全因死亡的Cox比例风险模型分析.....................................272.2.4敏感性分析................................................................................................302.3讨论....................................................................................................................302.3.1肥胖与2型糖尿病的关系.........................................................................302.3.2总人群及不同年龄段人群的全因死亡率情况.........................................322.3.3影响全因死亡的多因素Cox风险模型分析.............................................332.4小结....................................................................................................................36三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响.........................................373.1研究对象与研究方法........................................................................................393.1.1研究对象.....................................................................................................393.1.2研究资料的收集.........................................................................................403.1.3体格检查.....................................................................................................403.1.4实验室检查内容.........................................................................................403.1.5观察随访时间和死亡的确定.....................................................................403.1.6相关定义和诊断标准.................................................................................403.1.7质量控制和统计学方法.............................................................................413.2结果....................................................................................................................413.2.1按BMI轨迹分组人群的一般情况.............................................................423.2.2不同BMI轨迹组的全因死亡发生情况.....................................................433.2.3BMI轨迹与全因死亡的Cox风险模型分析..............................................443.2.4敏感性分析.................................................................................................46IX 天津医科大学博士学位论文3.3讨论....................................................................................................................493.3.1T2DM患者不同BMI轨迹分组的一般资料及死亡率情况...................493.3.2性别、年龄分层不同BMI轨迹分组的多因素Cox风险模型分析........503.3.3性别分层不同BMI轨迹分组的敏感性分析............................................523.4小结....................................................................................................................56全文结论.....................................................................................................................58论文创新点.................................................................................................................59参考文献.....................................................................................................................60发表论文和参加科研情况说明.................................................................................72附录.............................................................................................................................73综述.............................................................................................................................74关于“肥胖悖论”现象及其研究进展..................................................................74综述参考文献..........................................................................................................84致谢.............................................................................................................................93个人简历.....................................................................................................................95X 天津医科大学博士学位论文缩略语/符号说明缩写英文名称中文名称T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病baPWVbrachial-anklepulsewavevelocity臂踝脉搏波传导速度WHOworldhealthorganization世界卫生组织BMIbodymassindex体质指数WCwaistcircumference腰围WHRwaist-to-hipratio腰臀比BICbayesianinformationcriterions贝叶斯信息规则ARICatherosclerosisriskincommunity社区动脉粥样硬化风险RHRrestingheartrate静息心率UAuricacid尿酸HRheartrate心率SBPsystolicbloodpressure收缩压DBPdiastolicbloodpressure舒张压TCtotalcholesterol血清总胆固醇TGtriacylglycerol三酰甘油FBGfastingbloodglucose空腹血糖aPWVaorticpulsewavevelocity主动脉脉搏波传导速度HDL-Chighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇LDL-Clowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇hs-CRPhigh-sensitivityC-reactiveprotein高敏C反应蛋白IFGimpairedfastingglucose空腹血糖调节受损EDTAethylenediaminetetraaceticacid乙二胺四乙酸HFheartfailure心力衰竭CHFchronicheartfailure慢性心力衰竭AHFacuteheartfailure急性心力衰竭MHOmetabolicallyhealthyobese代谢正常型肥胖CVDcardio-cerebrovasculardisease心脑血管疾病XI 天津医科大学博士学位论文前言研究现状、成果随着经济发展，工业化、城市化、老龄化进程的加快，慢性非传染性疾病、（简称慢性病）迅速增长，其中糖尿病更是异军突起。据国际糖尿病联盟公布的数据显示：2011年，全世界糖尿病患者为3.66亿，预计到2030年将达5.52亿,在中国20-79岁人群中糖尿病患病率为9.3%，预计到2030年达到12.1%[1]，与非糖尿病人群相比，2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）所致的全因死亡和心血管病因死亡风险分别增加2倍和3倍[2]，因而预防糖尿病是减轻心血管疾病负担的主要措施。流行病学研究已证实：肥胖是糖尿病、冠心病、高血压、心脑血管事件等多种疾病的危险因素，TiroshA等人对37,674名健康男性青少年平均随访17.4年后发现：肥胖的青少年成年后发生糖尿病和冠心病的风险比分别为2.76(95%CI,2.11-3.58)和5.43（95%CI,2.77-10.62）[3]，20-44岁年龄组，肥胖患者患2型糖尿病的风险比正常体重人群增加4倍[4]。目前认为可能是由于过多的脂肪细胞分泌多种细胞因组作用于脂肪、肝脏和肌肉组织降低了胰岛素的作用。肥胖和2型糖尿病患者体内游离脂肪酸水平均增高，研究证实升高的游离脂肪酸除了与胰岛素抵抗相关，还作用于胰岛β细胞，损伤了由葡萄糖刺激的胰岛素释放，使胰岛素合成减少，即“脂毒性”成为联系肥胖和糖尿病发病的关键因素。肥胖定义为过多脂肪组织堆积的状态，1997年世界卫生组织（WHO）正式将肥胖定义为一种疾病，目前认为它更像是一种综合征或一组疾病的一部分，而不是单一的疾病[4]。肥胖人群的增加是一个全球性的问题，研究显示在1975至2014年期间，全球男性肥胖流行率从3.2%增长至10.8%，女性则从6.4%增长至14.9%[5]；其中中国肥胖人口数目增长迅速，仅1991至2000的9年间，男性肥胖患病率从0.6%增长至3.0%，女性则从1.8%增长至5.2%[6]。2014年中国肥胖人口总数超过美国，成为拥有最多肥胖人口数量的国家(男性4320万人，女性4640万人)。评估肥胖的方法有体质指数（bodymassindex，BMI，体重/身高2）、腰围1 天津医科大学博士学位论文（WC）、腰臀比（WHR，腰围/臀围），也可用CT或MRI扫描计算皮下脂肪厚度或内脏脂肪量，另外还可用测量皮肤皱褶厚度及生物电阻抗等方法估算体内脂肪含量来评价肥胖。BMI简单易测量，不受性别影响，是目前临床上评价肥胖最常用的指标。肥胖使T2DM的患病风险增加，而T2DM患者发生心脑血管事件的风险亦明显增加，且动脉病变更广泛、更严重，最终约有75%死于心脑血管疾病[7],其基本病变之一是大血管壁变硬。研究发现，肥胖和糖尿病共为动脉硬化的危险因素[8-10]，而且，2型糖尿病通过内皮功能受损机制更加速了动脉硬化的进程[11]。PWV是评价动脉僵硬度的指标,其可靠性已得到广泛认可[12,13]。无创测定PWV需要选择两个在体表能够触摸到的动脉搏动点，如选择颈动脉和股动脉测定颈动脉-股动脉PWV（cfPWV）、肱动脉和踝部动脉测定臂踝PWV（baPWV）、颈动脉和肱动脉测定上臂PWV（cbPWV）、颈动脉和桡动脉测定臂PWV（crPWV）等[7,14]。臂踝脉搏波传导速(brachial-anklepulsewavevelocity,baPWV)作为评价动脉硬化的常用指标，能独立预测心脑血管事件的发病风险。OhkumaT等人的研究证实：baPWV每增加1个标准差，心血管事件的发病风险增加1.19倍[15]。若肥胖和糖尿病两者因素叠加，会对患者的亚临床血管病变乃至终点事件的发生会产生何种影响？关于糖尿病患者中肥胖与PWV的关系，LiuJJ等人的研究团队观察了179例T2DM人群中年龄＜30岁的亚洲青年发病的2型糖尿病患者，以BMI23Kg/m2为切点分为正常组与超重组，得出肥胖是颈股PWV增加的独立决定因素的结论[16]，国内刘严等人进行过中老年人群BMI与动脉硬化指标的关系研究，曾提出糖尿病组的BMI与baPWV呈负相关[17]。Maple-BrownLJ等人的研究则发现不论是否有无糖尿病的人群，肥胖均与外周反射波呈负相关[18],考虑肥胖个体的局部脂肪组织可能部分抵消了动脉硬化的不利影响。目前国内外文献尚无一致性结论。1999年，FleischmannE等人首次在血液透析病人中观察到并发表了“obesityparadox——肥胖悖论”的研究结果[19]。自此之后，“肥胖悖论”现象的存在逐渐在普通人群及冠心病、心衰、慢性肾病、2型糖尿病等慢性疾病患者中得到证实[20-23]。越来越多的研究支持肥胖悖论现象的存在，JacksonCL[24]等在平均随访时间为9年，约74710名美国35～75岁成人为观察对象的前瞻性队列研究中发现，在糖尿病人群中BMI与全因死亡呈负性相关。KokkinosP2 天津医科大学博士学位论文[25]等在平均随访时间为7.5年的4136名T2DM患者为观察对象的前瞻性队列研究中，证实肥胖悖论的结论；相似的，LajousM等人以88373名法国女性人群为研究对象，平均随访16.7年，结果证实患有糖尿病的超重及肥胖人群在BMI≥30Kg/m2的死亡风险最低[26]。2016年，HaoSun的研究团队在123384例中国普通人群中的研究发现：BMI24–28kg/m2的超重组死亡风险最低，而BMI＜18.5kg/m2低体重组死亡风险明显升高，与正常体重组相比具有明显统计学差异，且这种BMI与死亡率的联系中存在性别差异,在进行性别分层的亚组分析中，发现这种趋势只存在于男性人群，而在女性人群中Cox回归分析结果显示不具统计学差异[20]。那么“肥胖悖论”的现象是否也存在于中国T2DM人群？假若单次BMI与全因死亡之间存在“肥胖悖论”，长期BMI的变化又会对T2DM人群产生何种影响？在肥胖及T2DM日益盛行的当今，关注肥胖对T2DM人群亚临床血管病变乃至终点事件的影响，对加强糖尿病患者管理、提高其生存质量无疑是一个提高。3 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响研究目的、方法肥胖和糖尿病在中国人群中已成流行状态，据估计成人患病率分别为11.9%和10.4%[27]，肥胖是糖尿病的危险因素，目前关于体质指数与T2DM患者亚临床血管病变及全因死亡的研究均无一致结论，有的研究呈正相关，有的呈负相关，还有的认为根本无关联，这种不一致研究结果受到研究人群的种族、年龄、性别、样本量的大小、肥胖的评价指标、吸烟等多种因素的影响，本研究依据开滦研究资料，以简单易测量的BMI作为肥胖的评价标准，以baPWV作为评估T2DM患者亚临床血管病变的观测指标，旨在探讨BMI对T2DM患者亚临床血管病变的影响，为早期发现BMI与糖尿病人群血管病变的关系进而预防血管病变的发生提供理论依据；本研究又进一步观察了中国北方工业城市T2DM患者的终点事件的发生情况，探讨了BMI对T2DM全因死亡的影响，并通过年龄分层分析探讨了肥胖悖论现象的年龄差异。查阅国内外文献，关于BMI与死亡率的关系研究均依据的一次BMI测量值，或仅仅观察了两次BMI测量值（或体重）得到变化情况，然而BMI会随各种因素影响而变化，且人群中存在相似BMI变化的亚组，因此仅使用单次或两次BMI测量值的纵向研究并不能评估BMI连续变化情况与全因死亡的关联性，且目前国内外尚缺乏T2DM患者中BMI轨迹与全因死亡的相关研究。本研究进一步使用轨迹模型评估长期BMI变化，研究BMI轨迹对2型糖尿病人群全因死亡的影响，以期全面的理解体质指数与死亡率的关系，使T2DM患者对超重与肥胖予以高度关注，保持最佳的BMI，从而有效改善预后及延迟死亡的出现。本研究基于开滦研究队列进行。采用前瞻性队列研究的方法，以参与开滦研究的健康查体人群为研究对象，通过流行病学调查，收集每两年一度的健康体检和问卷调查资料，按照研究对象的纳入及排除标准，筛选出符合T2DM诊断的样本人群，采用单因素方差分析、t检验、卡方检验、非参数检验、多元线性回归分析、多因素Logistic回归分析、Log-rank检验、寿命表法计算累计全因死亡率、Cox比例风险模型和自然样条函数等统计学方法，分析了BMI对T2DM患者臂踝脉搏波传导速度的影响，BMI对T2DM患者全因死亡的影响，并依据SASPROTRAJ程序建立BMI轨迹模型，进一步分析BMI轨迹对T2DM患者全因死亡的影响，且通过性别及年龄的亚组分析证实了这种悖论现4 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响象的性别特异性及年龄差异，为今后对T2DM患者进行长期的科学的体重管理提供了一种新证据、新思路、新理念。5 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响目前，肥胖在全世界呈现流行趋势，研究显示：在1975至2014年的49年间，全球男性肥胖患病率从3.2%增长至10.8%，女性则从6.4%增长至14.9%[1]；其中我国超重/肥胖人口数目增长迅速，仅1991至2011的20年间，超重/肥胖率从24.7%上升至44.0%[28]。超重和肥胖是糖尿病、高血压、心脑血管事件的危险因素[29-32]。TiroshA等人对37,674名健康青少年男性平均随访17.4年后发现：肥胖的青少年成年后发生糖尿病和冠心病的风险比分别为2.76(95%CI,2.11-3.58)和5.43（95%CI,2.77-10.62）[3]，陈东亮等人的研究发现：肥胖者发生高血压事件的风险明显上升，HR值为2.12（95%CI1.46～3.10)[33]。CaleyachettyR的研究团队完成了一项前瞻性队列研究，在对3,495,777例观察对象平均随访5.4年后的研究结果发现：代谢正常型肥胖(MHO，无高血压、无血糖及血脂代谢紊乱）个体较正常体重者发生冠心病的风险比为1.49(95%CI:1.45-1.54)，发生脑血管事件的风险比为1.07(95%CI:1.04-1.11)[34]。目前，肥胖症及其相关疾病（糖尿病、冠心病、高血压病）已经成为严重影响公民健康的主要疾病，并且是致死性心脑血管疾病发病的重要基础。PWV是评价动脉僵硬度的指标，其可靠性已得到广泛认可[12,13]，PWV测定适用于所有2型糖尿病患者的早期大血管病变筛查。无创测定PWV需要选择两个在体表能够触摸到的动脉搏动点，目前常用的有颈动脉和股动脉测定颈动脉-股动脉PWV（cfPWV）、肱动脉和踝部动脉测定臂踝PWV（baPWV）、颈动脉和肱动脉测定上臂PWV（cbPWV）、颈动脉和桡动脉测定臂PWV（crPWV）等[7,14]。研究发现：超重、肥胖和糖尿病共为动脉硬化的危险因素[8-10]，ScuteriA等人对意大利6148例普通人群的研究表明：体质指数（bodymassindex，BMI）与cfPWV呈非线性相关(r2=0.263,p<0.0001)[35],美国社区动脉粥样硬化风险（AtherosclerosisRiskInCommunity，ARIC）研究中，LoehrLR等人发现：糖尿病患者的cfPWV与baPWV均高于非糖尿病患者[10]。臂踝脉搏波传导速(brachial-anklepulsewavevelocity,)作为评价动脉硬化的常用指标，能独立预测心脑血管事件的发病风险[36]。6 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响然而，查阅国内外文献，关于糖尿病患者中肥胖与动脉硬化的研究鲜见报道，我们假设肥胖与糖尿病二者并存时动脉硬化的风险会增加。为验证这一假设，我们依据开滦研究[37]（注册号：ChiCTR－TNC－11001489）2010-2014年健康体检并完成baPWV检测的人群，分析了BMI对2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）患者baPWV的影响。1.1研究对象与研究方法1.1.1研究对象此次研究的资料来源于开滦研究中的四部分人群：①卒中队列[38]：2009年12月由首都医科大学附属天坛医院脑卒中临床试验和研究中心的人员双录入，并由开滦总医院心血管实验室人员核实，根据2006年全国1%人口抽样调查所得的40岁以上全国人口性别和年龄的比例，按照每2岁一个年龄段在参加开滦集团2006-2007年度（简称2006年）健康体检的101510名职工中分层随机抽取观察对象5852人，符合入选标准的为5440人，于2010-2011年（简称2010年）对该人群进行了baPWV检测，其中完成baPWV检测的为5219人。②老年人群队列[39]:为了观测老年人立卧位血压情况，在2010年开滦集团健康体检后采用整群抽样的方法，按25%比例抽取在开滦总医院及旗下分院开滦林西医院、开滦赵各庄医院进行健康体检且年龄≥60岁的开滦集团离退休员工3064例，实际入选组成该研究队列者2464例，其中1754例完成了baPWV检测（该人群与上述卒中队列重合277例）。③妊娠队列[40]：为了观测妊娠期并发症对妇女远期发生心脑血管事件的影响，选取1976年10月至2008年12月期间于开滦集团11家医院初次、单胎分娩并参加2006年开滦集团健康体检的4676例女职工组成研究队列，于2010年筛选其中1561例在职人员进行baPWV检测。④外周血管疾病筛查队列：于2010、2012-2013年（简称2012年）、2014-2016年在开滦总医院和开滦钱家营医院进行健康查体并同意接受baPWV检测者进行检测，此部分人群为非随机选取，完成baPWV检测者为15301例。入选标准：(1)性别及种族不限；(2)认知能力无障碍，能独立完成问卷者；(3)同意参加本项研究者；（4）空腹血糖FBG≥7.0mmol/L，或FBG<7.0mmol/L但既往已被确诊为糖尿病并使用降糖药物者。排除标准：(1)不同意参加本项研究者；(2)身体残疾不能接受该项检查者；(3)身高、体重数据缺失7 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响者。本研究遵照赫尔辛基宣言，并通过开滦总医院伦理委员会批准。1.1.2研究资料的收集查询大量相关资料，并咨询专业人员后，认真设计并制作流行病学问卷调查表，按照统一填写规则，由相关人员安排进行研究人群资料的收集工作。流行病学问卷调查表内容：人口学资料（性别、出生日期、从事工作性质、家庭经济收入等）；日常生活方式（睡眠、饮酒、吸烟、体育锻炼及饮食）；身体状况（有无高血压病、高脂血症、糖尿病、心脏病史、脑卒中史等）、使用药物状况（有无服用降压、降糖、降脂药物等）。吸烟情况分为：不吸、曾吸已戒、偶尔、每天吸烟。饮酒情况分为从不饮酒、曾饮已戒、偶尔、每天饮酒。高血压、心肌梗死、脑卒中、恶性肿瘤病史定义为既往由二级甲等及以上医院的专业医生诊断的高血压、心肌梗死、脑卒中、恶性肿瘤。调查表采用面对面的填写方式，体检当日由经过培训的医护人员认真、仔细填写并逐项核实确保准确无误。1.1.3体格检查负责健康体检的相关人员为通过统一培训标准的固定人员，所有工作人员均严格遵守开滦研究制定的统一标准对观察对象进行测量。体格检查内容包括：身高、体重、腰围、臀围、心率和血压等。身高和体重测量规则如下：采用经过校正的统一型号（RGZ-120型）的体重秤进行测量，身高精确到0.1cm，体重精确到0.1Kg。测量前受试者脱掉鞋、帽，穿轻便单衣，双脚平放于体重称的托板上，身体直立，背部挺立，双肩平放，臀部及脊柱紧贴测量标杆，身体的重量均匀分配在双脚，双臂自然下垂于身体两侧，掌心向内，颈项自然伸直，双眼平视正前方。读数稳定后记录测量值，体质指数（bodymass２2index，BMI）＝体重（kg）/身高（m）。腰围的测量：受试者两脚分开同肩宽一样的距离，负责健康体检的工作人员用软尺在脐上1cm处,吸气末时直接接触皮肤测量,测量值精确到1mm。臀围测量：测量臀围时受试者两腿并拢直立，两臂自然下垂于身体两侧，用皮尺经耻骨联合和背后臀大肌最凸处绕一圈，读数精确到1mm。心率的计算：参加者平卧休息5分钟后行10秒长度的12导联心电图测量静息心率（RHR）。用R-R间隔数（QRS综合波）计算实际心率。血压测量方法如下：观察对象于体检当日上午7:00-9:00进行血压测量，8 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响测量前30min内禁止吸烟、饮茶、饮咖啡等情况，并嘱其排空膀胱，静坐休息15min，取坐位进行测量。负责体检的工作人员统一采用经校正的水银汞柱式血压计，选择受试者右侧肱动脉进行血压测量，裸露右上臂，手掌向上平伸，肘部位于心脏水平。测量规则：血压计袖带气囊紧贴受试者上臂，且袖带气囊至少包裹上臂的范围80%，松紧度以袖带内可以伸进两指为宜，袖带下缘位于肘窝上2-3cm左右处，听诊器体件置于肘窝肱动脉搏动最明显处，且不可用力压迫肱动脉。测量时边听诊边均匀缓慢充气，气囊内压力应达到动脉搏动消失并再升高30mmHg（4.0kPa），然后以恒定速率（2～6mmHg/秒）缓慢放气，心率较慢时放气速率也较慢。工作人员在放气过程中仔细听取声音的变化并观察水银柱的读数，当听到第一声有规律的搏动声音时血压计对应的汞柱值为收缩压(systolicbloodpressure，SBP)值，然后继续缓慢放气，当搏动声音消失时所对应的汞柱值为舒张压（diastolicbloodpressure，DBP）值。以每2mmHg为单位记录血压近似值，相隔2分钟重复测量一次，取2次读数的平均值记录。如果2次测量的收缩压或舒张压读数相差>5mmHg，则相隔2分钟后再次测量，然后取3次读数的平均值。1.1.4BaPWV测定采用欧姆龙健康医疗(中国)有限公司生产的BP-203RPEⅢ网络化动脉硬化检测装置采集baPWV数值，通过网络连接，直接读取数据。检查室室温应保持在22～25℃之间，检查时间安排在上午7:00-9:00进行，测量前嘱受试者禁止吸烟，休息5min以上，测量开始时受试者保持安静，取去枕平卧位，双手手心向上置于身体两侧，将四肢血压袖带分别缚于上臂及下肢踝部，使上臂袖带气囊标志处对准肱动脉，袖带下缘距肘窝横纹处约2～3cm，下肢袖带气囊标志位于其内侧，袖带下缘距内踝1～2cm为宜，然后连接好肢导心电图(electrocardiogram,ECG)电极，并把1个心音图(phonocardiogram,PCG)传感器放置于心电图胸导V4的位置上，4个袖带同时充放气，监测ECG和PCG。每位受试者均重复测量2次，取第2次数据作为最后结果。本研究采用左、右两侧baPWV中的较大值进行数据的统计分析。1.1.5实验室检查内容研究对象均空腹8h以上，健康体检当天上午7:00到9:00由相关工作人员9 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响从肘前静脉采集隔夜禁食血，将血液收集在含有乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraaceticacid，EDTA）的真空管中，将样品在室温下以3000g离心10分钟，取上层血清在4h内检测，生化测定指标主要包括以下几项：血清空腹血糖(FBG)、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）及高敏C反应蛋白(hs-CRP)等。所有生化指标测定均使用开滦总医院中心实验室日立自动分析仪（Hitachi747）由同一组专业检验师进行。血清TC、TG及尿酸（UA）测定均使用氧化酶法。高敏C反应蛋白（hs-CRP）测定通过高灵敏度浊度测定法（CiasLatexCRP-H;KantoChemical，Tokyo，Japan）。葡萄糖试剂盒由中生北控生物科技股份公司提供，血糖测量采用统一方法（己糖激酶法），变异系数在5.55mmol/L时≤2%，线性上限为33.3mmol/L。操作由专业检验师进行严格按照试剂说明书进行，随批质控。1.1.6相关定义及诊断标准吸烟定义：近1年平均每天至少吸烟1支，持续至少一年以上；饮酒定义：近1年平均每天至少饮白酒（酒精含量50%以上）100mL，且持续时间至少一年以上；体育锻炼定义：每周有氧运动（如步行、慢跑、球类运动、游泳等）次数至少3次，每次持续时间不少于30min。高血压诊断标准[41]：参照2010年中国高血压防治指南，即收缩压≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）舒张压≥90mmHg，或正在服用降压药物者；糖尿病诊断标准[42]：空腹血糖≥7.0或<7.0mmol/L但既往已确诊为糖尿病并使用降糖药物者；周围动脉硬化诊断标准：按照美国心脏病学会医学科学报告(1993年)的判断标准，baPWV<1400cm/s提示周围动脉硬度正常；baPWV≥1400cm/s提示周围动脉硬化。1.1.7质量控制和统计学方法质量控制：正确的数据收集是保证数据分析结果准确无误的前提条件。本研究从调查表的填写、所涉及的诊断标准的制定、体格检查内容和实验室检查项目及BaPWV测定等各个环节均进行严格规定，将收集到的数据资料及时录10 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响入计算机，再由训练有素的专业人员对其进行逻辑、完整性检查并及时反馈信息，发现错误第一时间予以纠正，并再次经过双人对数据进行核实，最大程度地确保原始数据资料的准确性及完整性。本研究采用的统计学方法如下：将参加开滦研究2006-2007、2008-2009、2010-2011、2012-2013、2014-2016年度健康查体收集的体检数据资料由相应的体检医院终端录入，并有专人及时通过网络上传到开滦总医院计算机室服务器，形成Oracle10.2g数据库。运用spss13.0统计分析软件进行数据的统计分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析（one-wayANOVA），并用LSD法（方差齐时）或DunnettT3法（方差不齐时）进行均数间的两两比较；非正态定量资料以中位数（四分位间距25%，75%）表示，多组间采用非参数检验。计数资料用百分数(%)表示，率的比较采用2检验。用多元线性回归分析BMI水平与T2DM患者baPWV的线性关系。我们的研究人群baPWV≥l400cm/s的检出率高达84.1%，82.8%，79.8%，明显高于普通人群[43]，鉴于baPWV异常人群所占的高比例不能代表研究人群的整体趋势，且以往TomiyamaH等人有研究曾提出baPWV1700cm/s是预测住院患者心血管事件的最佳切点[44]，故在多因素Logistic回归中我们以baPWV1700cm/s为依据行二分类分组作为因变量进行统计[45,46]，分析不同BMI分组对baPWV≥1700cm/s的影响，以P<0.05表示差异有统计学意义(双侧检验)。1.2结果参加2010-2014年度baPWV检测者共计23558人，符合糖尿病诊断者为2524例，其中身高、体重数据缺失者50例。最终纳入统计分析的有效数据为2474例。1.2.1研究对象的一般情况在2474例纳入统计分析的研究对象中，平均年龄为56.78±11.01岁。其中男性为1821例，平均年龄为56.38±11.25岁；女性为653例，平均年龄为57.90±10.24岁。根据BMI水平分为BMI<24kg/m2组、BMI24-28kg/m2组、BMI≥28kg/m2组3组。随着BMI的升高，年龄逐渐下降，UA、TG、hs-CRP11 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响逐渐升高，组间差异均有统计学意义(P<0.05;表1.1)。表1.1T2DM患者不同BMI分组人群一般资料比较(n=2474)222BMI＜24kg/mBMI24-28kg/mBMI≥28kg/m2指标F/xP(n=1217)(n=837)(n=420)ab年龄（岁）57.28±11.1056.85±10.8255.18±11.005.7100.003ab男性（例）874(71.8%)646(77.2%)301(71.7%)8.3250.016FBG(mmol/L)8.00±2.758.11±3.548.29±3.231.3870.250HR(次/分）75.83±11.7576.47±11.0777.02±11.121.7870.168abSBP(mmHg)137.98±19.79137.55±18.81141.02±17.914.7280.009aabUA(umol/L)286.25±89.29307.74±90.91324.39±88.4531.829＜0.001TC(mmol/L)5.22±2.385.40±2.925.32±1.271.2740.280TG(mmol/L)﹟1.54（1.08,2.46）1.61（1.11,2.55）1.92（1.29,2.77）27.058＜0.001hs-CRP(mg/L)﹟1.34（0.68,3.06）1.49（0.70,2.71）1.87（1.00,3.70）19.826＜0.001aaa吸烟（例）341(28.0%)194(23.2%)92(21.9%)9.3060.010aa饮酒（例）253(20.8%)91(10.9%)46(11.0%)45.547＜0.001aa高血压病史(例)370(30.4%)149(17.8%)83(19.8%)48.509＜0.001糖尿病≥5年（例）537(44.1%)393(47.0%)196(46.7%)1.8710.392aa服降糖药物（例）286(23.5%)109(13.0%)62(14.8%)40.775＜0.001注：BMI:体质指数（bodymassindex）；HR:心率(heartrate)；SBP：收缩压（systolicbloodpressure）；UA:尿酸（urineacid）；TC:总胆固醇(totalcholesterol)；TG:甘油三酯(triglyceride)；hs-CRP：超敏C反应蛋白(high-sensitivityC-eactiveprotein);；a为P<0.05，与BMI＜24kg/m2组比较：b为P<0.05，与BMI24-28kg/m2组比较。﹟以中位数（四分位间距25%，75%）表示。1.2.2不同BMI分组人群baPWV检测情况在纳入统计分析的2474例观察对象中，baPWV均值为l748.40±393.82cm/s，其中男性baPWV均值为1751.73±396.04cm/s，女性baPWV均值为1739.08±387.69cm/s，BMI<24kg/m2组、BMI24-28kg/m2组、BMI≥28kg/m2组的平均baPWV分别为1793.24cm/s，l716.21cm/s，l682.59cm/s，各组间比较差异有统计学意义(P＜0.001)。baPWV≥1700cm/s的检出率分别为52.7%，45.5%，42.9%，各组间比较有显著性差异(P＜0.001,表1.2)。12 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响表1.2T2DM患者不同BMI分组人群baPWV的比较2222项目BMI＜24kg/mBMI24-28kg/mBMI≥28kg/mF/xPaaBaPWV（总人群）1793.24±425.811716.21±361.621682.59±340.6116.758＜0.001aaBaPWV≥1700cm/s641（52.7%）381（45.5%）180（42.9%）16.796＜0.001aaBaPWV（男）1811.22±432.731712.82±362.251662.53±320.8421.067＜0.001aaBaPW≥1700cm/s466（53.3%）291(45.0%)123(40.9%)18.216＜0.001BaPWV（女）1747.42±404.631727.68±360.201733.34±382.900.1750.840BaPWV≥1700cm/s175（51.0%）90（47.1%）57（47.9%）0.8630.650注：a为P<0.05，与BMI＜24kg/m2组比较1.2.3影响baPWV的多元线性回归分析以baPWV为因变量，以BMI、年龄、性别、FBG、HR、SBP、UA、TC、TG、hs-CRP、糖尿病持续时间、吸烟、饮酒及是否服用降糖药物为自变量，用多元线性回归分析BMI对T2DM患者baPWV的影响。结果显示：在T2DM患者中，BMI与baPWV呈负相关(B=-7.531,P＜0.001)，BMI每增加1kg/m2，baPWV下降7.531cm/s；年龄、FBG、HR、SBP、糖尿病持续时间与baPWV呈正相关(P<0.05;表1.3)。表1.3影响T2DM患者baPWV的多元线性回归分析项目BBetatP2模型1BMI(kg/m)-8.306-0.078-3.914＜0.0012模型2BMI(kg/m)-3.193-0.030-1.6690.095年龄（岁）16.0830.44924.819＜0.001性别-36.551-0.041-2.2700.0232模型3BMI(kg/m)-7.531-0.073-3.873＜0.001年龄（岁）13.6680.37117.868＜0.001性别-29.040-0.032-1.5840.11313 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响FBG(mmol/L)5.0160.0402.1450.032HR(次/分）5.6760.1618.615＜0.001SBP(mmHg)5.5030.25813.488＜0.001UA((umol/L))0.1250.0281.4470.148TC(mmol/L)3.4990.0231.2260.220TG(mmol/L)2.2110.0140.7100.478hs-CRP(mg/L)-1.107-0.020-1.1130.266糖尿病持续时间（年）3.7550.0623.1800.001吸烟-0.0690.000-0.0040.997饮酒-24.438-0.023-1.1110.267服用降糖药物39.1550.0381.9590.050注：模型1：R2=0.006；模型2：R2=0.204；模型3：R2=0.311。1.2.4影响baPWV的Logistic回归分析以baPWV作为因变量(baPWV<1700cm/s赋值为1，baPWV≥1700cm/s赋值为2)，BMI分组作为自变量，以BMI<24kg/m2组为对照组，采用多因素Logistic回归分析不同BMI水平对T2DM患者baPWV的影响。校正年龄、性别、FBG、HR、UA、TC、TG、hs-CRP、吸烟、饮酒、有无高血压病史、糖尿病持续时间及是否服用降糖药物等因素后，在T2DM患者中BMI增加是baPWV≥1700cm/s的保护因素，与对照组相比，BMI24-28kg/m2组、BMI≥28kg/m2组的OR值分别为0.671（95%CI0.537～0.840）、0.650(95%CI0.490～0.863);进一步按照性别分层后，在男性人群中BMI是baPWV≥1700cm/s的保护因素，而在女性人群中,BMI24-28kg/m2组较对照组相比是baPWV≥1700cm/s的保护因素，在BMI≥28kg/m2组则无统计学意义，年龄、HR、高血压病史、糖尿病持续时间均成为baPWV≥1700cm/s的危险因素(见表1.4)。表1.4影响T2DM患者baPWV的多因素Logistic回归分析总人群（n=2474)男性（n=1821)女性（n=653)相关因素OR值95%CIOR值95%CIOR值95%CI14 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响BMI(1)0.6710.537～0.8400.6810.528～0.8780.5780.355～0.942BMI(2)0.6500.490～0.8630.5980.430～0.8320.8340.467～1.490年龄1.0901.078～1.1031.0791.066～1.0931.1381.107～1.169性别0.7670.598～0.985FBG1.0331.001～1.0661.0371.000～1.0761.0370.963～1.116HR1.0361.026～1.0461.0341.024～1.0451.0421.019～1.065UA1.0010.999～1.0021.0010.999～1.0020.9980.995～1.001TC1.0240.983～1.0661.0120.965～1.0611.0500.937～1.176TG1.0070.967～1.0490.9940.952～1.0381.1230.958～1.316hs-CRP0.9810.961～1.0030.9820.960～1.0040.9970.943～1.054吸烟0.8870.684～1.1500.8580.662～1.1131.7090.245～11.949饮酒0.7940.583～1.0810.8880.650～1.2130.0000.000～高血压病史2.1321.650～2.7551.8251.333～2.4993.0571.916～4.878糖尿病持续时间1.3121.074～1.6021.3611.082～1.7131.0730.699～1.646服用降糖药物0.9310.703～1.2340.8110.564～1.1651.0940.681～1.757注：BMI(1)为BMI24-28kg/m2组,BMI(2)为BMI≥28kg/m2组。男性赋值为1，女性赋值为2。从不吸烟、有吸烟史和偶尔吸烟的赋值为1.每天吸烟的赋值为2；从不饮酒.有饮酒史和偶尔饮酒的赋值为1。经常饮酒的赋值为2；无高血压病史的赋值为1，有高血压病史的赋值为2；糖尿病持续时间＜5年的赋值为1；糖尿病持续时间≥5年的赋值为2；未服用降糖药物的赋值为1，服用降糖药物的赋值为2.1.3讨论1.3.1糖尿病传统危险因素与动脉硬化的关系肥胖是糖尿病的危险因素，同时亦是动脉硬化的危险因素，WeisbrodRM的研究团队进行了饮食诱发的肥胖大鼠的体内实验研究，证实动脉硬化是先于收缩期高血压发生的过程[47]，国内黄晖明等人的临床研究提出超重及肥胖人群的动脉僵硬度增加[9]，最近LiP等人的研究亦表明：超重及肥胖者颈股脉搏波15 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响传导速度（cfPWV,）baPWV和反射波增强指数（AIx）均高于对照组[8]，因此，及早的发现并预防肥胖导致的血管硬化成为临床医护人员防病治病的关键。年龄一直是影响人类健康的不可逆的危险因素，同时也是是影响动脉硬化的重要因素。PWV作为评价动脉僵硬度的指标，是一个既定的心血管疾病独立预测因子，AlGhatrifM等人曾进行了21-94岁美国人群长随访周期的轨迹分析，结果表明：随着年龄的增长，cfPWV增幅率逐渐增加，且在50岁以后人群出现性别差异，男性较女性PWV增幅更显著[48]。本课题组张亚静等人新近的研究结果也证实，baPWV随着年龄的增加而增加，非高血压组18-44岁、45-59岁和60岁亚组人群baPWV均数依次为1229.3、1428.7、1704.6cm/s（P＜0.001）)；而高血压组按照同样的年龄分组方式各亚组的baPWV均数依次为1498.4、1640.7、1921.4cm/s（P＜0.001）[49]。关于动脉硬化的流行病学研究中，年龄的影响不容小觑。高血压是糖尿病的重要危险因素之一，糖尿病和高血压两者并存可以显著增加心脑血管事件和死亡的风险[50,51]，高血压又是动脉硬化的主要危险因素[52]，高血压和动脉硬化两者互为因果，具体何者为因何者为果各家说法不一。AlGhatrifM等的研究证实年龄与SBP是主要的长期影响PWV的决定因素，SBP对PWV轨迹的影响存在于高血压甚至高血压前期人群中[48]。KaessBM等在1759例观察对象中随访7年后发现：cfPWV的升高明显增加高血压发病风险[53]。因此，在糖尿病患者中早期发现和治疗高血压对延缓血管硬化、降低心脑血管事件发生显得尤为重要。近年来的流行病学研究显示：静息心率可作为T2DM的危险因子[54,55]，王盼盼等人的研究表明：静息心率升高可以使亚洲人2型糖尿病发病风险增加RR=1.67(95%CI1.38~2.03)[54]。也有研究提出：静息心率增快可以引起血压及脉压的增加，同时引起血管内皮损伤，加速动脉硬化的发生[56]，故认为在进行T2DM患者的动脉硬化研究中，必须考虑心率这一混杂因素的影响。KangMK等人的研究结果证实：在女性T2DM患者，心率加快则动脉僵硬度增加[57]。本研究发现随着BMI增加，baPWV逐渐下降，在校正年龄、性别、FBG、HR、SBP、UA、TC、TG、hs-CRP、糖尿病持续时间、吸烟、饮酒及是否服用降糖药物等因素以后的多元线性回归中，BMI与T2DM患者的baPWV呈负相关。关于肥胖与动脉僵硬度的关系，目前的研究结果尚无一致性结论。16 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响WildmanRP等人的研究提出在20-30岁人群中肥胖与主动脉脉搏波传导速度（aroticpulsewavevelocity，aPWV）呈正相关[58]；DesamericqG等人对2034例普通人群的研表明颈股PWV在肥胖人群并不增加[59]；而另外也有研究发现BMI与PWV呈负相关[60,61]。WonKB等人曾按照有无糖尿病情况进行分组，进行过代谢综合征与亚临床血管病变的关系研究，证实在非糖尿病人群存在代谢综合征时会加快亚临床血管病变的发生，而在糖尿病组则不存在这种叠加效应[62]。在糖尿病人群中，LiuJJ等人的研究团队观察了179例年龄＜30岁的亚洲青年发病的2型糖尿病患者，以BMI23Kg/m2为切点分为正常组与超重组，得出肥胖是颈股PWV增加的独立决定因素的结论[16]，国内刘严等人进行过中老年人群BMI与动脉硬化指标的关系研究，曾提出糖尿病组的BMI与baPWV呈负相关[17]。Maple-BrownLJ等人的研究则发现不论是否有无糖尿病的人群，肥胖均与外周反射波呈负相关[18],考虑肥胖个体的局部脂肪组织可能部分抵消了动脉硬化的不利影响。以上的研究资料样本量均小，且限定于特定的年龄，本课题组通过对2474例27-88岁的2型糖尿病人群进行研究同样发现BMI与baPWV呈负相关，更多的大样本队列研究结果值得期待。1.3.2总人群及不同性别人群的baPWV检测情况在2474例总人群中（男性1821例，女性653例），按照美国心脏病学会医学科学报告(1993年)的判断标准，baPWV<1400cm/s提示周围动脉硬度正常；baPWV≥1400cm/s提示周围动脉硬化。心血管疾病防治指南及共识2008也定义baPWV≥1400cm/s为动脉硬化[63]。本研究人群baPWV均值为l748.40±393.82cm/s，正常组、超重组、肥胖组的baPWV≥1400cm/s的检出率84.1%，82.8%，79.8%，明显高于本课题组关于普通人群的测量数据[43]，鉴于baPWV异常人群所占的高比例不能代表研究人群的整体趋势，且以往TomiyamaH等人有研究曾提出baPWV1700cm/s是预测住院患者心血管事件的最佳切点[44]，故本研究以baPWV1700cm/s为切点进行组间比较及后续的数据分析，结果表明：在总人群及男性人群中，随着BMI水平增加，baPWV逐渐减小，baPWV≥1700cm/s的检出率逐渐降低，且各组间比较差异具有明显统计学意义（P<0.001），而在女性人群则不具BMI与baPWV的负性关联，组间比较无统计学差异。WuN等研究人员对中国上海148例平均年龄59.8岁的门诊17 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响T2DM人群进行过baPWV与心脏自主神经病变的研究[64]，得出该样本人群的baPWV均值为l665.5.cm/s，与本研究结果相似，但他们的研究表明年龄及BMI均较大的合并心脏自主神经病变组baPWV高于无心脏自主神经病变组，两组BMI分别为25.0±3.6，23.9±3.1,（p=0.042），baPWV分别为1722.0(1493.9-2040.8)与1584.0(1446.1-1812.63),（p=0.011).与本研究结果不一致，认为与样本量大小及年龄因素相关。1.3.3影响T2DM患者baPWV的多元线性回归及多因素Logistic回归分析本研究又在单因素方差分析基础上进行了多元线性回归及多因素Logistic回归，多元线性回归分析结果显示：在T2DM患者中，BMI与baPWV呈负相关(B=-7.531,P＜0.001)，BMI每增加1kg/m2，baPWV下降7.531cm/s；而年龄、FBG、HR、SBP、糖尿病持续时间与baPWV呈正相关，LiuX的研究团队对中国3967例观察对象的研究证实：血糖和血压不论是单因素抑或两因素联合作用,均能导致baPWV增加[65]，我们以baPWV1700cm/s为依据行二分类分组作为因变量进行统计[45,46]，在校正混杂因素后，在总人群中BMI增加是baPWV≥1700cm/s的保护因素，进一步的性别分层结果表明：这种保护性作用存在于男性人群及女性人群的超重组中，而在女性人群的肥胖组则无统计学意义。HuismanHW等人的一项来自35-65岁非洲普通人群的研究（n=496）提出BMI≤20kg/m²组的PWV较20kg/m²＜BMI≤25kg/m²组升高，(男性:P=0.001;女性:P=0.026)，而在校正相关混杂因素后，这种负向关联只存在于男性人群[66]。本研究结果与HuismanHW的相似。GordonSM等研究人员进行了T2DM患者动脉僵硬度的机制分析[67]，得出T2DM患者通过降低高密度脂蛋白的磷脂组分构成使PWV增加，动脉僵硬度降低。由于本研究是观察性研究，不能阐明BMI对T2DM患者baPWV呈保护作用的确切机制，考虑与该研究人群年龄随BMI增加逐渐减小相关；另外，吸烟也是导致动脉僵硬度增加的危险因素[68]，有研究表明吸烟与BMI呈负相关[69]，停止吸烟者较吸烟者的BMI逐渐增加[70]，因此吸烟也是解释BMI对T2DM患者baPWV呈保护作用的一个重要因素，虽然在本研究的线性回归及Logistic回归分析中无统计学意义，但本课题组前期研究结果及本研究人群的基线资料分析中均表明随着BMI水平的增加，各组的吸烟人数所占比例逐渐减少[71]。18 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响同时，本研究还发现，在2474例观察人群的多元线性回归及多因素Logistic回归分析中，年龄、SBP、HR均为baPWV增加的独立危险因素。年龄与SBP是目前国内外研究影响baPWV的比较确定的因素。关于心率，本课题组TaoJ等对5153例40岁以上的普通人群进行过静息心率（RHR）与baPWV的研究，结果显示：心率的四分位分组(≤63，63~≤69，69~≤76，＞76次/分)各组的平均baPWV分别为1511±338cm/s,1533±329cm/s,1574±368cm/s和1734±462cm/s，影响baPWV的多元线性回归分析结果显示：在总人群中，RHR每增加1次/分，baPWV增加7.09cm/s，校正混杂因素后的多因素logistic回归分析表明，与第1分位组比较，第2、3、4分位组baPWV≥1400cm/s的风险均增加，其OR值依次为1.37(95%CI:1.11-1.69),1.96(95%CI:1.59-2.41)和2.60(95%CI:2.07-3.25)[72]。国外的流行病学研究资料也提出，在非糖尿病人群，静息心率的增加与baPWV增加呈正相关[73]，因此，不论是否糖尿病患者，控制心率对减轻动脉硬化降低心脑血管事件发生率还是十分必要的。本研究的不足本研究只选取了BMI作为超重和肥胖的评估参数，不能准确反映体内脂肪的分布，有研究提出腹型肥胖的测量诸如腰臀比、腰围较BMI与动脉僵硬度有更好的关联[74]；本研究人群源于北方工业城市，男性人群比例明显高于女性，结果不能外延到普通人群；且该研究人群可能合并冠心病或血脂异常，正在服用调脂药物治疗，但尚未能排除该类患者服用调脂药物对研究结果的影响。最后，本研究未进行OGTT实验对可疑糖尿病进行进一步的诊断，此原因可能会造成低估糖尿病的发病率。然而，该研究队列固定，样本量较大，具有重要的参考价值。综上所述，T2DM患者动脉僵硬度增加，BMI与baPWV呈负向关联，年龄、SBP、HR是T2DM患者动脉僵硬度增加的独立危险因素。因此随着年龄的增加，T2DM患者应积极控制心率、血压，可有效预防动脉硬化，减少糖尿病大血管并发症，提高生活质量。1.4小结目前，肥胖和糖尿病已成流行趋势，据统计我国超重/肥胖率由1991年的24.7%上升至2011年的44%，在20年间上升近1倍[28],而糖尿病的患病率也从19 天津医科大学博士学位论文一、体质指数对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%。肥胖及糖尿病引发的系列疾病及并发症严重影响了国民健康，因此，临床医护工作者越来越重视肥胖及糖尿病的宣教与预防工作。糖尿病的心脑血管事件患病率远远高于非糖尿病患者，肥胖增加糖尿病的发病风险，中心性肥胖是代谢综合征必不可少的构成成分之一，2007年，TongPC等的研究曾表明：在中国T2DM人群中代谢综合征的存在增加冠心病的发病风险[75]。但是，肥胖和糖尿病共同作用对患者亚临床血管病变的研究却鲜见报道，因此，迫切需要相关学者通过大量临床研究和基础实验利用简单易测的指标，尽早地发现肥胖对糖尿病人群早期血管病变的影响。本研究依据开滦研究相关数据资料，探讨了BMI对T2DM患者baPWV的影响。在2474例研究对象中男性为1821例，平均年龄为56.38±11.25岁；女性为653例，平均年龄为57.90±10.24岁。BMI<24kg/m2组、BMI24-28kg/m2组、BMI≥28kg/m2组的平均baPWV分别为1793.24cm/s，l716.21cm/s，l682.59cm/s，baPWV≥1700cm/s的检出率分别为52.7%，45.5%，42.9%，检出率随着BMI的增加呈下降趋势（P<0.001），且在多因素线性回归及Logistic回归分析中，尽可能多的校正了年龄、性别、FBG、HR、SBP、UA、TC、TG、hs-CRP、糖尿病持续时间、吸烟、饮酒及是否服用降糖药物致混因素后，BMI与baPWV呈负向关联，独立于传统的血管硬化的危险因素如年龄、FBG、HR、SBP等。因此，本研究提醒了今后临床医护工作人员对于已经诊断的T2DM患者，除了要关注血管硬化的传统危险因素之外，不能一味地采取减重措施，力求保持最佳的BMI，减少亚临床血管病变的发生率，从而减少心脑血管事件的发生，进一步提高T2DM患者的生存质量。20 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究糖尿病作为一种在全球范围内影响人数最为广泛的慢性、非传染性、终身性疾病，给全人类带来的危害远比我们想象中的更可怕、更严重。最近四十年中，全球糖尿病患病人数以惊人的速度快速增长，给人类造成的健康损失及经济负担也日益繁重。有调查显示：2015年，全世界20-79岁人群中糖尿病患者为4.15亿，预计到2040年全世界糖尿病患者将达6.42亿[76]。全球糖尿病药物市场规模在2012年已经突破400亿美元，高达424亿美元，增长率达8.2%，占到全球药品市场总额的第四位。在我国2011年数据统计糖尿病患病率为9.3%，预计到2030年达到12.1%[1]。国际糖尿病联盟2013年公布的数据显示2011年我国因糖尿病死亡人数约113.2万人，约占全球糖尿病总死亡人数的四分之一。据WHO估计2005-2015年仅我国糖尿病及相关心血管疾病造成的经济损失就高达5577亿美元[77]。与非糖尿病人群相比，2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）所致的全因死亡和心血管病因死亡风险分别增加2倍和3倍[78]，因而预防糖尿病是减轻心血管疾病负担的主要措施。T2DM是由多种因素联合作用引发的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，如久坐的生活方式、高热量摄入以及随之而导致的肥胖，在疾病的发展过程中均扮演了重要角色[79]，“糖尿病肥胖”更是表达了肥胖为T2DM独立危险因子和主要病因这一观点[80,81]。目前，肥胖在全世界呈现流行趋势，研究显示在1975至2014年的49年间，全球男性肥胖患病率从3.2%增长至10.8%，女性则从6.4%增长至14.9%[5]；其中我国肥胖人口数目增长迅速，仅1991至2000的9年间，男性肥胖患病率从0.6%增长至3.0%，女性则从1.8%增长至5.2%[6]。据统计2014年我国男性肥胖人口4320万人，女性4640万人，总数超过美国，成为拥有最多肥胖人口数量的国家[5]。评估肥胖的方法有BMI（体质指数，体重/身高2）、WC（腰围）、WHR（腰臀比，腰围/臀围），也可用CT或MRI扫描计算皮下脂肪厚度或内脏脂肪量，另外还可用测量皮肤皱褶厚度及生物电阻抗等方法估算体内脂肪含量来评价肥胖。BMI简单易测量，不受性别影响，是目前临床上评价肥胖最常用的指标。肥胖是糖尿病发病的的重要危险因素，体重增加可使新发糖尿病的风险增加，2013年按BMI分层统计结果显示：BMI<25Kg/m2者糖尿病患病率为21 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究7.8%，25Kg/m2≤BMI＜30Kg/m2者糖尿病患病率为15.4%，BMI≥30Kg/m2者糖尿病患病率为21.2%[27]；降低体重则可减少糖尿病的患病风险[82]，甚至，最新Lancet的研究数据显示：减重10-15kg足以逆转T2DM[83]。但是近年来，越来越多的研究发现：在终末期肾病、高血压、心力衰竭患者中，超重及肥胖者的死亡风险降低，这一现象被称为“obesityparadox——肥胖悖论”[21,22,84]。2015年，CostanzoP等人也报道了该现象在T2DM人群中的存在[23]，那么“肥胖悖论”的现象是否也存在于中国T2DM人群？查阅国内外文献目前尚无报道。因此，我们以开滦研究（注册号：CHiCTR-TNC-11001489）人群为观察对象[37]，探讨体质指数（body-massindex，BMI）水平对中国T2DM人群全因死亡的影响。2.1研究对象与研究方法2.1.1研究对象由开滦总医院及林西医院、赵各庄医院、唐家庄医院、范各庄医院、荆各庄医院、吕家坨医院、林南仓医院、钱家营医院、马家沟医院和开滦医院分院共11家医院于2006-2007年对开滦集团在职及离退休职工进行健康体检，并收集相关查体资料。此后由参加第一次查体的医务人员分别于2008-2009、2010-2011、2012-2013年在相同地点对同一人群按第一次查体的时间顺序分别进行第二、三、四次健康查体,调查内容、人体测量、生化指标检测均与第一次健康查体相同。参加2006-2007年健康体检的职工为101510人，在参加2008-2009年健康查体的101133例职工中有25337例为首次参加开滦集团健康体检。我们将首次参加2006-2007、2008-2009年健康体检的职工126847人列为观察对象。入选标准：（1）年龄≥18周岁；（2）首次参加2006～2007及2008～2009年度开滦集团健康体检的职工；（3）同意参加本研究并签署知情同意书者；(4)空腹血糖FBG≥7.0mmol/L或FBG<7.0mmol/L但既往已被确诊为糖尿病并使用降糖药物者。排除标准：（1）体重、身高、年龄、性别信息不全者；（2）在健康体检期间怀孕者；（3）拒绝签署知情同意书者；本研究遵照赫尔辛基宣言，并通过开滦总医院伦理委员会批准。22 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究2.1.2研究资料的收集查询大量相关资料，并咨询相关专业人员后，认真设计并制作流行病学问卷调查表，流行病学问卷调查表内容包括：人口学一般情况（性别、出生日期、所从事的工作性质、家庭经济状况等）；个人健康信息（有无高血压病、高脂血症、糖尿病、心脏病史、脑卒中史、恶性肿瘤病史及使用降压、降脂、降糖药物情况等）；家族健康信息（有无高血压病、糖尿病、心脏病史、脑卒中史）；个人生活习惯（饮酒、吸烟、饮食、睡眠及体育锻炼等）。吸烟情况分为：不吸、曾吸已戒、偶尔、每天吸烟；体育锻炼分为无、偶尔、经常三种情况。高血压、心肌梗死、脑卒中、恶性肿瘤病史定义为既往由二级甲等及以上医院的专业医生诊断的高血压、心肌梗死、脑卒中、恶性肿瘤。问卷调查是由经过专门培训的调查人员采取采用面对面的方式，逐一询问调查表内容后认真填写。2.1.3体格检查体格检查内容包括：身高、体重、血压、心率、腰围、臀围等。负责健康体检的相关人员是通过专门培训的固定人员，所有工作人员均严格遵守本研究制定的统一标准。身高和体重测量规则如下：统一应用经过校正的RGZ-120型体重秤进行测量。测量前受试者脱掉鞋、帽，穿轻便单衣，双脚平放于体重称的托板上，身体直立，背部挺立，双肩平放，臀部及脊柱紧贴测量标杆，身体的重量均匀分配在双脚，双臂自然下垂于身体两侧，掌心向内，颈项自然伸直，双眼平视正前方。待读数稳定后，记录测量值，身高精确到0.1cm，体重２精确到0.1Kg。体质指数（bodymassindex，BMI）＝体重（kg）/身高（m2）。血压测量标准如下：负责体检的工作人员统一采用经校正的水银汞柱式血压计，选择受试者右侧肱动脉进行血压测量，裸露右上臂，手掌向上平伸，肘部位于心脏水平。测量规则：将血压计袖带缚于受试者上臂，且袖带气囊至少包裹上臂的范围80%，松紧度以袖带内可以塞进两指为宜，袖带下缘位于肘窝上2-3cm，听诊器体件置于肘窝肱动脉搏动最明显处，且不可用力压迫肱动脉。测量时边听诊边均匀缓慢充气，气囊内压力应达到动脉搏动消失并再升高30mmHg（4.0kPa），然后以恒定速率（2～6mmHg/秒）缓慢放气，心率较慢时放气速率也较慢。工作人员在放气过程中仔细听取声音的变化并观察水银柱的23 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究读数，当听到第一声有规律的搏动声音时血压计对应的汞柱值为收缩压(systolicbloodpressure，SBP)值，然后继续缓慢放气，当搏动声音消失时所对应的汞柱值为舒张压（diastolicbloodpressure，DBP）值。以每2mmHg为单位记录血压近似值，相隔2分钟重复测量一次，取2次读数的平均值记录。如果2次测量的收缩压或舒张压读数相差>5mmHg，则相隔2分钟后再次测量，然后取3次读数的平均值作为最后的血压测量值。心率、腰围、臀围的测量方法同第一部分内容所述。2.1.4实验室检查内容研究对象均空腹8小时以上，健康体检当天上午7:00到9:00由相关工作人员采集肘静脉血5mL置于乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraaceticacid，EDTA)真空管内，在室温下经3000g离心力离心10min，取上层血清，在标准条件下，由专业的检验员严格根据临床检验操作规程进行操作，检测于4小时内完成，血液标本采用统一仪器（日立7600自动生化分析仪）并由同一组专业检验师进行生化指标检测。生化测定指标主要包括以下几项：血清空腹血糖(FBG)、尿酸（UA）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）及高敏C反应蛋白(hs-CRP)等。空腹血糖的测量统一采用己糖激酶法，葡萄糖试剂盒由中生北控生物科技股份公司提供，变异系数在5.55mmol/L时≤2%，线性上限为33.3mmol/L。操作由专业检验师进行严格按照试剂说明书进行，随批质控。2.1.5观察随访时间和死亡的确定随访起点为首次完成2006～2007及2008～2009年度健康体检时点，末次随访时间为2014.12.31，以全因死亡作为事件终点。全因死亡的定义为随访期间由于任何病因(除外意外伤害)引起的死亡。每年经过开滦社保部门获取死亡信息。2.1.6相关定义及诊断标准同本研究第一部分内容。2.1.7质量控制和统计学方法质量控制：控制信息偏倚：预调查前统一培训工作人员，资料采用双盲录入。发现有问题的数据，随即查对原始记录进行校正，保证资料的完整性、准24 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究确性和可靠性。控制混杂偏倚：在病例选择上采用严格的纳入与排除标准；在结果分析阶段采用多因素分析控制混杂因素对结果的影响。控制选择偏倚：用直接法依据同期中国标准人口构成进行全因死亡率的标准化校正，以控制研究人群的年龄、性别构成对研究结果的影响。本研究应用的统计学方法如下：使用EpiData软件建立数据库，各年度数据资料由各体检医院终端录入，通过网络上传到开滦总医院计算机室服务器，形成Oracle10.2g数据库。使用SPSS13.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较用ｔ检验；多组间比较采用单因素方差分析，并用SNK法进行均数间的两两比较。利用Kaplan-Meier法计算不同BMI组全因死亡率，再用Log-rank检验不同BMI组间全因死亡率是否存在统计学差异。采用多变量Cox比例风险回归模型分析影响全因死亡率的因素。以P＜0.05(双侧检验)为差异有统计学意义。另外，应用自然样条函数检验BMI与全因死亡风险是否线性相关。当非线性关系无统计学意义时，用线性模型分析BMI与因死亡风险间的关系。当非线性关系有统计学意义时，则用自然立方函数分析BMI与全因死全亡风险的关系。自然样条函数的自由度根据模型的拟合度（Akaikeinformationcriterion）进行选择，并作出体质指数与全因死亡风险比曲线。2.2结果在2006-2007年参加体检的开滦集团员工（在职及离退休职工）为101510例，2008-2009年首次参加体检的开滦集团员工为25337例，合计126847例。其中符合糖尿病诊断者为11668例，身高、体重、性别、年龄信息中不全或缺失者219例，最终纳入研究队列的为11449例，其中男性9512例（83.1%），女性1937例（16.9%），年龄21～91岁，平均（56.50±10.65）岁。2.2.1T2DM患者不同BMI分组的一般情况将研究对象以2003年中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试行）中推荐BMI切点分为4组，分别为<18.5Kg/m2(低体重组)、18.5-24Kg/m2(正常体重组)、24-28Kg/m2(超重组)、≥28Kg/m2(肥胖组)。在不同BMI分组中，年龄、男性比例、FBG、随访时间、高血压病史比例有明显差异；随着BMI增加，25 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究SBP水平增加，见表2.1。表2.1不同体质指数分组的基线情况BMI分组总人群变量2222P值<18.5kg/m18.5-24kg/m24-28kg/m≥28kg/m（n=11449）(n=92)(n=2893)(n=5431)(n=3033)年龄(岁)56.50±10.6559.80±14.4557.70±11.0856.55±10.2255.16±10.71＜0.001男（N%)9512(83.1%)78(84.8%)2392(82.7%)4575(84.2%)2467(81.3%)0.007FBG（mmol/L）9.31±3.0910.32±4.329.72±3.479.22±3.039.04±2.71＜0.001随访时间（年）7.25±1.426.94±1.737.18±1.497.26±1.417.32±1.36＜0.0012BMI(kg/m)26.26.17±3.4617.46±0.8522.29±1.2925.98±1.1330.49±2.43＜0.001SBP(mmHg)139.36±21.73127.86±26.52134.43±21.68139.48±21.42144.19±20.99＜0.001吸烟（N%)3287(29.8%)28(31.1%)851(30.5%)1568(30.0%)840(28.6%)0.423口服降糖药（N%)2462(26.1%)18(22.8%)624(26.5%)1190(26.6%)630(25.0%)0.432高血压病史（N%)2914（25.8%）11(12.0%)532(18.6%)1378(25.8%)995(33.3%)＜0.001脑卒中病（N%)587（5.4%）2(2.3%)132（4.8%)285(5.5%)168(5.8%)0.191恶性肿瘤（N%)60(0.5%)0(0%)13(0.5%)25(0.5%)22(0.8%)0.319心梗病史（N%)295(2.7%)0(0%)65(2.3%)136(2.6%)94(3.2%)0.072注：FBG:空腹血糖；BMI:体质指数；SBP:收缩压。2.2.2T2DM患者不同BMI分组的全因死亡情况研究对象在7.25±1.42年的随访期间内，共死亡1254例。在总人群中不同BMI组的死亡例数分别为23、389、557、285例，对应累计全因死亡率分别为26.4%、15.3%、11.6%、10.8%；总人群以BMI≥28kg/m2组累计全因死亡率最低，用直接法依据2006年中国标准人口构成校正年龄、性别后，不同BMI分组死亡率分别为：51.19、9.67、7.02、9.21（/千人年）（见表2.2）；经Log-rank检验，总人群不同BMI组累计全因死亡率差异均有统计学意义（Log_rankchi-square=48.430，P＜0.001)(见图2.1)。表2.2不同体质指数分组的死亡情况26 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究BMI分组变量<18.5kg/m218.5-24kg/m224-28kg/m2≥28kg/m2P值（n=92）（n=2893）（n=5431）（n=3033）死亡人数（N%)23(25.0%)389(13.4%)557(10.3%)285(9.4%)＜0.001标化死亡率(千人年)＊51.199.677.029.21-＜52岁（N%)4（15.4%）45（5.0%）49（2.6%）43（3.1%）0.00152-60岁（N%)5（21.7%）64（7.1%）136（7.6%）71（7.2%）0.069≥60岁（N%)14（32.6%）280（25.8%）372（20.7%）171（19.4%）0.001注：＊标化是根据2006年中国统计学年鉴的人口构成用直接法校正了年龄、性别；年龄是按三分位划分。图2.1生存曲线2.2.3影响总人群全因死亡的Cox比例风险模型分析以全因死亡事件（是=1，否=0）作为因变量，以BMI分组为自变量，以正常体重组为参照组，模型1为单因素Cox比例风险模型；模型2为在模型1基础上校正基线年龄、性别；模型3为模型2基础上进一步校正FBG、吸烟27 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究史、SBP、脑卒中病史、恶性肿瘤病史、心梗病史。在总人群中，低体重、超重组、肥胖组发生全因死亡的HR值（95%CI）分别为1.497(0.962～2.330)、0.833(0.728～0.952)、0.809(0.690～0.949)（见表2.3，图2）。分析年龄与BMI两因素之间有交互作用（P=0.000），按年龄三分位将研究对象分成三组[7]，在<52岁人群中，与正常体重组比较，低体重组及超重组发生全因死亡的HR值（95%CI）分别为4.998(1.779～14.042)、0.496(0.326～0.453)；而在52～60岁的糖尿病人群中，低体重组与正常体重组相比差异有统计学意义，HR值（95%CI）为3.243(1.298～8.100)；在≥60岁的老年糖尿病人群，与正常体重组比较，超重组及肥胖组发生全因死亡的HR值（95%CI）分别为0.836(0.712～0.982)、0.777(0.637～0.947)（见图2.2及表2.3）。另外，自然立方函数分析结果发现总人群BMI与全因死亡呈“U”形曲线关系（见图2.3）。表2.3BMI与全因死亡率的Cox比例风险模型分析总人群<52岁52-60岁≥60岁BMI分组HR(95%CI)P值HR(95%CI)P值HR(95%CI)P值HR(95%CI)P值模型11.947(1.278～2.964)0.0023.196(1.149～8.889)0.0263.283(1.321～8.157)0.0101.326(0.775～2.268)0.303<18.5kg/m2模型21.468(0.963～2.237)0.0744.315(1.547～12.035)0.0053.231(1.299～8.033)0.0121.091(0.637～1.867)0.751模型31.497(0.962～2.330)0.0744.998(1.779～14.042)0.0023.243(1.298～8.100)0.0121.006(0.562～1.803)0.984模型11.00—1.00—1.00—1.00—218.5-24kg/m模型21.00—1.00—1.00—1.00—模型31.00—1.00—1.00—1.00—模型10.749(0.658～0.853)0.0000.520(0.347～0.780)0.0021.068(0.794～1.438)0.6620.788(0.675～0.920)0.003224-28kg/m模型20.845(0.742～0.963)0.0110.511(0.341～0.766)0.0011.050(0.780～1.413)0.7500.848(0.726～0.991)0.038模型30.833(0.728～0.952)0.0070.496(0.326～0.753)0.0011.058(0.780～1.434)0.7180.836(0.712～0.982)0.029模型10.680(0.583～0.792)0.0000.727(0.479～1.104)0.1350.999(0.713～1.401)0.9660.730(0.604～0.883)0.0012≥28kg/m模型20.852(0.731～0.994)0.0410.766(0.504～1.165)0.2130.989(0.705～1.387)0.9490.819(0.676～0.991)0.040模型30.809(0.690～0.949）0.0090.747(0.483～1.153）0.1880.937(0.657～1.338)0.7220.777(0.637～0.947)0.01228 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究图2.2体质指数与全因死亡率的Cox回归分析29 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究图2.3：体质指数与全因死亡风险比曲线2.2.4敏感性分析分别排除首次查体后1年内发生终点时间（全因死亡）的人群及既往恶性肿瘤病史者进行敏感性分析，结果并未改变，见表2.4。表2.4BMI与全因死亡率的Cox比例风险模型分析（敏感性分析）GROUP1GROUP2BMI分组HR(95%CI)P值HR(95%CI)P值模型11.868(1.203～2.899)0.0051.882(1.212～2.921)0.0052<18.5kg/m模型21.404(0.904～2.180)0.1311.415(0.911～2.198)0.122模型31.421(0.893～2.262)0.1381.436(0.902～2.285)0.127模型11.00—1.00—218.5-24kg/m模型21.00—1.00—模型31.00—1.00—模型10.748(0.655～0.855)0.0000.751(0.658～0.859)0.000224-28kg/m模型20.847(0.741～0.967)0.0140.855(0.748～0.977)0.021模型30.837(0.729～0.959)0.0110.845(0.736～0.970)0.016模型10.672(0.574～0.786)0.0000.677(0.578～0.792)0.0002≥28kg/m模型20.846(0.723～0.991)0.0380.853(0.728～1.000)0.049模型30.802(0.681～0.945）0.0080.809(0.686～0.954）0.012注：Group1为排除第一次健康体检后1年内出现死亡者61例。Group2为Group1基础上进一步排除具有恶性肿瘤病史者58例。HR:Hazardratio；95%CI:95%可信区间。模型1为单因素Cox比例风险模型；模型2为在模型1基础上进一步校正基线年龄、性别；模型3为模型2基础上进一步校正FBG、吸烟史、SBP、脑卒中病史、恶性肿瘤病史、心梗病史。2.3讨论2.3.1肥胖与2型糖尿病的关系肥胖和T2DM是当今世界较为流行的疾病，严重威胁着公共健康。两者均伴有胰岛素抵抗，是代谢综合征的重要组成部分，是心血管疾病发病的高危因素。肥胖定义为过多的脂肪组织堆积的状态，是T2DM发病的重要危险因素之一。肥胖和T2DM之间又存在内在的联系，目前认为由于肥胖患者体内过多的30 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究脂肪组织释放较多的游离脂肪酸、甘油、炎症因子、激素及其他因子，参与了胰岛素抵抗的发生，同时也会导致胰岛β细胞分泌功能异常，当胰岛素抵抗伴有胰岛β细胞功能障碍时，β细胞分泌的胰岛素不足以控制血糖达正常水平，最终导致糖尿病的发生。肥胖和T2DM已成为世界范围内严重威胁人类健康的流行疾病，其发病呈不断增长趋势。在流行病学上，肥胖和T2DM有非常明确的联系。美国的几项调查结果显示：T2DM的发病风险随着BMI的增加而增加，BMI30-34.9kg/m2的女性糖尿病的发病风险增加20.1倍，超重和肥胖是糖尿病的重要预测因子；已有研究证实，体重每增加1kg，糖尿病的患病风险约增加4.5%~9%。2017年，ZhengY等人对美国92837例女性及25303例男性进行了长达34年的随访后发现：增重2.5-10kg的女性较体重波动在±2.5kg的对照组T2DM的患病率为207：110（每10万人年），每10万人年的绝对风险差ARD为98（95%CI72-127），男性则为258:147（每10万人年），每10万人年的绝对风险差ARD为111（95%CI58-179），且随着体重的增幅加大，T2DM的发病风险逐渐增加[85]。根据美国疾病控制中心的最新资料显示：T2DM的发病率在过去的30年间已经增加了3倍多，这其中主要归因于肥胖的流行。约97%的T2DM患者超重或肥胖。在中国也是如此，肥胖和糖尿病的发病人数逐年增多，据估计成人患病率分别为11.9%和10.4%[27]，并且发病年龄倾向年轻化。甚至一些学者提出一个新的术语“diabesity”来说明糖尿病（diabetes）和肥胖（obesity）之间内在的联系[4]。肥胖和T2DM均是与胰岛素抵抗相关的两种疾病，但并非所有肥胖伴胰岛素抵抗的个体都会发生高血糖或糖尿病，估计有半数的肥胖患者发展为糖尿病。这是因为在胰岛素抵抗状态下，胰岛β细胞会代偿性增加胰岛素的分泌来弥补胰岛素作用不足，以维持正常的血糖水平。如果胰岛素抵抗同时伴有胰岛素分泌缺陷则会导致糖尿病的发生，所以胰岛素β细胞的功能异常可能是联系肥胖和T2DM的关键因素。毋庸置疑，肥胖是糖尿病的危险因素，体重增加使糖尿病的患病风险增加。然而，随着FleischmannE等人于1999年首次在血液透析病人中观察到并发表了“obesityparadox——肥胖悖论”的研究结果后[19]，越来越多的关于肥胖和T2DM死亡风险之间的流行病学研究支持“肥胖悖论”的结论。评估肥胖的方法有BMI（体质指数，体重/身高2）、WC（腰围）、WHR（腰臀比，腰围/臀31 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究围），也可用CT或MRI扫描计算皮下脂肪厚度或内脏脂肪量，另外还可用测量皮肤皱褶厚度及生物电阻抗等方法估算体内脂肪含量来评价肥胖。BMI简单易测量，不受性别影响，是目前临床上评价肥胖最常用的指标。由于种族和文化的差异，亚洲成年人的体型和脂肪分布与白种人有所不同，1997年WHO发布了成年人BMI分级标准，将超重与肥胖的BMI切点定义为25Kg/m2和30Kg/m2；而我国肥胖问题工作组编写的«中国成人超重和肥胖症预防控制指南»2003版提出中国人超重与肥胖诊断的BMI临界点分别是24Kg/m2和28Kg/m2。本研究以最适合中国人群BMI切点作为分组依据，探讨了BMI对中国北方工业城市人群T2DM人群全因死亡的影响。2.3.2总人群及不同年龄段人群的全因死亡率情况在平均7.25±1.42年的随访期间内，总人群11449例T2DM患者中（男性9512例，女性1937例）共发生死亡事件1254例，死亡率为10.95%，此外本研究发现：在开滦研究的T2DM人群中，超重及肥胖组的全因死亡率低于正常体重组及低体重组；进一步根据2006年中国统计学年鉴的人口构成用直接法校正了年龄、性别后的计算标化死亡率，低体重组、正常体重组、超重组及肥胖组的死亡率分别为：51.19、9.67、7.02、9.21（/千人年），由校正前死亡率最低的肥胖组改变成超重组。2014年，circulation发表的ZhaoW等人的研究结果：他们对美国19478名黑人与15354名白人的T2DM人群平均随访8.7年后发现BMI与全因死亡呈U型相关[86]，在计算人年发病率时就用直接法校正年龄、性别进行了同期人口率的标准化，他们按BMI水平将研究人群依次分成18.5-22.9Kg/m2、23-24.9Kg/m2、25-29.9Kg/m2、30-34.9Kg/m2、35-39.9Kg/m2、≥40Kg/m26组，标化前的死亡率经过计算分别为504、181、124、90.5、93.7、83.2（单位：每万人年），以BMI≥40Kg/m2组最低，而标化后的死亡率则发生了改变，分别是252、169、149、111、117、126（单位：每万人年），以BMI30-34.9Kg/m2组最低，本研究的结果与ZhaoW的研究结果基本一致，只是由于种族及饮食结构的关系，我国人群中重度肥胖者明显少于西方国家人群。年龄一直是影响人类死亡率的关键因素，早在1998年，StevensJ等人的研究团队在《新英格兰医学杂志》就报道了年龄在BMI与死亡率关联方面的影响[87]。由于本研究中年龄与BMI两因素之间存在交互作用（P<0.001），故按32 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究照年龄三分位将研究对象分成三组进行亚组分析[23]，结果显示：在年龄<52岁人群中，低体重组、正常体重组、超重组与肥胖组的全因死亡率分别为15.4%、5.0%、2.6%，3.1%，在≥60岁的老年糖尿病人群中，各组的全因死亡率依次为32.6%、25.8%、20.7%，19.4%，超重及肥胖组的全因死亡率低于正常体重组及低体重组，各不同BMI组间比较有明显统计学差异（P<0.001），而在52～60岁的糖尿病人群中，低体重组、正常体重组、超重组与肥胖组的全因死亡率分别为21.7%、7.1%、7.6%，7.2%，各组间比较无有统计学差异（P=0.069），而且我们发现随着年龄的增加，相同的BMI分组死亡率逐渐上升，因此，年龄因素对死亡率的影响不容忽视。2010年，NagaiM等人进行了BMI与死亡率的关系研究，他们对43972例日本40-79岁人群随访12年，将研究人群分成40-64岁的中年组及65-79岁老年组，其研究结果也显示相同的BMI分组死亡率随年龄的增长逐渐呈上升趋势[88]。近年来YiSW等研究人员在韩国的一项1280余万研究人群进行的大规模前瞻性队列研究中发现：最佳BMI随着年龄增长而增加[89]。2.3.3影响全因死亡的多因素Cox风险模型分析以全因死亡事件（是=1，否=0）作为因变量，以BMI分组为自变量，以正常体重组为参照组，在校正了混杂因素FBG、吸烟史、SBP、脑卒中病史、恶性肿瘤病史、心梗病史后的Cox风险模型分析结果仍表明：超重及肥胖组的全因死亡风险低于正常体重组及低体重组。考虑首次查体后短期内发生死亡事件者可能为意外原因所致死亡，故排除首次查体后1年内发生死亡者61例，结果并未发生改变。已有研究表明，在疾病状态下由于体重的下降导致肥胖与死亡率的这种逆向关联被扩大[90]。鉴于恶性肿瘤晚期病人由于能量消耗所致的恶液质会导致BMI下降影响研究结果的准确性，故本研究又排除了恶性肿瘤病史者58例进行敏感性分析，结论仍然无改变。进一步的年龄分层结果表明：低体重是年龄<60岁糖尿病患者发生全因死亡的危险因素，超重是年龄<52岁人群全因死亡的保护性因素，而在年龄≥60岁的老年糖尿病人群，超重和肥胖均构成死亡风险的保护性因素，故认为在中国T2DM患者中，BMI与全因死亡之间也存在悖论现象。我们在年龄前两分位中的研究结果与CostanzoP的年龄分层结果基本一致[23]，但在第三分位的老年人群中结果有所不同，考虑可能与年龄三分位及BMI分组的切点值存在差异相关，进一步更细化分组的老年33 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究T2DM人群的大型流行病学研究资料值得期待。目前关于BMI和T2DM患者死亡风险之间的关系尚无统一定论[91-93]。JacksonCL[24]等在平均随访时间为9年，约74710名美国成人为观察对象的前瞻性队列研究中发现，在糖尿病人群中BMI与全因死亡呈负性相关，但研究中纳入的观察对象仅为35～75岁人群。KokkinosP[25]等在平均随访时间为7.5年的4136名T2DM患者为观察对象的前瞻性队列研究中，证实肥胖悖论的结论；相似的，LajousM等人以88373名法国女性人群为研究对象，平均随访16.7年，结果证实患有糖尿病的超重及肥胖人群在BMI≥30Kg/m2的死亡风险最低[26]，但上述两项研究中观察对象均未包括BMI<18.5Kg/m2的低体重人群。而我们的研究纳入对象不仅年龄范围广（21~91岁）,并且包括了BMI<18.5Kg/m2的低体重人群，因此我们的结论是具有代表性的。最近英国CostanzoP等人以10568名2型糖尿病人为观察对象，平均随访时间为10.6年的大型前瞻性队列研究中发现，BMI为25.0～29.9Kg/m2之间的人群全因死亡风险最低，而在BMI>30Kg/m2的人群中便不再具备这种优势[23]，我们以开滦研究中11449名T2DM患者为观察对象，并进行了同期人口标化，在平均随访时间为7.25年中一样发现，BMI为24-28Kg/m2之间的糖尿病人群死亡风险最低，这部分结果与CostanzoP等的研究相似。我们发现开滦研究T2DM人群中，BMI与全因死亡呈U型相关。在BMI<18.5Kg/m2的低体重人群死亡风险最高，而在超重组和肥胖组死亡风险明显低于低体重组和正常体重组，但由于中国过度肥胖人群样本量小，故分组中未能囊括导致死亡风险再度上升的高BMI切点。ZhaoW的研究团队对美国19478名黑人与15354名白人的T2DM人群平均随访8.7年，发现BMI与全因死亡呈U型相关[86]，并提出黑种人在BMI<30Kg/m2及≥35Kg/m2而白种人在BMI<25Kg/m2及≥40Kg/m2的全因死亡风险明显增加。LogueJ等人在106640名T2DM患者的大型队列研究中平均随访4.7年，同样得出BMI与全因死亡呈U型相关的结论，证实BMI在20-25Kg/m2及≥35Kg/m2全因死亡风险明显增加[94]。我们的研究结果支持在T2DM患者中可能存在“肥胖悖论”现象，且这种联系之间存在年龄差异。虽然我们和以前的研究证实了在T2DM患者中存在“肥胖悖论”现象,但因为我们是观察性研究，无法解释其产生这种现象的机制，而且我们也不能除外各种混杂因素对结果的潜在影响。在我们的观察人群34 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究中，低体重组的空腹血糖高于其他BMI组，血糖偏高可能是该类人群的糖尿病病情严重或患者对治疗的依从性差，这可能成为低体重者死亡风险增加的原因之一。另外，吸烟通过影响胃肠道对食物的消化吸收而导致体重降低，同时吸烟又是全因死亡的风险因素[95,96]。我们的研究也发现低体重组吸烟人数的比例有增加的趋势。我们的研究对象来自中国北方工业城市的2型糖尿病人群，样本量大（共纳入研究对象11449例），随访时间长（7.25±1.42年），死亡事件为1254例，且死亡信息由社保部门获取，失访率低，同时以最适合中国人群BMI切点作为分组依据（国外研究一般以25、30Kg/m2为超重及肥胖切点）。另外，因为血糖、吸烟、血压可增加全因死亡风险，纳入观察1年内死亡者可能在入选时已经患有潜在的导致死亡的疾病，这些因素可能导致结论出现偏差，但我们校正了血糖、吸烟、收缩压，并在敏感性分析中除外了1年内死亡者及既往恶性肿瘤病史者，结果仍未改变。另外，我们尚应用自然样条函数检验BMI与全因死亡风险为非线性相关，并作出体质指数与全因死亡的“U”形曲线关系。因此，我们的结论是可靠的。虽然我们的发现证实了T2DM人群中存在肥胖悖论，但不能全盘否定肥胖对人体的危害。肥胖是高血压、糖尿病、心肌梗死、脑卒中等多种疾病的危险因素[97-99]，另外，BhaskaranK等[100]发现肥胖导致如子宫癌、宫颈癌、大肠癌等10多种癌症患病风险升高。因此在初级预防时我们仍应强调降低体重来降低心脑血管事件风险，但在发生上述合并症时则不能一味地追求降低体重而导致死亡风险增加。最近来自Look等人的研究报道通过生活方式干预减轻体重和糖化血红蛋白HbA1c并不能降低超重和肥胖的T2DM患者心血管事件的发生率和死亡率[101]，因此，有必要探究一个更为科学的BMI切点，在此切点时，既降低心脑血管事件、肿瘤等疾病的患病率，又降低全因死亡风险。同时，本研究存在一定局限性：1、本研究的研究对象是从中国北方职业人群中抽取的糖尿病个体，男女性别比例不均衡，结果不能外延到普通人群；2、本研究仅依据单次空腹血糖水平及既往糖尿病史筛选出的糖尿病患者,未进行口服葡萄糖耐量试验,很可能漏掉部分空腹血糖正常而餐后血糖升高的糖尿病患者，从而影响研究结果的准确性；3、本研究采用BMI作为衡量肥胖指标，有研究[102]发现腰围、腰臀比、体表面积可能更能反映肥胖与健康的关系；4、本研究并没有收集有关慢性阻塞性肺疾病及慢性肾病方面信息，不能排除因患35 天津医科大学博士学位论文二、体质指数与2型糖尿病患者全因死亡的关联性研究有上述疾病引起体重下降，从而导致死亡率升高的情况；5、随访时间有限，平均7.25年的随访时间可能不足以使终点事件完全发生。2.4小结本研究分析了开滦研究中T2DM人群的相关数据资料，探讨了BMI对T2DM患者全因死亡的影响。11449例研究对象中，其中男性9512例（83.1%），女性1937例（16.9%），平均年龄56.50±10.65岁。在平均7.25±1.42年的随访期间内，总人群中不同BMI组的死亡例数分别为23、389、557、285例，对应累计全因死亡率分别为26.4%、15.3%、11.6%、10.8%；进行了同期人口标化校正年龄、性别后，不同BMI分组死亡率分别为：51.19、9.67、7.02、9.21（/千人年），超重及肥胖组的全因死亡率均低于正常体重组及低体重组；Cox比例风险模型分析结果显示：超重及肥胖组的全因死亡风险低于正常体重组及低体重组。即使在进行了敏感性分析后，这一结论并未改变。进一步的年龄分层结果表明：低体重是年龄<60岁糖尿病患者发生全因死亡的危险因素，超重是年龄<52岁人群全因死亡的保护性因素，而在年龄≥60岁的老年糖尿病人群，超重和肥胖均构成死亡风险的保护性因素，故在中国T2DM患者中，BMI与全因死亡之间也存在悖论现象。这提醒今后医务工作者在初级预防时仍应强调降低体重来降低T2DM的发病风险，而对于既已存在的T2DM患者则不能一味地追求降低体重而导致死亡风险增加，在<52岁时建议保持体重于BMI24-28Kg/m2的超重范围，而对于年龄≥60岁的老年糖尿病患者超重及适度肥胖均有利于生存预后。该研究填补了国内关于T2DM人群中BMI与全因死亡研究的空白，为T2DM患者的科学体重管理提供了一种新证据、新理念。36 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响糖尿病是危害人民健康的重要疾病之一。据统计：2013年，全球糖尿病患者为3.82亿，预计到2035年全世界糖尿病患者将达5.92亿，其中中国糖尿病患者为0.98亿，预计到2035年将达1.43亿[103]。2007年到2008年我国流行病学调查了20-70岁人群，自己报告的糖尿病诊断或标准的75g葡萄糖耐量试验发现：男女人群糖尿病患病率分别为10.6%与8.8%，总的患病率为9.7%，其中城镇和农村分别为11.4%和8.2%，而糖尿病前期患病率为15.5%；2013年我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%，其中男性11.1%，女性9.6%，男性高于女性，经济发达地区的糖尿病患病率明显高于不发达地区，城市高于农村（12.%比8.9%），其中63%的糖尿病未诊断[27]。世界糖尿病联盟公布我国已成为糖尿病患者最多的国家。糖尿病人群的增加主要是由于2型糖尿病患者增加所致，90%的糖尿病与肥胖相关。糖尿病是心血管疾病的主要危险因素，糖尿病患者心血管疾病的发病率、患病率及死亡率均明显增加。与非糖尿病患者比较，冠心病的风险增加2-4倍。研究中由于诊断冠心病的方法不同，糖尿病人群中冠心病的发生率相差很大，最高达55%，而在非糖尿病人群则仅为2%-4%。糖尿病患者死亡率在男性较非糖尿病患者高2.2倍，女性高4.7倍。糖尿病伴冠心病时，冠状动脉粥样硬化更为广泛严重，左心功能障碍及心脏事件的发生率高，预后也更差。糖尿病伴有冠心病患者的首发症状可能就是急性心肌梗死，甚至是猝死。研究提示，糖尿病伴有冠心病患者于不伴有冠心病的糖尿病患者心肌梗死的发生率相似。糖尿病患者7年间首次心肌梗死或死亡的发生率为20%，而在非糖尿病患者为3.5%；再发梗死或心血管死亡率在糖尿病组为48%，非糖尿病患者为18.8%。目前公认糖尿病是冠心病的等危症，糖尿病在心血管疾病防治中的地位可见一斑。肥胖是糖尿病发病的重要危险因素，体重增加可以使糖尿病的患病风险增加。有研究证实：体质指数(BMI)每增加一个标准差，亚洲人患糖尿病的风险增加1.52~1.59倍[104,105]；2017年，ZhengY等人对美国92837例女性及25303例男性进行了长达34年的随访后发现：增重2.5-10kg的女性较体重波动在±2.5kg的对照组T2DM的患病率为207：110（每10万人年），每10万人年的37 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响绝对风险差（ARD）为98（95%CI72-127），男性则为258:147（每10万人年），每10万人年的绝对风险差（ARD）为111（95%CI58-179），且随着体重的增幅加大，T2DM的发病风险逐渐增加[85]。2013年按BMI分层统计结果显示：中国人群中BMI<25Kg/m2、25Kg/m2≤BMI＜30Kg/m2、BMI≥30Kg/m2者糖尿病患病率分别为7.8%、15.4%、21.2%[27]；而降低体重则可减少糖尿病的患病风险[82]，Lancet最新发表了LeanME等人的研究结果：减重10-15kg足以逆转T2DM[83]。该项研究共纳入了306位20-65岁诊断糖尿病时间＜6年且尚未应用胰岛素治疗的T2DM患者，分为体重增加组，体重减轻0-5kg组、体重减轻5-10kg组、体重减轻10-15kg组、体重减轻＞15kg组，仅通过节食减重的干预措施随访12个月，观察各组T2DM的缓解率依次为0%、7%、34%、57%、86%。他们认为其机理是通过调整饮食减掉脂肪后使胰腺恢复了正常工作[83]。因此，减重应该成为T2DM治疗中最优先考虑的事情。然而，近年来，国外的大型流行病学研究资料通过长期随访观察了BMI与终点事件的关系，发现在T2DM患者中超重、肥胖者的死亡风险反而降低，这一现象被称为“obesityparadox——肥胖悖论”[23,86]。我们的前期研究以参与开滦健康体查体的11449例T2DM患者为研究对象，通过平均7.25±1.42年的随访观察，结果亦表明：在T2DM患者中存在“肥胖悖论”现象[71]。关于“肥胖悖论”现象的存在及解释目前国内外研究尚存在较多争议[106-108]，2013年8月，DiabetesCare就“肥胖悖论”现象刊出两篇综述，分别持有不同看法，HainerV等人支持该现象的存在[106]，而StandlE等提出“肥胖悖论”现象只存在于合并既往疾病史的人群当中[107]，选择性偏倚、治疗偏倚、多种混杂因素的影响、代谢障碍、营养缺乏等均可能在肥胖悖论的形成上发挥作用。肥胖在T2DM患者中这种种已经存在但尚未阐明原因的现象该如何解释？究竟于哪个时间节点的体重变化导致了这种悖论现象的形成？查阅以往的文献资料大多采用一次BMI数据进行研究，然而BMI会随各种因素影响而变化，且人群中存在相似BMI变化的亚组，因此仅使用单次BMI测量值的纵向研究并不能评估BMI连续变化情况与全因死亡的关联性。轨迹模型是用基于多次测量的数据来确定观察人群某一指标的轨迹，并按相似的发展轨迹进行分组[109-111]。近年来，关于BMI轨迹的研究，ZhengH的研究团队在9538例51-77岁的美国老年人群中研究发现：BMI稳定在超重组者有更好的生存预后，随后依次为超重-肥胖组、正常体重-升高组、Ⅰ度肥胖-升38 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响高组、正常体重-降低组、Ⅱ/Ⅲ度肥胖-降低组，校正各种混杂因素后，这种趋势更加显著，并提出BMI轨迹较单次BMI能更好地预测死亡率[112]。WangM等人对1480例65-79岁的加拿大老年人群进行观察，证实随着时间变化，男性由超重降为正常体重组死亡风险最低，而在女性，随着肥胖人群的BMI降低，其死亡风险的高低则主要受到伴发慢性疾病数量的影响[113]。MurayamaH的研究则是通过对4869例年龄≥60岁的日本人群进行平均长达13.8年的随访观察后，发现高BMI轨迹与死亡风险降低相关[114]，目前已有的研究几乎限定于老年普通人群，且国内外尚缺乏T2DM人群的研究资料，我们使用轨迹模型评估长期BMI变化，研究不同BMI轨迹对T2DM人群死亡风险的影响。开滦研究(注册号：CHiCTR-TNC-11001489)是以功能社区人群为基础的，持续进行的心血管疾病危险因素队列研究，每两年进行一次包括血压、血糖、BMI在内的全面心血管风险因素评估，并每年收集研究对象的死亡信息，为我们分析T2DM人群BMI轨迹与全因死亡的关联性提供了可靠依据。3.1研究对象与研究方法3.1.1研究对象由开滦总医院及其附属分院共11家医院于2006-2007年对开滦集团在职及离退休职工进行健康体检，并收集相关体检资料。此后分别由参加第一次查体的医务人员按照每2年度一次在相同地点对同一人群按第一次首次查体的时间顺序分别进行第二、三、四、五次健康体检,问卷调查内容、人体测量学指标及生化检测项目均同第一次健康体检。该研究以6年作为暴露期，利用第一、二、三次体检的BMI值确定BMI轨迹，观察第三次体检后至2016年12月31的全因死亡情况。入选标准：(1)年龄≥18周岁；(2)参加2006～2007、2008～2009、2010～2011年度(共3次)开滦集团健康体检至少两次身高、体重数据资料完整者列为观察对象；(3)同意参加本研究并签署知情同意书者。(4)首次查体空腹血糖FBG≥7.0mmol/L或FBG<7.0mmol/L但既往已被确诊为糖尿病或服用降糖药物者。排除标准：(1)首次体检体重、身高均信息不全者；（2）未参加2008～2009、2010～2011年度两次体检中任意一次者；（3）2008～2009或2010～2011年度体检前发生死亡者；(4)BMI低于14.0kg/m2或高于52kg/m2；(5)拒绝39 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响签署知情同意书者。3.1.2研究资料的收集资料收集、流行病学调查内容、人体测量学指标、生化指标检测同第二部分。3.1.3体格检查体格检查内容包括：身高、体重、心率、血压等，所有相关测量均由经过专门培训的医护人员严格按相应标准进行测量。身高、体重测量：采用经校准的RGZ一120型体重秤于早晨7：30～9：00进行体重测量，被测量者赤脚，脱帽，穿轻便单衣，“立正”姿势站立。身高测量精确至0.1cm，体重测量精确至0.1kg。BMI=体重/身高2，单位为Kg/m2。血压测量：受试对象测量血压前30min内禁止吸烟或饮茶、咖啡，背靠静坐15min。采用经校正的汞柱式血压计测量右侧肱动脉血压。收缩压(SBP)读数取柯氏音第1时相。3.1.4实验室检查内容实验室检测项目观察对象均空腹8小时以上，于体检当日上午7:00到9:00采集肘静脉血5mL于乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraaceticacid，EDTA)真空管内，在室温下经3000g离心力离心10min，取上层血清，确保4h内完成检测。空腹血糖(fastingbloodglucose，FBG)测量采用己糖激酶法，所用试剂由中生北控生物科技股份公司提供。采用日立7600型全自动生物化学仪进行分析。血糖测量的变异系数在5.55mmol/L时CV<2%，线性上限为33.3mmol/L，操作由专业检验师严格依据试剂说明书进行，随批质控。3.1.5观察随访时间和死亡的确定随访起点为完成2010~2011年度第三次开滦职工健康体检时点，末次随访时间为2016.12.31，以全因死亡作为事件终点。全因死亡的定义为随访期间由于任何病因(除外意外伤害)引起的死亡。每年经过开滦社保部门获取死亡信息。3.1.6相关定义和诊断标准吸烟定义为近一年平均每天至少吸一支烟；40 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响体育锻炼定义为每天锻炼时间至少30分钟；高经济条收入定义为家庭人均经济收入≥1000元；高血压定义为收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg或正在服用降压药物者；2型糖尿病诊断标准同第一部分；心肌梗死、脑卒中、恶性肿瘤病史定义为既往由二级甲等及以上医院的专业医生诊断的心肌梗死、脑卒中、恶性肿瘤。3.1.7质量控制和统计学方法2006-2007、2008-2009、2010-2011、2012-2013、2014-2015年度的健康体检数据由各体检医院终端录入，通过网络上传至开滦总医院计算机室服务器Oracle10.2g数据库；应用SPSS13.0和SAS9.3统计软件进行统计学分析。我们使用SASPROCTRAJ程序建立T2DM患者的BMI轨迹模型并分组，按照贝叶斯信息规则(BayesianInformationCriterions，BIC)，以BIC数值最小者作为最佳分组，且保证各组观察对象例数占比至少在3%以上；确定分组数目后，根据观察对象符合轨迹曲线至少＞70%的概率，决定每条轨迹曲线的最高幂次。正态分布的连续性变量用均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；分类变量用n(%)表示，组间比较用χ2检验。应用Kaplan-Meier法计算不同BMI轨迹组全因死亡事件发生率，再应用Log-rank检验不同BMI轨迹组间全因死亡事件发生率是否存在统计学差异。采用多变量Cox比例风险回归模型分析不同BMI轨迹组与全因死亡事件的HR和95%CI。以P＜0.05(双侧检验)为差异有统计学意义。敏感性分析：为排除吸烟人群、既往脑卒中、心梗及恶性肿瘤人群、年龄<40岁者及1年内发生死亡者对研究结果造成的影响，本文分别除外上述人群重复进行Cox回归分析，以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。3.2结果2006～2007年首次参加体检的开滦集团员工为101510例，符合糖尿病诊断者9489例，排除首次体检体重、身高信息不全者67例，排除参加了首次体检但尚未参加2008～2009年度或2010～2011年度两次体检中任意一次体检41 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响者2012例；2008～2009或2010～2011年度查体前发生死亡者7例；排除BMI小于14kg/m2及大于52kg/m2者1例，最终将参加3次年度体检至少保留2次BMI数据的7402例T2DM人群纳入统计分析。其中男性5966例，女性1436例，平均年龄55.48±10.12岁。3.2.1按BMI轨迹分组人群的一般情况使用SASPROTRAJ程序建立BMI轨迹模型，确定4条轨迹，其最高幂次分别为：2，2，2，2。4个轨迹组分别为：轨迹1组(N=1479，BMI维持在22-23kg/m2之间)、轨迹2组(N=3839，BMI维持在26kg/m2左右)、轨迹3组(N=1808，BMI波动在29kg/m2左右)、轨迹4组(N=276，BMI维持在34kg/m2左右)。而各条轨迹大致呈现平稳发展趋势，详见图3.1。在不同BMI轨迹分组中，年龄、男性比例、随访时间、基线BMI、HR、HsCRP、FBG、高经济收入、服用降脂药物、高血压及心梗病史比例有明显差异；轨迹组的基线BMI值越高，HsCRP、服用降脂药物及具有高血压病人群比例增加，而基线年龄则逐渐减小，见表3.1。42 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响图3.1BMI轨迹图表3.12型糖尿病人群依据BMI不同轨迹分组的一般资料BMI轨迹分组总人群变量P值(n=7402)1组(n=1479)2组(n=3839)3组(n=1808)4组(n=276)年龄(岁)55.48±10.1256.23±10.7455.62±9.9354.96±9.8752.86±10.41＜0.001男性(N%)5966（80.6%）1188（80.3%）3164（82.4%）1413（78.2%）201（72.8%）＜0.001随访时间(年)6.07±1.415.93±1.516.08±1.436.15±1.306.03±1.38＜0.0012BMI(Kg/m)26.27±3.4122.09±1.7125.80±1.6429.46±1.8934.37±2.81＜0.001HR(次/分)76.57±11.1877.47±11.7976.18±11.1076.59±10.8977.26±10.770.002TC(mmol/L)5.23±1.315.18±1.315.24±1.335.26±1.285.33±1.230.201CRP(mg/L)﹟1.22(0.49,3.20)0.80(0.30,2.40)1.12(0.45,2.99)1.67(0.73,3.80)2.25(0.98,5.27)＜0.001FBG(mmol/L)9.25±2.969.56±3.219.21±2.949.08±2.789.26±2.90＜0.001DM持续时（y）7.87±8.118.37±7.847.80±8.087.73±8.257.31±8.770.205吸烟(N%)2128(29.5%)434(30.3%)1124(29.9%)492(28.0%)78(28.7%)0.448体育锻炼(N%)1447(20.3%)311(21.8%)731(19.8%)351(20.2%)54(20.0%)0.457高经济收入(N%)505(7.1%)75(5.3%)280(7.6%)127(7.3%)23(8.5%)0.024服用降脂药(N%)219(3.5%)36(2.7%)106(3.3%)60(4.1%)17(7.7%)0.001高血压(N%)4537(61.3%)698(47.2%)2329(60.7%)1291(71.4%)219(79.3%)＜0.001心梗病史(N%)182(2.5%)22(1.5%)104(2.8%)45(2.6%)11(4.1%)0.025脑卒中病史(N%)301（4.2%）51（3.6%)147(4.0%)89(5.1%)14(5.2%)0.107恶性肿瘤(N%)39(0.5%)6(0.4%)15(0.4%)16(0.9%)2(0.7%)0.093注：BMI:体质指数；HR:心率；TC:总胆固醇；CRP:超敏C反应蛋白；FBG:空腹血糖。﹟以中位数（四分位间距25%，75%）表示。3.2.2不同BMI轨迹组的全因死亡发生情况在6.07±1.41年的随访期间内，共发生死亡事件875例。在总人群中不同BMI轨迹分组的死亡例数分别为219、438、190、28例，对应累计全因死亡率分别为18.70%、13.98%、14.87%、13.20%；2型糖尿病人群以第4轨迹分组累计全因死亡率最低，经Log-rank检验，不同BMI轨迹分组之间比较差异有统计学意义（Log_rankchi-square=18.422，P<0.001）(见表3.2)。表3.22型糖尿病人群不同BMI轨迹分组的死亡情况43 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响BMI轨迹分组变量P值1组(n=1479)2组(n=3839)3组(n=1808)4组(n=276)死亡人数（N%)219(14.8%)438(11.4%)190(10.5%)28(10.1%)0.001总人年8776.0523345.4711126.471665.06-死亡率(千人年)24.9718.7617.0816.82-3.2.3BMI轨迹与全因死亡的Cox风险模型分析以全因死亡事件作为因变量，以BMI轨迹分组为自变量，以第1轨迹分组作为参照组，模型1为单因素Cox比例风险模型；模型2为在模型1的基础上进一步校正基线年龄、性别；模型3为模型2的基础上进一步校正基线HR、TC、FBG、CRP、吸烟状态、体育锻炼、高经济收入、是否服用降脂药、是否高血压、心梗病史、脑卒中病史、恶性肿瘤病史。模型4为在模型3基础上进一步校正糖尿病持续时间。在模型3中，轨迹2、3、4组发生全因死亡事件的HR值(95%CI)分别为0.809(0.668-0.979)、0.793(0.629-0.999)、0.916(0.567-1.481)，当我们进一步进行性别分层后，在模型3中，男性人群BMI轨迹2、3、4组发生全因死亡事件的HR值(95%CI)分别为0.771(0.632-0.942)、0.755(0.592-0.964)、0.842(0.493-1.438)，而在女性人群各轨迹分组比较则无统计学意义（详见表3.3）。我们又依据年龄60岁作为切点进行年龄分层分析，结果显示：在年龄＜60岁的2型糖尿病患者中，校正混杂因素后的各轨迹分组之间比较无统计学意义，而在年龄＞60岁的老年人群中，在模型3中，轨迹2、3、4组发生全因死亡事件的HR值(95%CI)分别为0.790(0.620-1.006)、0.612(0.447-0.839)、0.769(0.411-1.438)，进一步校正了糖尿病持续时间后的模型4中，轨迹2、3、4组发生全因死亡事件的HR值(95%CI)分别为0.722(0.541-0.995)、0.504(0.339-0.749)、0.442(0.176-1.110)，（详见表3.4）表3.32型糖尿病人群不同BMI轨迹分组与全因死亡的Cox比例风险模型分析第1轨迹分组第2轨迹分组第3轨迹分组第4轨迹分组HR(95%CI)HRPH值R(95HR(95%CI)PH值R(9HR(95%CI)P值HR(95%CI)P值Model11.00-0.749(0.637,0.881)0.0000.681(0.561,0.828)0.0000.673(0.454,0.997)O.048总人群Model21.00-0.815(0.692,0.958)0.0130.778(0.640,0.946)0.0120.983(0.662,1.459)0.93244 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响n=7402Model31.00-0.809(0.668,0.979)0.0290.793(0.629,0.999)0.0490.916(0.567,1.481)0.721Model41.00-0.860(0.670,1.104)0.2370.794(0.590,1.068)0.1280.648(0.324,1.296)0.220Model11.00-0.711(0.599,0.844)0.0000.671(0.546,0.826)0.0000.674(0.437,1.038)0.073男性Model21.00-0.803(0.675,0.954)0.0130.773(0.628,0.952)0.0151.002(0.649,1.546)0.993n=5966Model31.00-0.771(0.632,0.942)0.0110.755(0.592,0.964)0.0240.842(0.493,1.438)O.528Model41.00-0.829(0.636,1.080)0.1650.748(0.545,1.027)0.0730.521(0.226,1.200)0.126Model11.00-1.012(0.621,1.648)0.9630.818(0.467,1.434)0.4840.870(0.331,2.288)0.777女性Model21.00-0.930(0.571,1.515)0.7710.828(0.473,1.452)0.5110.943(0.358,2.484)0.905n=1436Model31.00-1.316(0.673,2.572)0.4221.274(0.594,2.733)0.5332.079(0.634,6.821)0.227Model41.00-1.099(0.485,2.488)0.8221.291(0.517,3.226)0.5851.913(0.469,7.808)O.366注：HR:Hazardratio；95%CI:95%可信区间。Model1为单因素Cox比例风险模型；Model2为在Model1基础上校正基线年龄和（或）性别；Model3为Model2基础上进一步校正基线心率、TC、FBG、CRP、吸烟状态、体育锻炼、高经济收入、是否服用降脂药、是否高血压、心梗病史、脑卒中病史、恶性肿瘤病史。Model4为在Model3基础上进一步校正糖尿病持续时间。表3.42型糖尿病人群依据年龄分层不同BMI轨迹分组与全因死亡的Cox比例风险模型分析第1轨迹分组第2轨迹分组第3轨迹分组第4轨迹分组HR(95%CIH)RP值HR(95%CI)P值HHR(95%CI)P值HR(95%CI)P值Model11.00-0.726(0.558,0.944)0.0170.762(0.563,1.032)0.0790.560(0.291,1.080)O.084<60岁n=5157Model21.00-0.715(0.549,0.930)0.0130.763(0.564,1.032)0.0800.568(0.295,1.094)0.091Model31.00-0.746(0.547,1.016)0.0630.940(0.662,1.335)0.7290.694(0.330,1.458)0.335Model41.00-0.913(0.592,1.407)0.6791.181(0.732,1.906)0.4960.673(0.234,1.933)0.461Model11.00-0.815(0.663,1.001)0.0510.693(0.537,0.894)0.0050.998(0.610,1.631)0.992≥60岁Model21.00-0.824(0.670,1.012)0.0650.712(0.552,0.919)0.0091.080(0.660,1.766)0.760n=2245Model31.00-0.790(0.620,1.006)0.0560.612(0.447,0.839)0.0020.769(0.411,1.438)0.411Model41.00-0.733(0.541,0.995)0.0460.504(0.339,0.749)0.0010.442(0.176,1.110)O.082注：HR:Hazardratio；95%CI:95%可信区间。Model1为单因素Cox比例风险模型；Model2为在Model1基础上校正性别；Model3为Model2基础上进一步校正基线心率、TC、FBG、CRP、吸烟状态、体育锻炼、高经济收入条件、是否服45 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响用降脂药、是否高血压、心梗病史、脑卒中病史、恶性肿瘤病史。Model4为在Model3基础上进一步校正糖尿病持续时间。3.2.4敏感性分析我们进一步删除基线吸烟人群后作敏感性分析，在总人群中，BMI轨迹分组的HR值不再具有统计学意义，而在男性人群中趋势未发生改变。我们又分别删除了基线资料中既往脑卒中、心梗及恶性肿瘤人群及年龄<40岁者作敏感性分析，与之前统计结果基本一致；同时，我们又删除了一年内发生死亡者。轨迹2组的保护性作用依然存在，而轨迹3组则不再具有保护作用（详见表3.5）。表3.52型糖尿病人群不同BMI轨迹分组与全因死亡的Cox比例风险模型分析第1轨迹分组第2轨迹分组第3轨迹分组第4轨迹分组HR(95%CI)P值HR(95%CI)HR(P值HRHR(95%CI)P值HR(95%CI)P值Model11.00-0.793(0.655,0.960)0.0170.713(0.569,0.895)0.0030.708(0.449,1.116)O.137总人群n=5274Model21.00-0.834(0.689,1.010)0.0630.796(0.635,0.999)0.0491.007(0.637,1.592)0.976Model31.00-0.836(0.667,1.047)0.1190.778(0.591,1.023)0.0720.968(0.552,1.699)0.911Model41.001.00-0.839(0.628,1.121)0.2350.735(0.520,1.039)0.0810.697(0.317,1.534)0.370Model11.00-0.735(0.598,0.904)0.0040.697(0.544,0.892)0.0040.753(0.455,1.248)0.271男性Groupn=3872Model2＊1.00-0.817(0.664,1.005)0.0560.788(0.615,1.010)0.0601.091(0.657,1.811)0.7361Model3＊1.00-0.785(0.617,0.999)0.0490.724(0.538,0.974)0.0330.938(0.501,1.79)0.843Model4＊1.00-0.799(0.585,1.091)0.1580.675(0.461,0.987)0.0430.654(0.260,1.644)0.366Model11.00-1.047(0.637,1.722)0.8550.855(0.485,1.509)0.5890.741(0.255,2.150)0.581女性n=1402Model2＊1.00-0.944(0.574,1.552)0.8190.847(0.480,1.495)0.5660.785(0.270,2.282)0.657Model3＊1.00-1.285(0.656,2.515)0.4641.244(0.591,2.666)0.5741.513(0.406,5.642)0.538Model4＊1.00-1.107(0.490,2.500)0.8061.263(0.507,3.146)0.6161.276(0.253,6.440)0.768Model11.00-0.731(0.615,0.869)0.0000.674(0.547,0.829)0.0000.671(0.439,1.025)O.065总人群Groupn=6910Model21.00-0.808(0.679,0.960)0.0160.778(0.631,0.958)0.0181.023(0.668,1.566)0.9182Model3＃1.00-0.814(0.666,0.994)0.0430.781(0.612,0.998)0.0480.996(0.614,1.615)0.98746 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响Model4＃1.00-0.897(0.688,1.168)0.4190.792(0.576,1.087)0.1490.741(0.369,1.486)0.398Model11.00-0.691(0.575,0.831)0.0000.660(0.528,0.826)0.0000.671(0.422,1.066)0.091男性Model2＊1.00-0.791(0.658,0.9520.0130.771(0.616,0.965)0.0231.046(0.657,1.665)0.851n=5567Model3＃1.00-0.771(0.625,0.951)0.0150.745(0.574,0.966)0.0260.893(0.521,1.531)0.681Model4＃1.00-0.867(0.654,1.148)0.3180.746(0.530,1.051)0.0940.583(0.252,1.351)0.208Model11.00-0.993(0.608,1.622)0.9780.811(0.460,1.429)0.4680.791(0.273,2.287)O.665女性n=1343Model2＊1.00-0.938(0.574,1.532)0.7970.832(0.472,1.467)0.5260.953(0.328,2.768)0.930Model3＃1.00-1.316(0.673,2.572)0.4221.274(0.594,2.733)0.5332.079(0.634,6.821)O.227Model4＃1.00-1.099(0.485,2.488)0.8221.291(0.517,3.226)0.5851.913(0.469,7.808)O.366Model11.00-0.751(0.638,0.884)0.0010.680(0.559,0.827)0.0000.733(0.494,1.086)O.121总人群Model21.00-0.821(0.697,0.966)0.0180.774(0.637,0.942)0.0111.008(0.679,1.497)0.969n=7024Model3＊＊1.00-0.811(0.670,0.982)0.0320.781(0.619,0.986)0.0370.935(0.578,1.512)0.784Model4＊＊1.00-0.869(0.677,1.117)0.2740.805(0.597,1.084)0.1520.665(0.333,1.329)0.248GroupModel11.00-0.719(0.605,0.855)0.0000.674(0.547,0.831)0.0000.762(0.495,1.175)0.2193Model2＊1.00-0.810(0.681,0.964)0.0170.769(0.624,0.948)0.0141.034(0.670,1.596)0.879男性n=5645Model3＃＃1.00-0.775(0.634,0.947)0.0130.742(0.580,0.950)0.0180.863(0.505,1.474)0.589Model4＃＃1.00-0.839(0.644,1.095)0.1960.759(0.552,1.043)0.0890.536(0.233,1.236)0.144Model11.00-0.973(0.598,1.586)0.9140.799(0.456,1.400)0.4320.846(0.322,2.226)O.735女性Model2＊1.00-0.926(0.568,1.509)0.7580.824(0.470,1.445)0.5000.935(0.355,2.464)0.892n=1379Model3＃＃1.00-1.309(0.670,2.557)0.4311.269(0.592,2.720)0.5402.090(0.638,6.843)O.223Model4＃＃1.00-1.089(0.481,2.465)0.8381.286(0.515,3.210)0.5901.941(0.477,7.896)O.354Mode111.00-0.720(0.606,0.855)0.0000.706(0.576,0.865)0.0010.724(0.484,1.082)O.115总人群Model21.00-0.779(0.657,0.927)0.0050.801(0.654,0.983)0.0331.057(0.705,1.583)0.789n=7305Model3＊＊1.00-0.804(0.657,0.984)0.0340.820(0.643,1.044)0.1070.976(0.595,1.603)0.924Model4＊＊1.00-0.871(0.668,1.134)0.3040.868(0.637,1.182)0.3690.737(0.367,1.479)0.390GroupModel11.00-0.686(0.571,0.823)0.0000.689(0.555,0.856)0.0010.748(0.485,1.156)0.1914男性Model2＊1.00-0.770(0.641,0.925)0.0050.787(0.633,0.979)0.0311.106(0.715,1.711)0.651n=588447 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响Model3＃＃1.00-0.773(0.626,0.956)0.0170.777(0.601,1.004)0.0540.942(0.550,1.614)0.828Model4＃＃1.00-0.855(0.646,1.132)0.2740.818(0.587,1.139)0.2340.592(0.256,1.371)0.221Model11.00-0.947(0.558,1.607)0.8400.902(0.501,1.625)0.7320.803(0.274,2.349)O.688女性Model2＊1.00-0.864(0.509,1.467)0.5890.911(0.506,1.641)0.7570.878(0.299,2.573)0.812n=1421Model3＃＃1.00-1.229(0.602,2.512)0.5711.391(0.626,3.091)0.4182.005(0.522,7.706)O.311Model4＃＃1.00-0.883(0.380,2.048)0.7711.251(0.502,3.119)0.6302.097(0.509,8.643)O.305注：Group1为7402例研究人群删除吸烟人群2128例后余5274人；Group2为7402例研究人群删除既往脑卒中病史301例，再删除心梗病史166例及恶性肿瘤病史35人余6910人；Group3为7402例研究人群删除年龄<40岁者378例后余7024人；Group4为7402例研究人群删除随访1年内死亡者97例后余7305人；HR:Hazardratio；95%CI:95%可信区间。Model1为单因素Cox比例风险模型；Model2为在Model1基础上校正基线年龄、性别；Model3为在Model2基础上进一步校正基线心率、TC、FBG、CRP、体育锻炼、高经济收入、是否服用降脂药、是否高血压、心梗病史、脑卒中病史、恶性肿瘤病史；Model4为在Model3基础上进一步校正糖尿病持续时间。Model2＊为在Model1基础上校正基线年龄；Model3＊为Model2＊基础上进一步校正基线心率、TC、FBG、CRP、体育锻炼、高经济收入、是否服用降脂药、是否高血压、心梗病史、脑卒中病史、恶性肿瘤病史；Model4＊为在Model3＊基础上进一步校正糖尿病持续时间。Model3＃为Model2＊基础上进一步校正基线心率、TC、FBG、CRP、吸烟状态、体育锻炼、高经济收入、是否服用降脂药、是否高血压；Model4＃为在Model3＃基础上进一步校正糖尿病持续时间。Model3＊＊为Model2基础上进一步校正基线心率、TC、FBG、CRP、吸烟状态、体育锻炼、高经济收入、是否服用降脂药、是否高血压、心梗病史、脑卒中病史、恶性肿瘤病史。Model4＊＊在Model3＊＊基础上进一步校正糖尿病持续时间。Model3＃＃为Model2＊基础上进一步校正基线心率、TC、FBG、CRP、吸烟状态、体育锻炼、高经济收入、是否服用降脂药、是否高血压、心梗病48 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响史、脑卒中病史、恶性肿瘤病史。Model4＃＃在Model3＃＃基础上进一步校正糖尿病持续时间。3.3讨论3.3.1T2DM患者不同BMI轨迹分组的一般资料及死亡率情况本研究人群基线平均BMI水平始终保持26.27±3.41kg/m2，在我国及WHO现行标准中均属超重范围[115]，这提示2型糖尿病人群的BMI高于正常人群。我们使用研究对象跨时6年的BMI数据进行轨迹建模，且保证各组观察对象例数至少占总例数的3%以上；第4轨迹分组人群占比较低，但鉴于其代表了一类肥胖群体，而且，近年来AllenNB[116]及TielemansSM[117]两项关于血压轨迹的研究各轨迹分组的人群占比最低分别为4.8%及1.5%，故本研究最终确定了4条轨迹，且其最高次幂均为2次方，第1、2、3、4轨迹分组的BMI变化分别维持在隶属于正常、超重、肥胖及重度肥胖的范围。虽然每条轨迹发展变化趋于平稳，但其BMI水平却有明显不同，这与2015年MurayamaH等关于日本老年人群的研究相似[114]，所不同的是，本研究中50.4%的人群分布BMI维持在超重范围（26kg/m2）的第2轨迹分组。其中轨迹1组的BMI水平最低，随访始终保持22kg/m2左右，占比20.9%；轨迹4组的BMI水平最高，随访始终保持在34kg/m2左右，人群占比3.9%。本研究发现：在T2DM人群中，长期平稳地维持更高BMI的人群年龄较小，具有更高的高血压比例及降脂药物使用率，同时其发生全因死亡事件的比例也逐渐降低。在随访期间内共发生死亡事件875例。在7402例样本人群中不同BMI轨迹分组的死亡例数分别为219、438、190、28例，对应累计全因死亡率分别为（死亡例数/各组例数）18.70%（219/1479）、13.98%（438/3839）、14.87%（190/1808）、13.20%（28/276）；以第4BMI轨迹分组累计全因死亡率最低，经Log-rank检验，不同BMI轨迹分组之间比较差异有统计学意义。ZhengH等人对9538例51-77岁的美国老年人群进行BMI轨迹与全因死亡的研究，结果显示：BMI稳定在超重组、超重-肥胖组、正常体重-升高组、Ⅰ度肥胖-升高组、正常体重-降低组、Ⅱ/Ⅲ度肥胖-降低组的死亡情况由低到高依次为（死亡例数/各组例数）：670/2851、504/2151、598/2312、304/1115、311/792、139/317[112]，以BMI稳定在超重组的死亡率最低，超重-肥胖组次之、与我们的49 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响研究结果有相似之处，所不同的是本研究的观察对象属于亚洲T2DM人群，由于受到种族及饮食结构的影响，在高BMI轨迹分组的人群相对较少，尚不能充分证实高BMI与低死亡率的关联性。而MurayamaH的研究在4869例年龄≥60岁的日本普通人群中进行平均长达13.8年的随访观察[114]，他们的观察对象平均BMI是22.3kg/m2,低体重、正常体重、超重、肥胖的人群占比分别为10.7%、71.4%、16.4%、1.4%，结果表明：BMI轨迹维持在（单位：kg/m2）18.7、21.9、24.8、28.7组的死亡率依次为67.6%、54..9%、43.1%、38.4%，随着不同轨迹分组BMI值的逐渐递增，发生全因死亡事件的比率逐渐降低，与本研究结果相似。3.3.2性别、年龄分层不同BMI轨迹分组的多因素Cox风险模型分析本研究以全因死亡事件作为因变量，以BMI轨迹分组为自变量，以轨迹1组为参照组，尽可能多的校正相关混杂因素后进行多因素Cox比例风险模型分析。在7402例样本人群的模型3中发现：BMI维持在26kg/m2左右的轨迹2组、BMI维持在29kg/m2左右的轨迹3组的HR值分别为0.809（0.668-0.979，p<0.05)、0.793（0.629-0.999，p<0.05)。而BMI维持在34kg/m2左右的轨迹4组则不再具统计学差异。ZhengH在美国老年人群的研究表明，以BMI稳定在25-29.9kg/m2的超重组为参照组，在校正相关混杂因素后，BMI轨迹维持在超重-肥胖组的死亡风险最低，而轨迹维持在正常体重（BMI18.5-24.9kg/m2）上升和下降组的分别的HR值分别为1.09（95%CI:0.98-1.22），1.64（95%CI:1.43-1.88），死亡风险则逐渐升高[112]。MurayamaH的团队关于日本老年人群的研究发现：以基线BMI波动在21.9kg/m2的中度正常-下降组为参照组，校正诸多混杂因素后，BMI维持在18.7kg/m2的正常低值-下降组、24.8kg/m2正常高值-下降组和稳定在28.7kg/m2的超重组HR值分别为1.17（95%CI:1.02-1.33）、0.82（95%CI:0.72-0.93）、0.72（95%CI:0.54-0.96），可见随着BMI轨迹水平的逐渐升高，死亡风险亦逐渐降低[114]。以上两项研究虽与我们的研究人群有所不同，但结果均有相似之处，尤其是MurayamaH的研究与本研究人群同源于亚洲，其结果更具相似之处，因此，本研究结果是可靠的。50 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响糖尿病持续时间是影响T2DM患者全因死亡的不可忽视的因素，McEwenLN等人在进行T2DM患者死亡率研究（源于美国的TRIAD研究）时曾进行了该变量的单独分析[118]，其Cox回归分析结果显示：与T2DM持续时间＜5年组相比较，T2DM持续时间在5-10年组、10-15年组及≥15年组的HR（95%CI）值分别为1.11(0.96–1.29)、1.70(1.47–1.98)、2.13(1.86–2.44)。本研究中虽一般资料分析显示各组间比较无明显差异，但该研究人群中有2908人该变量信息数据缺失，为保证原始数据的真实准确性，我们未对所缺失数据进行补充替代，而在模型4中我们对该因素进行了单独校正，Cox回归分析结果表明各轨迹分组较第1轨迹分组相比均无统计学差异，肥胖悖论现象不复存在，考虑糖尿病持续时间影响了“肥胖悖论”现象的产生，总人群中平均7.87年的糖尿病持续时间已经改变但尚未能逆转该现象的存在。在总人群的Cox回归分析中，性别、年龄均构成T2DM患者全因死亡的危险因素，故本研究进一步进行了性别、年龄的分层分析，在校正基线HR、TC、FBG、CRP、吸烟状态、体育锻炼、高经济收入、是否服用降脂药、是否高血压、心梗病史、脑卒中病史、恶性肿瘤病史的模型3中，男性第2、第3BMI轨迹分组较总人群相比HR值逐渐减小，P值也随之降低（0.029→0.013，0.049→0.015），表明BMI轨迹与全因死亡的负向关联在男性人群中更显著，而在女性人群中则不具有统计学差异。新近EmamiA等人的研究就关注了在心衰患者中的“肥胖悖论”性别差异这一问题[119]，VestAR对3811例左室射血分数≤40%的心衰患者进行了中位随访周期6.17年的流行病学调查后证实：校正混杂因素及性别后，仅在女性BMI25.0-29.9kg/m2的超重组尚存在悖论现象(HR0.84;95%CI:0.77-0.93；p=0.0005)，总人群及男性人群的超重/肥胖组则不再具有这种生存优势[120]。关于肥胖悖论在T2DM人群中的性别差异，ChangHW用Meta分析方法进行了囊括16项研究385,925例糖尿病患者的系统性综述，通过分层分析探讨了性别因素对糖尿病患者的影响，他们的研究表明：与正常体重组（BMI18.5-24.9kg/m2）相比，男性超重组（BMI25.0-29.9kg/m2）患者的死亡风险最低(HR=0.82，95%CI:0.74-0.90)，而在女性人群中则不具有统计学差异，提示糖尿病人群中可能存在性别差异[121]，本研究以BMI轨迹模型对7402例T2DM患者进行流行病学调查，同样证实了糖尿病患者中的性别差异问题。进一步的年龄分层结果显示：在﹤60岁人群中，不存在肥胖悖论现象，而51 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响在年龄≥60岁人群中，第2、第3轨迹分组在模型3的基础上再进一步校正糖尿病持续时间后，BMI轨迹与全因死亡的负向关联尤其突出。最新EdqvistJ的研究团队在瑞典149,345例T2DM患者与743,907例正常对照组人群中的大型流行病学研究中发现：在年龄﹤65岁T2DM人群，BMI各组与短期（≤5年）的全因死亡风险之间未发现“肥胖悖论”现象；而在年龄65≥岁人群，BMI20-25kg/m2、25-30kg/m2、30-35kg/m2、35-40kg/m2、≥40kg/m2组的HR值（95%CI）分别为0.94(0.85–1.03)，0.81(0.75–0.86)，0.,70(0.63–0.77)、0.77(0.64–0.93)、0.98(0.71–1.35），呈现明显的U型相关[122]，他们的研究仅依据的单次BMI值，而MurayamaH则通过BMI轨迹模型对4869例年龄≥60岁的日本普通人群进行研究发现，与BMI维持在21.9kg/m2的第2轨迹组相比较，BMI维持在28.7kg/m2的第4轨迹组有最低的死亡风险[114]。本研究与EdqvistJ和MurayamaH研究结果相似，也支持老年人群中肥胖悖论现象更突出的结论。今后有待于科研人员在更多大型队列研究中进一步利用分析技术明确T2DM人群肥胖悖论现象中的年龄差异及性别特异性。3.3.3性别分层不同BMI轨迹分组的敏感性分析已有的研究已经提出为了确保正确评估肥胖与死亡率之间的关系控制吸烟这一混杂因素的必要性[108]，BanackHR认为在普通人群的肥胖与死亡率研究中，吸烟是一个比较弱化的混杂因素，完全的限定在非吸烟人群可能排除了一些有效的数据资料信息，从而降低研究结果的准确性及可靠性[108,123]。TobiasDK等人对11,427例新发T2DM患者的研究也曾提出：吸烟对肥胖与死亡率之间的相关性有显著影响，在不吸烟人群中，这一相关性呈现出强线性关系，BMI升高与死亡率升高直接相关，而在吸烟人群中，并未呈现出这种线性关系，提示在该类研究中充分控制吸烟状态的必要性[124]。因此，为探明吸烟因素在BMI轨迹与全因死亡事件的关联性中是否存在介导效应，本研究在敏感性分析中，首先排除了吸烟人群2128例，Cox回归分析结果显示：总人群中的肥胖悖论现象不复存在，而在男性人群中，BMI维持在29kg/m2左右的轨迹3组，BMI维持在34kg/m2左右的轨迹4组的HR值分别为0.724（0.538-0.974，p<0.05)、0.675（0.461-0.987，p<0.05)，这说明BMI轨迹与全因死亡事件之间的关联性可能部分由吸烟因素所介导。2015年，StokesA的研究团队在心血管疾病患者中的研究发现：在总体人群中存在肥胖悖论现象，然而，当把人群限52 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响定在非吸烟人群时肥胖悖论现象则不存在，这部分研究结果与我们的研究结果相同，所不同的是，他们的研究在排除吸烟人群后超重/肥胖组的死亡风险呈明显增加趋势(HR=1.51；95%CI1.07-2.15；P=0.021)[125]，而我们的结果同样显示肥胖的保护性作用，考虑与我们选择的样本人群及分组方式不同相关，且他们采用的单次BMI测量值进行的统计分析。Preston等人的研究发现吸烟在血糖代谢紊乱人群中的致混作用超过普通人群，吸烟与引起恶液质的多种疾病相关，如慢性阻塞性肺疾病、癌症、心衰和慢性肾病，并解释了在慢性疾病患者中吸烟与肥胖呈负向关联的原因[90]，他们的结果证实：肥胖悖论存在于吸烟的血糖代谢紊乱人群，与超重/肥胖组比较，正常体重组的死亡风险比为1.51(95%CI1.17–1.84)，而在非吸烟人群中的死亡风险则下降为0.66（95%CI0.41–0.91），这种悖论现象则不存在。MurayamaH的关于亚洲人群BMI轨迹与死亡关系的研究中，在排除吸烟人群后，各轨迹分组之间的差异也不具统计学意义[114]，本研究结果与MurayamaH在普通人群中的研究结果相同。在本研究中，从样本人群的基线资料分析得知，BMI维持在22-23kg/m2之间的轨迹1组吸烟者所占比例高于其他轨迹分组，虽组间比较不具统计学差异，但考虑吸烟导致的各种慢性疾病可能是引起体重正常组较其他组死亡率升高的原因之一。其次，T2DM患者易合并其他心脑血管疾病，ThomasG等研究人员对合并心脑血管疾病(cardio-cerebrovasculardisease，CVD)的T2DM患者10,237例和无CVD的T2DM患者37,272例进行了中位随访周期达5年的回顾性研究，结果表明：无CVD的T2DM患者正常体重组、超重组及肥胖组的千人年死亡率分别为13.1、8.6和6.0，而合并CVD的T2DM患者则分别为30.1、21.1和15.5；合并CVD队列和无CVD队列中正常体重组的死亡风险较肥胖组分别增加47%（95%CI:1.29-1.69）)和30%（95%CI:1.11-1.53）[126,127]。上述研究提示T2DM患者合并症的存在与否会对肥胖悖论有一定影响，故在本研究中排除了既往脑卒中病史301例，心梗病史166例及恶性肿瘤病史35人余6910人进行敏感性分析，在校正诸多混杂因素后的Cox回归分析中：总人群及男性人群的模型3结果显示：第2、第3BMI轨迹分组较第1轨迹分组相比，HR值发生微小变化，但尚存在肥胖悖论现象（p<0.05）；排除年龄<40岁者378例后余7024人的敏感性分析结果亦然。最后，我们又排除了随访1年内死亡者97例后余7305人进行敏感性分析，模型3结果显示总人群及男53 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响性人群中，BMI第2轨迹分组的HR值较纳入该部分者无明显变化，而BMI第3轨迹分组则不再具有统计学差异，考虑可能与本研究的随访时间短相关，进一步长随访周期的大样本流行病学研究值得期待。目前肥胖和糖尿病在我国已成流行趋势，据统计：我国超重/肥胖率由1991年的24.7%上升至2011年的44%，在20年间上升近1倍[28]；糖尿病的患病率也从1980的0.67%飙升至2013年的10.4%[27]，肥胖是糖尿病的危险因素，BiggsML等人对4193例年龄≥65岁的研究对象进行了中位随访周期12.4年的流行病学研究，证实BMI、腰围、腰臀比及体重增加均增加糖尿病的发病风险[128]；TiroshA的研究团队也曾以BMI轨迹模型对37674例健康成年男性平均随访17.4年后发现：青少年时期随着BMI的增加，明显增加糖尿病的发病风险[3]。而近年来，国内外多项研究却表明在T2DM人群中存在肥胖悖论现象，例如：KokkinosP[25]证实肥胖悖论的结论；相似的，LajousM等人以88373名法国女性人群为研究对象，平均随访16.7年，结果证实患有糖尿病的超重及肥胖人群在BMI≥30Kg/m2的死亡风险最低[26]，ZhaoW的研究团队对美国19478名黑人与15354名白人的T2DM人群平均随访8.7年，发现BMI与全因死亡呈U型相关[86]，并提出黑种人在BMI<30Kg/m2及≥35Kg/m2而白种人在BMI<25Kg/m2及≥40Kg/m2的全因死亡风险明显增加。近年来英国CostanzoP等人以10568名2型糖尿病人为观察对象，平均随访时间为10.6年的大型前瞻性队列研究中发现，BMI为25.0～29.9Kg/m2之间的人群全因死亡风险最低，而在BMI>30Kg/m2的人群中便不再具备这种优势[23]，我们的前期研究以开滦研究中11449名T2DM患者为观察对象，并进行了同期人口标化，在平均7.25年的随访时间中一样发现，BMI为24-28Kg/m2之间的糖尿病人群死亡风险最低[71]，同样支持“肥胖悖论”现象的存在。但以上关于肥胖与死亡率的关系研究仅仅采用的单次BMI值，并未监测观察对象BMI的变化发展情况，与此同时，BMI轨迹研究应运而生，目前国外仅有少数几篇利用BMI轨迹模型进行死亡风险的研究文献报道，但大多针对于西方国家的老年普通人群[112-113,129]，且年龄覆盖范围小，只有一项日本的关于亚洲老年人群研究[114]。本研究利用BMI轨迹模型首次在T2DM患者中进行随访观察，不仅考虑观察对象BMI量值情况，而且考虑了BMI连续变化过程，且纳入的研究对象年龄跨度大（22~89岁），填补了国内外关于T2DM患者BMI轨迹与死亡风险研究的空白。本研究发现：对于T2DM患者长期维持超重或适度肥胖状态尚有利于其生54 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响存预后，尤其在年龄≥60岁老年男性人群中表现尤为显著，该悖论现象的存在部分受到糖尿病持续时间及吸烟因素的影响。我们的研究支持BMI轨迹与全因死亡之间存在悖论的观点，然而由于该研究属于观察性研究，且在T2DM人群中以BMI轨迹分析与死亡率的关系尚属初次探索，不能阐明对于体重长期维持在超重及肥胖状态人群的全因死亡风险较稳定在正常体重者反而有更好的生存预后之机理，既往有研究曾提出，一些BMI较低及正常的T2DM患者的血糖稳态差异导致胰岛素分泌减少，从而更快地促进了糖尿病肾病的进展及后续的死亡率升高[86,130]。就本研究一般资料分析：随着轨迹组基线BMI值逐渐升高，各组年龄逐渐减小，血糖逐渐降低及家庭人均经济收入逐渐升高（p<0.05）均可构成死亡风险降低之因素；而且虽然高血压人群占比随着轨迹组基线BMI升高而逐渐升高，但该类人群可能由于超重及肥胖会更注重自身的健康情况，更早地服用了降压药物进行干预，以提高生活质量从而延迟死亡的发生。因此预防T2DM的发生并保持长期的生存优势尤为重要，本研究通过BMI轨迹模型分析，仍旧证实了T2DM患者中存在“肥胖悖论”现象，因此对于T2DM患者的减肥尚需慎重，今后临床医务人员有必要通过更多大型的流行病学研究资料探究一个更为科学的BMI切点，在此切点时，既降低糖尿病的患病率，又降低全因死亡风险。此外，我们总结了本研究的不足之处：1、本研究来源于中国北方工业城市人群，存在男女性别比例不均衡，男性比例高达80.6%；性别分层后的分析结果基本与总体研究人群一致，尚不能外延到普通人群，但我们的样本量足够大，故认为该研究结果仍是具有代表意义的。2、本研究人群BMI变化趋于平稳，可能导致研究结果出现偏倚。3、本研究人群的观察指标糖尿病持续时间数据缺失较多，可能影响研究结果的准确性。4、本研究使用BMI作为评价肥胖的指标，但BMI并不能区别脂肪、肌肉及骨组织分布，另有研究支持相比于BMI，腰围和新的评价指标体型指数（ABodyShapeIndex，ABSI）能更好地评估肥胖与死亡率的关系[131,132]。5、本研究暴露时间为6年，对于观察成人BMI的轨迹变化时间相对较短，且终点事件的随访时间为6.07±1.41年，可能尚不足以使终点事件完全发生，后续的跟踪随访会一直持续关注。55 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响3.4小结肥胖和糖尿病在我国已成流行趋势，据统计：我国超重/肥胖率由1991年的24.7%上升至2011年的44%，在20年间上升近1倍[28]；糖尿病的患病率也从1980的0.67%飙升至2013年的10.4%[27]，肥胖人群糖尿病的患病率升高了2倍。然而，近年来，越来越多的大型流行病学研究显示超重与肥胖者反而有更好的生存预后。但查阅国内外文献，目前关于肥胖与死亡率的关系研究仅仅用到单次BMI测量值，并未监测观察对象BMI变化发展情况，本研究使用SASPROTRAJ程序建立BMI轨迹模型，使用轨迹的方法进行观察，不仅考虑观察对象BMI量值情况，而且考虑了BMI连续变化过程，从大样本流行病学角度同样证实了在中国北方工业城市T2DM人群中长期BMI与死亡风险之间存在悖论现象。本研究基于开滦研究资料，以最终参与开健康查体的3次年度体检至少保留2次年度体检数据且BMI≥14kg/m2及≤61kg/m2的T2DM人群7402例纳入研究队列。其中男性5966例，女性1436例，平均年龄55.48±10.12岁。在6.07±1.41年的随访期间内，共发生死亡事件875例。在总人群中不同BMI轨迹分组的死亡例数分别为219、438、190、28例，对应累计全因死亡率分别为18.70%、13.98%、14.87%、13.20%；经Log-rank检验，不同BMI轨迹分组之间比较差异有统计学意义（Log_rankchi-square=18.422，P<0.001）。在多因素Cox风险模型分析中，以全因死亡事件作为因变量，以BMI轨迹分组为自变量，以第1轨迹组为参照组，在校正了年龄、性别、心率、TC、FBG、CRP、吸烟状态、体育锻炼、经济条件、是否服用降脂药、是否高血压、心梗病史、脑卒中病史、恶性肿瘤病史等混杂因素后，BMI维持在26kg/m2左右的轨迹2组、BMI维持在29kg/m2左右的轨迹3组的HR值分别为0.809（0.668-0.979，p<0.05)、0.793（0.629-0.999，p<0.05)。而在进一步校正糖尿病持续时间后，Cox回归分析结果表明各轨迹分组较第1轨迹分组相比均无统计学差异，肥胖悖论现象不复存在，进一步的性别及年龄亚组分析结果表明：BMI轨迹与全因死亡的负向关联在男性人群中更显著，在年龄≥60岁人群中，第2、第3轨迹分组在校正模型3再进一步校正糖尿病持续时间后，BMI轨迹与全因死亡的负向关联尤其突出。我们进一步删除基线吸烟人群后作敏感性分析，在总人群56 天津医科大学博士学位论文三、体质指数轨迹对2型糖尿病患者全因死亡的影响中，不同BMI轨迹分组的HR值不再具有统计学意义，而在男性人群中趋势未发生改变。我们又分别删除了基线资料中既往脑卒中、心梗及恶性肿瘤人群及年龄<40岁者作敏感性分析，结果未发生改变，同时，我们又删除了一年内发生死亡者。轨迹2组的保护性作用依然存在，而轨迹3组则不再具有保护作用。本研究发现：对于T2DM患者长期维持超重或适度肥胖状态尚有利于其生存预后，尤其在男性人群及年龄≥60岁老年人群中表现尤为显著，该悖论现象的存在部分受到糖尿病持续时间及吸烟因素的影响，这提示临床医务人员在以后的糖尿病防治工作中不能一味地控制体重减少糖尿病患病风险，对已经确立诊断的T2DM患者更应加强对体重的长期管理以保持更好的生存优势。57 天津医科大学博士学位论文全文结论全文结论该研究采用前瞻性队列研究的方法，由开滦总医院及旗下11家分院于2006-2007年对开滦集团在职及离退休职工进行健康体检，并收集相关查体资料。此后由参加第一次查体的医务人员分别于2008-2009、2010-2011、2012-2013、2014-2015年在相同地点对同一人群按首次查体的时间顺序分别进行第二、三、四、五次健康查体,调查内容、人体测量、生化指标检测均与第一次健康查体相同。按照纳入标准和排除标准筛选出研究队列，采用χ2检验、单因素方差分析、多元线性回归、Logistic回归分析、Log-rank检验、多因素Cox比例风险模型分析、建立轨迹模型等统计学方法，探讨了BMI与T2DM患者的亚临床血管病变及终点事件的关系，分别分析了BMI对T2DM患者臂踝脉搏波传导速度的影响，BMI对T2DM患者全因死亡的影响以及BMI轨迹对T2DM患者全因死亡的影响。本研究主要结论如下：1、T2DM患者动脉僵硬度增加，在T2DM患者，特别是在男性患者中，随着BMI的升高，baPWV逐渐减少，BMI与baPWV呈负向关联。年龄、SBP、HR是T2DM患者动脉僵硬度增加的独立危险因素。因此随着年龄的增加，T2DM患者应积极控制心率、血压，可有效预防动脉硬化，减少糖尿病大血管并发症，提高生活质量。2、在开滦研究的T2DM人群中，超重及肥胖组的标化全因死亡率低于正常体重组及低体重组；Cox比例风险模型分析结果显示：超重及肥胖组的全因死亡风险低于正常体重组及低体重组。自然立方函数分析结果发现总人群BMI与全因死亡呈“U”形曲线关系。即使在进行了敏感性分析后，这一结论并未改变。进一步的年龄分层结果表明：低体重是年龄<60岁糖尿病患者发生全因死亡的危险因素，超重是年龄<52岁人群全因死亡的保护性因素，而在年龄≥60岁的老年糖尿病人群，超重和肥胖均构成死亡风险的保护性因素，故在中国T2DM患者中，BMI与全因死亡之间也存在悖论现象。3、在开滦研究的T2DM患者，特别是在男性及年龄≥60岁人群中，校正了潜在混杂因素后，BMI维持在26kg/m2左右的轨迹2组、BMI维持在29kg/m2左右的轨迹3组较BMI维持在22kg/m2左右的轨迹1组死亡风险降低，BMI轨迹与全因死亡呈负向关联。该联系受到糖尿病持续时间及吸烟因素的影响。58 天津医科大学博士学位论文论文创新点论文创新点1、肥胖和糖尿病的患病率在我国持续飙升，肥胖和糖尿病共为动脉硬化的危险因素。本研究利用BMI作为评价肥胖的指标，首次在中国北方工业城市人群中探讨了BMI与T2DM患者亚临床血管病变的关系，证实在T2DM患者，特别是在男性患者中，BMI与BaPWV呈负向关联，超重与肥胖并非增加T2DM患者的动脉僵硬度，为糖尿病患者的体重管理提供了一种新证据、新思路、新理念。2、肥胖是糖尿病的危险因素，然而关于肥胖与T2DM患者终点事件的关系目前学界尚无统一结论。本研究基于开滦研究资料，首次在中国北方工业城市大型流行病学调查研究中，证实T2DM患者中超重及肥胖组的全因死亡风险低于正常体重组及低体重组，即存在肥胖悖论现象，从而提醒广大医务工作者对于T2DM患者不能强调一味减重，需保持最佳BMI以获得更好的生存预后。3、本研究首次在T2DM人群中进行了BMI轨迹分析，探讨了BMI轨迹与T2DM患者全因死亡的关系，发现在中国北方工业城市T2DM人群中，长期维持超重及适度肥胖状态更具生存优势，且通过性别及年龄的亚组分析证实了这种悖论现象的性别特异性及年龄差异，为今后对T2DM患者进行长期的科学的体重管理提供了相关的流行病学研究证据。59 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天津医科大学博士学位论文发表论文和参加科研情况说明发表论文和参加科研情况说明在学期间发表论文情况：[1]刘晖，安洁，刘妍，等.高敏C-反应蛋白水平与2型糖尿病患者的臂踝脉搏波波速进展的关系[J]，实用医学杂志，2016，32（13）：2199-2202，第一作者.[2]LiuH,WuS,LiY,etal.Bodymassindexandmortalityinpatientswithtype2diabetesmellitus:Aprospectivecohortstudyof11,449participants[J].JDiabetesComplications.2017,31(2):328-333.SCI收录，IF:2.734.[3]刘晖，李志芳，陈朔华，等.超敏C-反应蛋白水平对2型糖尿病患者动脉僵硬度的影响[J]，中国老年学杂志，2017，37（11）：2707-2710，第一作者.[4]刘晖，安洁，刘春红，等.BMI对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度的影响[J]，重庆医学，2018，47（9）：1256-1260，第一作者.在学期间参加科研情况：1、2017-2018，体质指数与2型糖尿病患者亚临床血管病变的关系研究，课题编号20171440，河北省卫计委指导项目，第一完成人。2、2017-2018，老年综合因素对脑梗死预后的影响，课题编号20171439，河北省卫计委指导项目，第二完成人。72 天津医科大学博士学位论文附录附录无73 天津医科大学博士学位论文综述综述关于“肥胖悖论”现象及其研究进展目前，肥胖在全世界呈现流行趋势，研究显示在1975至2014年的49年间，全球男性肥胖患病率从3.2%增长至10.8%，女性则从6.4%增长至14.9%[1]；其中我国肥胖人口数目增长迅速，仅1991至2000的9年间，男性肥胖患病率从0.6%增长至3.0%，女性则从1.8%增长至5.2%[2]。据统计2014年我国男性肥胖人口4320万人，女性4640万人，总数超过美国，成为拥有最多肥胖人口数量的国家[1]。评估肥胖的方法有BMI（体质指数，体重/身高2）、WC（腰围）、WHR（腰臀比，腰围/臀围），也可用CT或MRI扫描计算皮下脂肪厚度或内脏脂肪量，另外还可用测量皮肤皱褶厚度及生物电阻抗等方法估算体内脂肪含量来评价肥胖。BMI简单易测量，不受性别影响，是目前临床上评价肥胖最常用的指标。流行病学证实肥胖是糖尿病、冠心病、高血压等多种疾病的危险因素，TiroshA等人对37,674名健康男性青少年平均随访17.4年后发现：肥胖的青少年成年后发生糖尿病和冠心病的风险比分别为2.76(95%CI,2.11-3.58)和5.43（95%CI,2.77-10.62）[3]，CaleyachettyR的研究团队完成了一项前瞻性队列研究，在对3,495,777例观察对象平均随访5.4年后的研究结果发现：代谢正常型肥胖(MHO，无高血压、无血糖及血脂代谢紊乱）个体较正常体重者发生冠心病的风险比为1.49(95%CI:1.45-1.54)，发生脑血管事件的风险比为1.07(95%CI:1.04-1.11)[4]。陈东亮等人的研究发现：肥胖者发生高血压事件的风险明显上升，HR值为2.12（95%CI1.46～3.10)[5]。目前，肥胖症及其相关疾病（糖尿病、冠心病、高血压病）已经成为严重影响公民健康的主要疾病，并且是致死性心脑血管疾病发病的重要基础。虽然肥胖是糖尿病、冠心病、高血压等多种疾病的危险因素，但基于大量关于肥胖和死亡风险之间的流行病学研究显示超重与肥胖者反而有更好的生存预后。FleischmannE等人于1999年首次在血液透析病人中观察到并发表了“obesityparadox——肥胖悖论”的研究结果[6]。自此之后，“肥胖悖论”现象的存在74 天津医科大学博士学位论文综述逐渐在普通人群及冠心病、心衰、慢性肾病、2型糖尿病等慢性疾病患者中得到证实[7-10]。本文特综述：“肥胖悖论”的概念及在相关疾病中的研究现状，并分析了可能导致该现象产生的因素，以期全面的理解肥胖与死亡率的关系。1“肥胖悖论”的概念悖论是指在逻辑上可以推导出互相矛盾之结论，但表面上又能自圆其说的命题或理论体系。目前生物界存在着经常午睡导致认知下降、高血压、糖尿病的“午睡悖论”[11]，法国人摄入红酒及大量饱和脂肪酸饮食却有低的缺血性心脏病发病率的“法国悖论”[12]，还有最新报道的高脉压与低平均动脉压对青年人反而更有利的“血压悖论”[13,14]。近年来，关于“肥胖悖论”的探讨逐渐成为研究的热点与焦点，“肥胖悖论”指的是有悖于原来的肥胖结论，肥胖未必缩短患者的预期存活时间，超重者的死亡风险比正常体重的人略低，甚至在一些情况下可能反而产生益处。2不同人群中的“肥胖悖论”现象2.1普通人群中的“肥胖悖论”现象几项大型的流行病学研究资料均证实普通人群中存在“肥胖悖论”现象。2011年，《新英格兰医学杂志》刊出一关于亚洲普通人群体质指数与死亡率关系的文章，该研究纳入19个队列研究资料，样本量高达1141609人，平均随访时间9.2年，结果显示亚洲人群死亡风险最低的BMI范围在22.6-27.5kg/m2之间，低体重人群有较高的死亡风险，高BMI与更高死亡率的关联性仅存在于包括中国、日本及朝鲜人群，而在印度及孟加拉国人群的研究中未发现此关联[15]。2015年，NamHoonKim等人对153484例韩国普通人群在平均7.91±0.59年的随访周期进行观察，研究发现：在校正各种混杂因素后，与BMI23–24.9kg/m2组相比，BMI<23kg/m2和30kg/m2的个体全因死亡风险较高，而BMI25–26.4kg/m2的人群死亡风险最低（HR0.86;95%CI0.77-0.97），得出肥胖悖论的结论[16]。2016年，HaoSun的研究团队在123384例中国普通人群中的研究发现：BMI24–28kg/m2的超重组死亡风险最低，而BMI＜18.5kg/m2低体重组死亡风险明显升高，与正常体重组相比具有明显统计学差异，且这种BMI与死亡率的联系中存在性别差异,在进行性别分层的亚组分析中，发现这种趋势只存在于男性人群，而在女性人群中Cox回归分析结果显示不具统计学差异[7]。75 天津医科大学博士学位论文综述新近丹麦ShoaibAfzal的研究观察了三个队列普通人群30余年BMI的变化与死亡率的关系，仍旧证实两者呈U型相关[17]。然而，性别、种族及地域的不同会对研究结果产生不同的影响，这是今后进行BMI与死亡关系研究时不可忽视的因素。2.2冠心病患者中的“肥胖悖论”现象已有文献报道冠心病患者中的肥胖悖论现象。2006年，囊括40个研究队列、250152例冠心病患者的研究发现超重组的死亡(RR0.87)及心血管病死亡风险(RR0.88)较正常组降低[18]，且这种风险在BMI30-35kg/m2的肥胖组未上升，然而，在BMI≥35kg/m2重度肥胖组心血管病死亡风险则明显升高(RR1.88)。2007年，UretskyS等人的研究也证实了冠心病患者中肥胖悖论现象的存在[8]，而且同样存在于急性冠脉综合征及冠状动脉钙化的老年患者中[19-20]，NiedzielaJ等研究人员通过meta分析法在218,532例急性冠脉综合征患者中证实了与正常体重组相比，低体重组的死亡风险比为1.47，而超重、肥胖及重度肥胖组的死亡风险比分别为0.70,0.60,0.70[20]。2012年，KovacicJC则通过对9993例平均年龄66.6岁的显著冠脉受损并行PCI术后的患者进行研究，得出BMI与冠脉钙化呈负相关的结论[20]，该研究支持“冠脉钙化悖论”，考虑与老年患者的骨无机物含量降低相关[21]。新近一项关于40岁以上运动员亚临床冠脉病变的研究证实：男性运动员较正常对照组反而有更高的冠脉钙化评分及粥样斑块发生率，且认为这种稳定的钙化斑块在对抗其发生破裂及心梗事件中发挥保护性作用[22]，该研究的一般资料分析同样提示了男性运动员组的BMI低于对照组，目前尚不清楚BMI在这种冠脉钙化的保护机制中是否发挥作用。2012年BuchholzEM的研究团队在心肌梗死病人大约一年后的随访中发现BMI与死亡率呈负相关[23]，各组的死亡率分别为：正常组9.2%，超重组6.1%，肥胖组4.7%，重度肥胖组4.6%（P＜0.001），超重、肥胖的保护性作用在校正了年龄、性别及糖尿病史后依然存在.而在BMI>40kg/m2的心肌梗死患者死亡风险上升。Gruberg的研究团队则观察了经过冠脉介入治疗后的肥胖或超重的冠心病人较正常体重人群有更好的预后[24]，正常体重的患者有更高的合并症发生率及心血管病死亡率；而且1年后的随访发现，低体重及正常体重组较超重及肥胖组有更高的死亡率。2013年，荷兰的一项关于PCI术后患者7年随访周期的研究中证实超重而非肥胖的全因死亡风险降低(RR0.60)[25]，这与先前HastieCE的研究结果类似[26]，他们同样发现PCI术后超重患者有最好的预后，5年的随76 天津医科大学博士学位论文综述访过程中27kg/m2≤BMI＜30kg/m2组的死亡风险降低(RR0.59)。2.3心衰患者中的“肥胖悖论”现象在急性与慢性心衰患者的研究中均发现高BMI与低死亡率之间的悖论关系[27-32]。2005年，一项源自7767例门诊病情稳定心衰患者平均随访37个月的洋地黄研究试验的数据显示[28]：较正常体重组相比，超重组(RR0.88)与肥胖组(RR0.81)的死亡风险降低，而BMI＜18.5kg/m2的低体重组死亡风险上升(RR1.21)。2015年一项荟萃分析对入选的6项研究、总计22807例住院的心衰患者进行了平均2.85年的随访,结果发现:低BMI与慢性心衰（ChronicHeartFailure，CHF）患者不良事件的高发生率相关,低BMI可使总死亡危险增加25%(RR:1.25)、心血管死亡危险增加20%(RR:1.20)、再住院风险增加19%(RR:1.19)。超重可使心血管死亡危险降低21%(RR:0.79)、再住院风险降低8%(RR:0.92)；肥胖可使心血管死亡危险降低18%(RR:0.82)、再住院风险降低1%(RR:0.99)[33,34]。另外，FonarowGC等人的研究对108927例急性失代偿性心衰住院患者随访3年的研究数据报道：随着BMI四分位数的增高，死亡率呈现降低的线性相关趋势[29]，BMI每增加5kg/m2,死亡风险降低10%。ShahR等在源自全球12个研究队列的6142例急性失代偿性心衰患者中也证实：BMI每增加5kg/m2，30天内死亡风险降低11%，1年内的死亡风险降低9%，进一步的亚组分析结果显示：在年龄>75岁的老年人群、射血分数<50%、入组时无糖尿病及新发心衰患者中这种肥胖悖论现象表现尤为显著[35]。VoulgariC的研究团队数据证实：与BMI＜25kg/m2且合并代谢综合征的的正常体重组相比(RR2.33)，在BMI≥30kg/m2且不伴代谢综合征的肥胖组患者中发生心衰的风险降低(RR0.41)[30]，BMI增加与心衰的发病风险无相关性。另有研究发现，在平均射血分数为22.9%的心衰患者中，不仅BMI≥30kg/m2而且女性腰围≥88cm、男性腰围≥102cm的腹型肥胖个体有更好的预后[36]。近年来，有研究者进行了发病前（平均4.3±3.1年）体质指数与心衰患者死亡率的关系研究，同样证实了肥胖悖论现象的存在[37]，并提出肥胖或超重者的代谢储备、神经体液机制的调节及更高的血清脂蛋白降低了有害细胞因子的反应等机制可能是这种悖论形成的原因。然而，尚存在争议的是：肥胖悖论现象是否适用于所有心衰患者？Zamora等人的研究曾指出[38]：这种在缺血性心衰患者中的悖论现象在非缺血性心衰患者中并不存在。2.4慢性肾病患者中的“肥胖悖论”现象77 天津医科大学博士学位论文综述大量的关于慢性肾病及终末期肾病的流行病学研究已经报道：低BMI者生存率降低而超重与肥胖者反而有更好的生存率，即肥胖悖论现象[6,39-43]，这种现象超越了地区及种族的差异。早在1982年，DegouletP等人的研究即有报道在法国持续血液透析患者中高BMI者全因死亡风险并无上升，而BMI＜20kg/m2者则有更高的死亡率[39]；1999年，美国FleischmannE的研究团队在1346例血液透析的患者中进行为期一年的随访，发现BMI＞27.5kg/m2的超重组较BMI20-27.5kg/m2的正常组死亡率明显降低，在BMI＞27.5Kg/m2的患者中BMI每增加1个单位，死亡风险下降30%（P<0.04）[6]。2013年，一项韩国终末期肾病患者的研究资料表明，BMI与死亡率呈负相关，且这种联系在非裔美洲人及高加索人群中同样存在[44]。AgarwalR在368例血液透析患者的研究中发现：在随访周期的前两年（平均2.7年），BMI<25kg/m2的低体重及正常体重组的死亡风险上升，由于在其研究中BMI与高血压及左心室质量指数呈负相关，因此进一步校正了上述混杂因素，这种BMI与死亡率的负向关联仍未发生改变，但是随着随访时间的延长，这种负向关联不复存在[45]。然而，PostorinoM等人对537例终末期肾病患者的研究证实:BMI增高是死亡风险的保护因素而腰围、腰臀比则能预测该人群的死亡率，而且在Cox回归模型分析中，在校正BMI后，腰围每增加10cm死亡风险即上升(HR:1.49;95%CI:1.26-1.77;P<0.001)，该研究又进一步分析了BMI与腰围、全因死亡之间的关系，得出BMI低于中位数24.8kg/m2时腰围增加（至少在中位数水平94cm），死亡率增高，反之，在BMI≥24.8kg/m2时腰围则小于中位数水平，死亡率也降低[46]。KramerH的研究也证实了在慢性肾病患者中单纯的BMI并非评价死亡风险的最佳指标，相反，中心性肥胖的测量指标——腰围则更具优势，尤其是在综合考虑BMI或校正该变量之后[47]。因此，在终末期肾病患者中，理解几个肥胖评价指标之间的关系、阐明内脏脂肪组织的调控作用对于全面的理解肥胖悖论现象是至关重要的。2.52型糖尿病患者中的“肥胖悖论”现象目前关于BMI和T2DM患者死亡风险之间的关系尚无统一定论[48-50]，但多数研究结果均支持“肥胖悖论”。JacksonCL的研究团队在美国的74710例研究对象中进行过糖尿病与非糖尿病人群的流行病学研究，结果发现在糖尿病人群中BMI与死亡率呈负相关，而在非糖尿病人群两者则呈J性相关[51]。KokkinosP[52]证实肥胖悖论的结论；相似的，LajousM等人以88373名法国女性人群为研究对78 天津医科大学博士学位论文综述象，平均随访16.7年，结果证实患有糖尿病的超重及肥胖人群在BMI≥30Kg/m2的死亡风险最低[53]，ZhaoW的研究团队对美国19478名黑人与15354名白人的T2DM人群平均随访8.7年，发现BMI与全因死亡呈U型相关[54]，并提出黑种人在BMI<30Kg/m2及≥35Kg/m2而白种人在BMI<25Kg/m2及≥40Kg/m2的全因死亡风险明显增加。LogueJ等人在106640名T2DM患者的大型队列研究中平均随访4.7年，同样得出BMI与全因死亡呈U型相关的结论，证实BMI在20-25Kg/m2及≥35Kg/m2全因死亡风险明显增加[55]。近年来英国CostanzoP等人以10568名2型糖尿病人为观察对象，平均随访时间为10.6年的大型前瞻性队列研究中发现，BMI为25.0～29.9Kg/m2之间的人群全因死亡风险最低，而在BMI>30Kg/m2的人群中便不再具备这种优势[10]，我们的前期研究以开滦研究中11449名T2DM患者为观察对象，并进行了同期人口标化，在平均7.25年的随访时间中一样发现，BMI为24-28Kg/m2之间的糖尿病人群死亡风险最低，这部分结果与CostanzoP等的研究相似，即肥胖悖论的观点同样适合于中国北方2型糖尿病人群[56]。以上研究均针对的起始即为糖尿病患者或既往糖尿病史的群体，为进一步消除糖尿病持续时间及诊断糖尿病后体重下降的影响，CarnethonMR在新诊断的2625例糖尿病患者中证实了肥胖悖论现象的存在[57]，在校正了腰围等各种混杂因素后的Cox回归分析中，正常体重组较超重/肥胖组的死亡风险比为2.08(95%CI:1.52-2.85),而TobiasDK等人同样在新诊断的T2DM患者中平均随访15.8年，结果则未发现“肥胖悖论”现象[58]，GangHu等研究者曾就糖尿病人群的肥胖悖论现象是否存在进行过评论报道[59]，提出控制混杂因素及方法学问题可能是导致超重及肥胖者死亡率降低的因素，而且指出BMI作为衡量肥胖指标的局限性，它并不能解释在脂肪堆积甚至同样体重个体之间的性别、年龄、种族及顺应性的差异。3影响“肥胖悖论”的可能因素3.1年龄因素对“肥胖悖论”的影响1998年，StevensJ等人的研究团队在《新英格兰医学杂志》报道了年龄在BMI与死亡率关联方面的影响，该研究纳入62116例男性及262019例女性人群平均随访12年，得出在30-74岁人群中，随着BMI增加，死亡风险升高，且在30-44岁人群中较在65-74岁人群中的作用更显著的结论[60]，并分析认为该结论的产生与排除标准的差异、BMI分组的切点值不同及变量的控制等因素79 天津医科大学博士学位论文综述相关。YiSW等研究人员在韩国的一项1280余万研究人群进行的前瞻性队列研究中发现：最佳BMI随着年龄增长而增加[61]。Strandberg等在长期研究中发现,那些中年时期超重，而老年时期BMI正常的男性具有更高的死亡风险，同时，这一人群的心血管疾病风险也是最高的。他们的研究还提示,对于那些年轻时并不超重的人而言，中年以后的适当增重可能对健康有益[62]。Janssen等对5200名65岁及以上老年人进行了为期9年的研究，应用Cox比例风险模型评估体质量指数(BMI)与全因死亡风险之间的关系时发现，BMI每增加1个标准差，死亡风险随之下降21%[63]。有学者提出BMI对于老年人肥胖的判定缺乏有效性,指标有效性的缺失问题有可能是造成“肥胖悖论”现象的原因[64]。但是在运用体脂含量(BF)等其他肥胖判定指标的研究中，“肥胖悖论”现象依然存在[65]，故认为“肥胖悖论”现象不应完全归咎于BMI的有效性问题。“肥胖悖论”在健康状况较差的老年人群中也有诸多呈现[66]。Schooling等对54088名65岁及以上香港地区老年人随访4.1年后发现：对于那些健康状况较差的老年人,肥胖者有较好的生存预后[67]。3.2性别因素对“肥胖悖论”的影响身体脂肪分布存在性别差异,性别是否会对肥胖悖论产生影响？NagaiM等人在日本的普通人群中证实了年龄、性别对BMI与死亡率的影响，他们在43972例研究对象中随访12年，Cox回归分析结果显示：与BMI23-24.9kg/m2的参照组相比，在男性65-79岁人群中低体重组的死亡风险上升，而在女性人群，低体重组的死亡风险于40-79岁人群中均升高[68]。2015年，韩国的流行病学研究资料发现在普通人群中肥胖悖论的年龄性别差异[61]，提出女性的最适BMI较男性偏低，且这种随年龄而变化的最适BMI在女性人群较男性人群更为显著。一项HF患者的研究选取了3811例左心室射血分数(LVEF)≤40%且接受心肺运动试验的研究对象，校正了各种混杂因素后，男性的HF患者中肥胖悖论现象消失；与正常体重的男性相比，超重和肥胖的男性死亡风险并不降低。然而,超重的女性心衰(HeartFailure，HF)患者(BMI25.0-29.9kg/m2)校正的死亡风险则显著降低16%(HR:0.84,P=0.0005)，多变量分析结果支持男性和女性对HF肥胖悖论有不同的影响[34，69]。2017年刚刚发表的一项研究也支持性别对肥胖悖论的影响，KellerK等对122607例70岁以上的急性心肌梗死患者进行分析发现：女性的死亡率大于男性(12.7%，10.9%)，而且这种性别差异由于肥胖的影响而弱化，在女性人群中的肥胖悖论现象则更为突出[70]。总之，不80 天津医科大学博士学位论文综述管是在普通人群抑或是在特定疾病人群中的研究共同支持女性人群中的肥胖悖论现象较男性更为显著，进一步男女分层的大规模流行病学研究资料值得期待。3.3吸烟对“肥胖悖论”的影响已有的研究已经提出为了确保正确评估肥胖与死亡率之间的关系控制吸烟这一混杂因素的必要性[71]，吸烟与体重呈负相关，是预测死亡风险的强大风险因子[72]，通常情况下，吸烟除了作为减重措施的可能环节外，并不认为是肥胖导致死亡的中间过程，因此作为探讨肥胖-死亡率关系时的混杂因素之一[73]，目前仅有关于普通人群的少量文献报道[74]。2015年，StokesA的研究团队在心血管疾病患者中的研究发现：在总体人群中存在肥胖悖论现象，然而，当把人群限定在非吸烟人群时肥胖悖论现象则不存在，相反，超重/肥胖组的死亡风险明显增加(HR=1.51;95%CI1.07-2.15;P=0.021)[75]。Preston等人的研究发现吸烟在血糖代谢紊乱人群中的致混作用超过普通人群，并解释了在慢性疾病患者中吸烟与肥胖呈负向关联的原因[76]，他们的结果证实：肥胖悖论存在于吸烟的血糖代谢紊乱人群，与超重/肥胖组比较，正常体重组的死亡风险比为1.51(95%1.17–1.84)，而在非吸烟人群中的死亡风险则下降为0.66（95%CI0.41–0.91），这种悖论现象则不存在，他们分析认为：通过对疾病状态的控制，放大了吸烟的致混作用从而导致有害暴露，引起肥胖悖论现象的产生。BerringtondeGonzalezA等人的研究曾提出在进行BMI与死亡率分析时应该限定于非吸烟人群，以便完全消除吸烟的强大混杂影响[77]，而BanackHR则对以上方法持怀疑态度，认为在普通人群的肥胖与死亡率研究中，吸烟是一个比较弱化的混杂因素，完全的限定在非吸烟人群可能排除了一些有效的数据资料信息，从而降低研究结果的准确性及可靠性[78]。Durazo-ArvizuRA等研究者进行的大规模、多中心研究资料发现：在50个队列研究中有三个队列数据显示BMI与吸烟之间存在明显的交互作用，然而在校正因素中忽略吸烟状态或排除吸烟人群后BMI与致死率之间关系并未发生改变[74]。CooperRS的研究也认为在进行体重与死亡率的关系研究时，应使用有代表性的大样本人群，而且不建议进行大规模的数据排除处理[79]。3.4既往疾病史对“肥胖悖论”的影响由于疾病的影响导致低估肥胖的致死风险也是肥胖悖论现象产生的偏倚因81 天津医科大学博士学位论文综述素之一，SamuelH的研究结果表明，血糖代谢紊乱人群较一般人群的疾病发生率高，同时也证实了DoehnerW等人在糖尿病合并心血管疾病患者存在肥胖悖论现象时提出的研究推断[80]，他们的分析认为，在疾病状态下由于体重的下降导致肥胖与死亡率的这种逆向关联被扩大[76]。GreggEW等研究发现在糖尿病患者中，体重降低者较体重稳定者的死亡率更高[81]。2017年发表的ATTEND研究对4617例急性心衰（AcuteHeartFailure，AHF）患者基线特征进行分析,结果显示,与高BMI组患者相比,低BMI组患者多为老年女性人群、更容易有心脏瓣膜病和既往有因AHF住院的病史。低BMI组患者糖尿病、血脂异常、高血压、心房颤动发生率低,贫血和慢性阻塞性肺疾病的发生率高。此外,与高BMI组相比,低BMI组心源性死亡率高(5.5%比1.5%)。Logistic回归分析显示,低BMI可显著增加心源性死亡危险(OR:3.89)。在亚组分析中,BMI对心源性死亡的影响取决于高血压、慢性阻塞性肺疾病和低钠血症。该研究提示,AHF患者肥胖悖论受到是否存在合并症的影响[34，82]。总之，综合考虑样本人群的疾病状态及既往疾病史对全面地理解肥胖悖论现象也是至关重要的。4关于“肥胖悖论”现象的争议2013年8月，DiabetesCare就“肥胖悖论”现象刊出两篇综述，分别持有不同看法，HainerV等人支持该现象的存在[83]，而StandlE等提出“肥胖悖论”现象只存在于合并既往疾病史的人群当中[84]，选择性偏倚、治疗偏倚、多种混杂因素的影响、代谢障碍、营养缺乏等均可能在肥胖悖论的形成上发挥作用。Banack和Kaufman又首次提出了碰撞偏倚来解释肥胖悖论现象，他们推断在心衰患者中这些碰撞可能源于肥胖和一些无法测量的危险因素[85]。TobiasDK等人的前瞻性队列研究在新诊断的T2DM患者中平均随访15.8年，结果则未发现“肥胖悖论”现象[58]。Zamora等调查了糖尿病HF患者BMI与长期死亡危险的关系，2527例HF患者中1102例有糖尿病，平均随访4.3年后发现,BMI与糖尿病HF患者的生存率有显著关系，评估全因和心源性死亡危险的光滑样条曲线显示：在无糖尿病患者中存在HF的肥胖悖论,但糖尿病患者不存在肥胖悖论[86]。苏格兰的一项关于高胆固醇血症的男性人群长达14.7年的随访研究中发现：BMI30.0–39.9kg/m2组与BMI25–27.4kg/m2的参照组相比，在校正年龄及治疗药物后心血管病死亡风险上升(HR1.75,95%CI1.12-2.74)，进一步校正血压、血脂、吸烟等危险因素后趋势更加明显(HR1.60,95%CI1.02-2.53)[87]。82 天津医科大学博士学位论文综述LoprinziPD等对573例CHF患者进行分析发现，BMI对HF患者预后的影响不如机体活动大[88]。非卧床的HF患者,不管BMI如何，机体活动对生存均有益。一项研究调查了失代偿HF患者BMI、N末端利钠肽前体(NT-proBNP)和死亡危险的关系，随访1年时，295例HF患者死亡。与正常体重患者相比,BMI在25.0-29.9kg/m2和≥30kg/m2死亡危险的HR分别为1.02和0.83。该研究提示：肥胖与HF患者死亡危险降低无关[34，89]。综上所述，目前学界对于“肥胖悖论”的若干问题仍存在诸多争议，Lopez-JimenezF的报道综合分析了BMI与死亡率之间的关系，提出在理解上述关系时更多的应该关注脂肪组织的分布情况[90]。近年来，又有研究人员提出了代谢正常型肥胖者较代谢异常型肥胖个体有更好的生存预后[91]，因此，肥胖人群的代谢状态也是理解肥胖悖论现象的不容忽视的因素之一。5小结肥胖已经成为一种流行趋势，全球的肥胖发生率与日俱增，我国自改革开放以来,随着人们生活水平的提高、超重和肥胖呈井喷式的增长。肥胖是高血压、糖尿病、心肌梗死、脑卒中等多种疾病的危险因素[92-94]，另外，BhaskaranK等[95]发现肥胖导致如子宫癌、宫颈癌、大肠癌等10多种癌症患病风险升高。在由肥胖引发的一些疾病随之而来的同时，关于肥胖悖论现象的研究越来越深入，有针对普通人群的，也有在特定疾病人群中的，肥胖悖论现象的存在提示我们：在初级预防时应强调降低体重来降低心脑血管事件风险，但在发生合并症时则不能一味地追求降低体重而导致死亡风险增加，因此有必要探究一个更为科学的BMI切点，在此切点时，既降低心脑血管事件、肿瘤等疾病的患病率，又降低全因死亡风险。然而，由于不同种族之间定义肥胖的标准存在差异，且肥胖悖论现象的形成受到年龄、性别、既往疾病等诸多因素的影响，关于该现象的存在与否及形成机制目前尚无统一定论，部分学者对肥胖悖论现象的存在仍持怀疑态度，更多的关于肥胖的机制研究及大型多中心、长随访周期的流行病学研究资料值得期待。83 天津医科大学博士学位论文综述综述参考文献[1]NCDRiskFactorCollaboration(NCD-RisC).Trendsinadultbody-massindexin200countriesfrom1975to2014:pooledanalysisof1698population-basedmeasurementstudieswith19.2millionparticipants[J].Lancet.2016;387(10026):1377-96.[2]WildmanRP,GuD,MuntnerP,etal.TrendsinoverweightandobesityinChineseadults:between1991and1999-2000[J].Obesity(SilverSpring).2008;16(6):1448-53.[3]TiroshA,ShaiI,AfekA,etal.AdolescentBMItrajectoryandriskofdiabetesversuscoronarydisease[J].NEnglJMed.2011;364(14):1315-25.[4]CaleyachettyR,ThomasGN,ToulisKA,etal.MetabolicallyHealthyObeseandIncidentCardiovascularDiseaseEventsAmong3.5MillionMenandWomen[J].JAmCollCardiol.2017;70(12):1429-1437.[5]ChenD,LuoW,GuoZ,etal.Theimpactofinteractionbetweenalcoholconsumptionandobesityonincidenthypertension[J]..ZhonghuaYuFangYiXueZaZhi.2015;49(8):728-32.[6]FleischmannE,TealN,DudleyJ,etal.Influenceofexcessweightonmortalityandhospitalstayin1346hemodialysispatients[J].KidneyInt,1999,55(4):1560-1567.[7]SunH,RenX,ChenZ，etal.AssociationbetweenbodymassindexandmortalityinaprospectivecohortofChineseadults[J].Medicine(Baltimore).2016;95(32):e4327.[8]UretskyS,MesserliFH,BangaloreS,etal.Obesityparadoxinpatientswithhypertensionandcoronaryarterydisease[J].AmJMed.2007;120(10):863–870.[9]LavieCJ,MilaniRV,VenturaHO,etal.Bodycompositionandheartfailureprevalenceandprognosis:gettingtothefatofthematterinthe“obesityparadox”[J].MayoClinProc.2010;85(7):605–608.[10]CostanzoP,ClelandJG,PellicoriP,etal.Theobesityparadoxintype2diabetesmellitus:relationshipofbodymassindextoprognosis[J].AnnInterMed.2015;162(9):610-618.84 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天津医科大学博士学位论文致谢致谢时光荏苒，岁月如梭，三年的博士研究生学习即将结束。论文完成的这一刻，我心中百感交集。依然清晰地记得三年前报考时的那份执着，接到录取通知时的那份兴奋，报到时的那份骄傲……，今天所有的一切都将永久地珍藏在我的记忆中。回顾三年的博士研究生学习时光，自己为有幸得到这份静心钻研的机会而感到欣慰。欣慰之余，我要向所有关心和支持我的领导、老师和同学们致以真诚的谢意！首先衷心感谢我的导师丛洪良教授，丛老师高尚的医德、精湛的医术、高度的责任感无时无刻不在感召着我努力提高自身修养和临床技术；他务实的治学理念、严谨的科研思路和不断创新的精神使我充分认识到作为一名医者、一名科研人员应该具有的性格品质，激励着我不懈探索医学前沿领域的科学问题，掌握先进的科研方法，为将来的科研深造奠定了坚实的基础，求学三年，受益终生。同时，衷心感谢开滦总医院党委书记吴寿岭教授。几年来，在吴老师的悉心指导与帮助下，我所取得的点滴成绩无不浸透着老师的心血与关注，每当科研上遇到难题，即使吴老师工作极其繁忙，也总是不惜牺牲个人时间及时地予以指导和帮助。吴老师渊博的学识、严谨求实的科学态度、兢兢业业的工作精神以及仁爱宽厚的待人风范是我学习的楷模，学生将铭记一生。感谢天津市胸科医院心内科、科教科所有老师及同学们对我的无私帮助。感谢天津医科大学研究生院的焦红兵老师、潘立军老师等所有老师的精心培养。感谢开滦总医院的各级领导给了我这次继续深造的机会；感谢感染内科和我并肩作战的各位同事，是她们在我学习期间分担我的工作，使我的学业得以顺利完成。感谢华北理工大学急诊科的孙丽霞师姐、开滦总医院心内科的黄喆博士及秦皇岛市第一医院心内科王文广博士在我就读期间给予的指点与帮助，一并致谢我们2015级博士班的所有同学们。感谢开滦总医院内科实验室全体工作人员在数据统计分析时曾经给予的指导；感谢实验室和我共同进步的学弟学妹们，我们走出实验室，永远是朋友。93 天津医科大学博士学位论文致谢感谢所有审阅该论文的专家和教授，您的意见和建议将使我受益匪浅，也使论文更加精彩。最后，真诚地感谢我的父母、爱人及儿子，是他们的理解、支持与付出使得我顺利完成学业，并支持着我一路前行！94 天津医科大学博士学位论文个人简历个人简历姓名：刘晖性别：女出生年月：1975年4月籍贯：河北唐山主要学习和工作经历：（从本科开始）1994年9月-1999年7月华北煤炭医学院临床医学系1999年8月-2004年12月唐山市启新医院内科2005年1月-2006年8月唐山市人民医院心内科2006年9月-2009年6月华北理工大学病理学与病理生理学专业获医学硕士学位2007年12月-2009年2月北京中日友好医院临床医学研究所2009年8月-至今开滦总医院感染内科95
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