中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价

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分类号论文编号密级海军军医大学博士学位论文中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价ＴｈｅＣｌｉｎｉｃａｌＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃＳｔｕｄｙａｎｄＱｕａｌｉｔｖａｌｕａｔｉｏｎｙＥｏｏｆＬｉｔｅｒａｔｕｒｅｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＵｓｅｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ研究生姓名：杨葛亮学号：２０１４２０７８指导教师一：凌昌全教授海军军医大学第附属医院学专业名称：中西医结合临床学位类型：学术学位培养单位：大学第一附属医院二〇一八年十一月 海军军医大学博士学位论文中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价TheClinicalEpidemiologicStudyandQualityEvaluationofLiteratureofTraditionalChineseMedicineUseinOncology研究生姓名：杨葛亮指导教师：凌昌全教授专业名称：中西医结合临床培养单位：海军军医大学第一附属医院二〇一八年十一月 独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：日期：2018年11月15日学位论文版权使用授权声明本人完全了解海军军医大学有关保留、使用学位论文的规定，海军军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权海军军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：导师签名：日期：2018年11月15日日期：2018年11月15日 目录摘要.............................................................................................................................................................-1-ABSTRACT.................................................................................................................................................-4-缩略词表.......................................................................................................................................................-8-前言...........................................................................................................................................................-9-一、研究时代背景...................................................................................................................................-9-二、国外补充替代医学治疗肿瘤的应用现状及存在问题...................................................................-9-三、我国肿瘤治疗领域的中医药应用现状及存在问题.....................................................................-11-四、开展中医药临床应用情况研究及文献质量分析的对策.............................................................-13-第一部分面向医生的中医药治疗恶性肿瘤应用现状的全国性在线调查.........................................-15-一、研究目的.........................................................................................................................................-15-二、研究方法.........................................................................................................................................-15-三、研究结果.........................................................................................................................................-19-四、讨论..............................................................................................................................................-34-五、小结...............................................................................................................................................-38-第二部分面向患者的中医药治疗恶性肿瘤应用现状的多中心横断面研究.....................................-39-一、研究目的.........................................................................................................................................-39-二、研究方法.........................................................................................................................................-39-三、研究结果.........................................................................................................................................-41-四、讨论..............................................................................................................................................-48-五、小结...............................................................................................................................................-50-第三部分基于中文医学期刊的中医药治疗恶性肿瘤临床研究的文献质量评价...............................-51-一、研究目的....................................................................................................................................-51-二、研究方法.........................................................................................................................................-51-三、研究结果.........................................................................................................................................-53-四、讨论..............................................................................................................................................-60-五、小结...............................................................................................................................................-63-第四部分基于顶级SCI期刊的补充替代医学治疗恶性肿瘤临床研究的文献质量评价...................-64-一、研究目的....................................................................................................................................-64-二、研究方法.........................................................................................................................................-64-三、研究结果.........................................................................................................................................-66-四、讨论..............................................................................................................................................-73-五、小结...............................................................................................................................................-75-全文小结.....................................................................................................................................................-77-参考文献.....................................................................................................................................................-78-附录.........................................................................................................................................................-85-文献综述.....................................................................................................................................................-87-攻读学位期间发表论文和参加科研工作情况说明.................................................................................-96-致谢.......................................................................................................................................................-101- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价摘要一、研究背景中医药治疗恶性肿瘤历史悠久，是目前国内肿瘤治疗领域的重要组成部分，也是我国多部肿瘤诊疗指南中的重要内容。然而，我国恶性肿瘤治疗领域的中医药应用现状尚无相关流行病学资料及文献报道。究其原因在于：①我国肿瘤患者及从事肿瘤治疗的临床医生基数大，分布广，调查取样困难；②肿瘤治疗相关临床科室专业分工不明确，患者就诊随意性大，治疗规范性不强。另一方面，临床研究在现今医学领域中具有重要地位，其研究水平直接反映并影响医学发展的水平。目前，现代医学治疗肿瘤领域已开展了多项临床研究的系统性文献质量评价研究，其研究结果进一步提升了该领域的临床研究水平。中医药治疗恶性肿瘤的临床研究也日益重视用循证医学标准来进行设计与评价，以期其研究成果能被国内外医学同行认可及推广。但是，目前尚无系统性的中医药治疗恶性肿瘤临床研究的文献质量评价。因此，本研究旨在阐明我国肿瘤治疗领域中的中医药应用及研究现状，为今后合理应用中医药治疗肿瘤、肿瘤治疗中的多学科合作、完善中医药教育等重大问题提供参考指导意见。二、研究方法本课题着眼于“恶性肿瘤高发”的时代背景，应用客观的临床流行病学及文献质量评价方法，开展如下研究：1.借鉴国外类似的权威性流行病学研究，结合国内医疗现状，设计调查问卷，借助国内最大的医药专业网站为调查平台，开展历时4个月的，首次面向全国从事恶性肿瘤临床治疗的医生，对恶性肿瘤治疗领域的中医药临床应用、医生对中医药的基本态度、知识掌握及医疗实践情况等开展创新性在线调查。2.采用临床流行病学多中心横断面研究，选取2015年7月至2016年6月期间，国内4所大型综合性三甲医院肿瘤科住院患者，利用电子病历数据库结合调查问卷的方法获取肿瘤患者的一般临床资料、中医药临床应用及认知情况数据，从肿瘤患者角度探索肿瘤治疗中的中医药临床应用情况。3.按照临床流行病学原理及临床试验的统一标准（CONSORT声明），以中国生物医学文献数据库、中国知网、万方科技、重庆维普数据库为检索平台，制定检索策略及纳入排除标准，首次全面检索2007年1月至2016年12月期间发表在中文生物医学期刊上的中医药治疗恶性肿瘤的临床研究，对纳入文献的随机方法、干预方式、盲法设置、样本量、样本量计算、临床试验注册、诊断标准、纳入排除标准、结局指-1- 海军军医大学博士学位论文标、统计方法、随访、基金资助以及安全性评价等方面进行评价。4.根据Cochrane中心指南及临床试验的统一标准，以PubMed、WebofScience、EBSCO及Medline数据库为检索平台，制定检索策略及纳入排除标准，检索2007年1月至2016年12月期间发表在各领域顶级SCI期刊上的补充替代医学治疗恶性肿瘤的临床研究，对纳入文献的随机方法、干预方式、盲法设置、样本量、样本量计算、临床试验注册、诊断标准、纳入排除标准、统计方法、随访、基金资助、安全性评价及被引次数等方面进行评价，并与发表在中文期刊的中医药治疗肿瘤的临床研究进行对比分析。三、研究结果1.共有11270名医药工作者参与了此项调查，最终6007名从事恶性肿瘤治疗的临床医生纳入研究，涵盖了全国31个省市自治区以及香港、澳门。通过对医生的调查显示，肿瘤患者的中医药临床应用的总体比例为40.0%。最常用的中医药治疗手段依次为中成药（66.2%）、中草药（63.3%）、中医食疗（41.5%）；中医药最常见的临床适应症依次为食欲不振（68.6%）、疲劳（62.8%）、睡眠障碍（60.1%）；“调节免疫力，增强体质”（83.7%）是最主要的中医药治疗目的；接受化疗（包括靶向治疗）的同时接受过中医药治疗的患者比例为28.7%；有16.6%的医生担心中医药联合化疗可能会产生不良反应；20.0%的医生认为自己掌握足够的中医药知识来回答患者中医药相关问题；22.0%的医生接受过相关中医药继续教育；在接诊过程中，和医生讨论过中医药话题的患者占36.5%；有44.9%的医生认为中医药治疗是有效的。经多因素Logistic回归分析显示，年龄、技术职称、学历、执业医师类型、所在地区、所在医院类型、中医药知识掌握及中医药继续教育情况是医生鼓励患者使用中医药的相关因素。2.共有729名肿瘤患者纳入研究，其平均年龄为59.3±11.7岁，男性患者384例（52.7%），平均病程为24.0±32.7个月。其中，肺癌189例（25.9%）、结直肠癌146例（20.0%）、胃癌125例（17.1%）。通过对患者的调查显示，肿瘤患者中医药临床应用的总体比例为59.7%。最常用的中医药治疗手段依次为中成药（64.8%）、中草药（57.9%）；中医药最常见的临床适应症依次为疲劳（39.1%）、食欲不振（20.9%）；最主要的中医药治疗目的依次为“调节免疫力，增强体质”（57.7%）、“缓解不适症状”（48.5%）；接受化疗（包括靶向治疗）的同时接受了中医药治疗的患者比例为26.7%；当中医药与化疗联合应用时，有4.4%的肿瘤患者发生过不良反应。经多因素Logistic回归分析显示，年龄、女性、文化程度、家庭年收入是肿瘤患-2- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价者使用中医药治疗的相关因素。3.共473篇符合标准，纳入分析。肿瘤疾病类型上，以肺癌（38.1%）为主；研究类型上，以前瞻性研究为主（78.0%）；293篇研究（61.9%）发表在核心期刊上（中文核心91篇，科技核心202篇）；109篇研究（23.0%）有基金资助（包括国家级23篇，省部级65篇）。干预方式上，以中药复方为主（71.9%）。干预方式中有中医辨证论治的占48.2%；干预目的上，以中医药联合常规治疗，增效减毒的目的为主（60.3%）；纳入研究的平均样本量为81.6±74.1例，无1篇研究提及样本量的计算方法和临床试验注册情况；有445篇（94.1%）为单中心研究；252篇（53.3%）有明确的纳入排除标准；358篇（75.7%）进行了随机化分组，其中103篇（28.8%）交待了具体的随机化分组方法；327篇（69.1%）提及且给出具体统计方法；58篇（12.3%）介绍了患者依从性情况；记录、分析患者病例脱落情况的研究分别占4.0%和2.1%；13篇（2.7%）获得了伦理委员会审批；187篇（39.5%）报道了随访情况；295篇（62.4%）报道了安全性评价情况。4.共94篇符合标准，纳入分析。28篇（29.8%）为中医药类研究，11篇（11.7%）第一作者来自我国；56篇（59.6%）进行了样本量计算；86篇（91.5%）获得了基金资助；68篇（72.3%）进行了随机化分组；72篇（76.6%）报道了随访情况；71篇（75.5%）报道了安全性评价；39篇（41.5%）明确临床试验注册；在此基础上与发表在中文期刊的473篇临床研究相比，两者在研究规模（P<0.0001）、临床试验注册（P<0.0001）、样本量计算（P<0.0001）、基金资助（P<0.0001）、统计方法（P<0.0001）、随访（P<0.0001）及安全性评价（P=0.015）方面，研究质量存在较大差距。四、研究结论1.在我国，目前中医药在恶性肿瘤治疗中的应用较为广泛，贯穿肿瘤治疗的全过程。应用中医药的目的主要集中在调节机体免疫力，改善食欲不振、疲劳、睡眠障碍等症状，放化疗增效减毒等方面，治疗以中药复方、中成药为主。但从整体而言，医生对中医药知识掌握程度不足，与患者就中医药话题的沟通交流较为欠缺。2.目前，中医药治疗恶性肿瘤的临床研究以前瞻性中药复方研究为主，从发表期刊、基金资助数量及层次来看，取得了不小的成果及影响力。但总体研究质量有待提高，主要体现在研究设计不够严谨，样本量不足且计算缺失，忽视安全性评价、依从性、病例脱落及随访观察，临床试验注册缺失且伦理学规范性差，疗效评价标准与统计方法不规范。关键词：中医药，恶性肿瘤，临床应用，文献质量评价-3- 海军军医大学博士学位论文AbstractIntroductionTraditionalChinesemedicine(TCM)takesanimportantroleinthetreatmentofcancerandhasalonghistory.Also,TCMisthekeypartofthecancerguidelinesinChina.However,inthefieldofanticancertreatment,thereisstillnostudyoftheepidemiologyconcerningabouttheclinicalapplicationofTCM.ThemainreasonincludedthehugenumberofcancerpatientsandoncologistsinChina,difficultyindevelopingacross-sectionalstudyinsuchabigcountrywithlargepopulationandcancertreatmentisnotlimitedincancerhospitaloroncologyclinics.Besides,clinicalstudyplaysavitalroleinthemodernmedicine,whoselevelcoulddirectlyreflectandinfluencethelevelofmedicine.Nowadays,severalstudiesofsystematicliteraturequalityevaluationhavebeenconductedinthefieldofclinicaloncology,whoseresultsimprovethelevelofthatfield.MoreandmoreattentionhasbeenputinthefieldofTCMclinicalstudyinoncologytopromotetheresultstoberecognizedbyinternationalmedicalresearchers,designingandevaluatingbythestandardsofevidence-basedmedicine.However,thereisstillnosystemicliteraturequalityevaluationofTCMclinicalstudyinoncology.ThedataaboverelatenotonlytothereasonableuseandclinicalefficacyofTCMinthetreatmentofcancer,butalsotoaffectthemedicalpolicyofthegovernmentandthedevelopmentofTCM.MethodsBasedonthetimebackgroundofthehighincidenceofcancers,thestudyaimedtousethemethodsofclinicalepidemiologyandliteratureanalysis,conductingthefollowingstudies.1.Basedonsimilarauthoritativeepidemiologicalstudiesabroad,combinedwiththedomesticmedicalsituation,astudygroupwasformedtodesignthesurvey.Thenationalonlinecross-sectionalsurveywasconductedontheplatform,thelargestmedicalandparamedicalrelatedwebsiteinChina,facingtoalltheclinicaloncologistsinChina.Thefour-monthsurveyincludedtheclinicaluseofTCMinanticancertreatment,oncologists’knowledge,attitudes,andclinicalpracticepatternsonTCM.2.Themulti-centercross-sectionalstudyofclinicalepidemiologywasconductedinfourbiggeneralhospitalstogetthebaselineinformationandclinicaluseofTCMin-4- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价anticancertreatmentofthecancerpatientsbythehospital’selectronicmedicalrecorddatabaseandsurveywedesignedtolearncancerpatients’clinicaluseofTCM.3.Accordingtotheprinciplesofclinicalepidemiologyandstandardsforclinicaltrials(CONSORTstatement),articlesofclinicalstudyofTCMinanticancertreatmentpublishedinChinesemedicaljournalsfromJan2007toDec2016weresearchedinCBMDisc、CNKI、WanfangData、VIPdatabase,settingsearchmethodandinclusiveandexclusivecriteria,thedataofrandomizedmethod,intervention,blindmethod,samplesize,calculationofsamplesize,registerationofclinicaltrial,diagnosiscriteria,inclusiveandexclusivecriteria,primaryoutcome,methodofstatistics,follow-up,fundingsupportandevaluationsafetyofeachliteraturewasextractedandanalyzed.4.AccordingtotheguidelineofCochraneandstandardsforclinicaltrials,settingsearchmethodandinclusiveandexclusivecriteria,clinicalstudiesforCAManticancertreatmentpublishedinthetopfivejournalsofthethreecategoriesfromJan2007toDec2016weresearchedinPubMed,WebofScience、EBSCOandMedlinedatabase.thedataofrandomizedmethod,intervention,blindmethod,samplesize,calculationofsamplesize,registerationofclinicaltrial,diagnosiscriteria,inclusiveandexclusivecriteria,methodofstatistics,follow-up,fundingsupport,evaluationsafetyandthenumberofcitationofeachliteraturewasextractedandanalyzed,thenwascomparedwiththedataofclinicalstudiesofTCM’soncology.Results1.Amongtotally11,270participants,6,007(53.3%)wereidentifiedasoncologistsandcompletedthesurvey,includingallofthe31provinces,HongkongandMacau.Accordingtotheestimateoftheoncologists,about40.0%ofthecancerpatientsusedTCMtreatments.Chinesepatentmedicine(66.2%),Chineseherbalmedicine(63.3%)anddietarytherapy(41.5%)werethemostcommonlyusedTCMtherapies.ThemostcommonsymptomsforTCMtherapieswerelackofappetite(68.6%),fatigue(62.8%)andsleepdisorder(60.1%),respectively.Improvingimmunesystem(83.7%)wasregardedasthemainreasonforTCMusebypatients.Oncologistsreportedthat28.7%oftheirpatientsunderwentanticancertherapycombinedwithTCMtreatment.16.6%oftheoncologistsshowedconcernsaboutthepotentialadverseinteractionsbetweenTCMtreatmentsandconventionaltreatments.Only20.0%oftheoncologistsself-reportedadequateknowledge-5- 海军军医大学博士学位论文and22.0%reportedreceivingprofessionaleducationonTCM.36.5%ofthecancerpatientsdiscussedTCMwiththeironcologists.44.9%oftheoncologistsbelievedTCMtreatmentwaseffectiveforsymptomsandtreatmentofcancer.Bymultivariatelogisticregressionmodel,oncologists’age,technicaltitle,degree,medicallicense,typeofhospital,knowledgeandprofessionalTCMeducationwerefoundtobesignificantlyassociatedwithoncologistsencourageTCMusefortreatment.2.Among,atotalof729cancerpatientswereincludedforfinalanalysis.Most(52.7%)ofthecancerpatientsweremale,withameanageof59.3±11.7yearsandameandiseasedurationof24.0±32.7months.Lung(25.9%)wasthemostcommoncancersite,followedbycolorectal(20.0%)andstomach(17.1%).AccordingtotheTCMprescriptionandtheresultsofthesurveyofcancerpatients,59.7%ofthecancerpatientsusedTCMtreatments.Chinesepatentmedicine(64.8%)andChineseherbalmedicine(57.9%)werethemostcommonlyusedTCMtherapies.ThemostcommonsymptomsforTCMtherapieswerefatigue(39.1%)andlackofappetite(20.9%).Improvingimmunesystem(57.7%)andrelievingdiscomfortablesymptoms(48.5%)wereregardedasthemainreasonsforTCMusebypatients.Itwasreportedthat26.7%oftheirpatientsunderwentanticancertherapycombinedwithTCMtreatmentwhile4.4%ofthecancerpatientswitnessedadverseeffectsduringthecombinedtreatments.TCMusebycancerpatientswaspredictedbyage,sex,educationandfamilyincomeinthemultivariablelogisticregressionmodel.3.Atotalof473TCMclinicalstudiesofoncologywereincludedinfinalanalysis.Lungcancer(38.1%)wasthemostclinicalstudies.Prospectivestudy(78.0%)wasthemost.293(61.9%)publishedincorejournal.109(23.0%)weresupportedbyfunding,with65(13.7%)provincialoneand23(4.9%)nationalone.Fortheintervention,TCMformulawasthemost(71.9%).48.2%ofthestudiesreportedthesyndromedifferentiationandtreatment.Forthegoaloftherapy,enhancingefficacyandreducingtoxicitybycombinedtherapywasthemost(60.3%).Themeansamplesizeofthestudieswas81.6±74.1.Noneofthestudiesmentionedtheestimateofsamplesizeortheregisterationofclinicaltrials.445(94.1%)weresingle-centerstudy.252(53.3%)hadclearinclusionandexclusioncriteria.358(75.7%)conductedtherandomization,with103(28.8%)reporteddetailmethodsofrandomization.Statisticsmethodsweredetailreported(69.1%).58(12.3%)reportedpatientcompliance.4.0%of-6- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价thestudiesrecordedthecasesoflosswhile2.1%madeananalysis.13(2.7%)wereapprovedbytheethicscommittee.Follow-upvisitwereconductedin187studies(39.5%).295(62.4%)reportedsideeffects.4.Atotalof94complementaryandalternativemedicine(CAM)clinicalstudiesofoncologywereincludedinthisanalysis,minority(29.8%)ofthestudieswereidentifiedasTCM,whileonly11.7%ofthestudies’firstauthorcamefromChina.56(59.6%)madetheestimateofsamplesize.86(91.5%)hadfundingsupport.68(72.3%)conductedtherandomization.72(76.6%)reportedthefollow-up.71(75.5%)reportedsideeffects.39(41.5%)hadaclearregisteration.Incomparisontothestudiesinourcountry,thequalityoftheTCMstudiesinourcountrywaslowerthanthatofSCIjournalsfromtheaspectsofsize(P<0.0001),calculationofsamplesize(P<0.0001),fundingsupport(P<0.0001),methodofstatistics(P<0.0001),follow-up(P<0.0001)andsafetyevaluation(P=0.015).Conclusion1.InChina,theuseofTCMintheanticancertreatmentisquitewide,thatcanbeusedinthewholeperiodoftheanticancertreatment.ThegoaloftreatmentmainlyfocusesonadjustingimmunitywhileChineseherbmedicineandChinesepatentmedicinewerethemostcommonlyusedTCMtherapies.However,oncologistsself-reportedlackofknowledgeonTCM,andtheminorityofChina’soncologistsdiscusswiththeirpatientsaboutTCM.2.Nowadays,prospectivestudyofChineseherbalcompoundformulaaccountsforthemostinTCMclinicalstudiesofoncology.FromthenumberandrankofthejournalsissuedTCMclinicalstudiesofoncologyandthefundingsupportedthestudies,greatachievementshavebeengainedinthefieldofTCMclinicalstudiesofoncology.However,thequalityofthestudiesinthisfieldstillneededtobeimproved,mainlyexistedsuchproblemsaspoordesign,noneofcalculationofsamplesize,ignoranceofsafetyevaluation,patientcompliance,casesoflossandfollow-up,noneoftrials’registeration,poorwookofethicsandstatistics.KEYWORDS:traditionalChinesemedicine,malignantcancer,clinicalapplication,qualityevaluationofliterature-7- 海军军医大学博士学位论文缩略词表英文缩写英文全称中文全称TCMTraditionalChinesemedicine中医药ComplementaryandalternativeCAM补充替代医学medicineAmericanSocietyofClinicalASCO美国临床肿瘤协会OncologyMDACCMDAndersonCancerCenterMD安德森肿瘤中心RCTRandomizedcontrolledtrial随机对照研究SDStandarddeviation标准差CIConfidentinterval可信区间OROddsratio优势比ECOGEasterncooperativeoncologygroup美国东部肿瘤协作组PSPerformancestatus全身功能状态评分InternationalCommitteeofMedicalICMJE国际医学期刊委员会JournalEditorsJCRJournalCitationReport期刊引用报道-8- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价前言一、研究时代背景目前，恶性肿瘤已成为人类死亡的首要原因。2015年2月国际顶级肿瘤医学期刊CACancerJClin杂志（IF=137.578,2016）在线发表了《2012年版的全球癌症数据统计》，该数据显示：2012年，全球约有1410万恶性肿瘤的新发病例，820万的死亡病例，发展中国家的新发病例占了全球的57%，死亡病例占了65%，其中大部分在我国，我国新发病例高居第一位[1]。另外，在2016年，美国有168.5万恶性肿瘤的新发病例及59.6万的死亡病例[2]。根据我国国家癌症统计中心2015年发布的统计结果显示：2011年全国新发恶性肿瘤病例约3372175例，死亡病例2113048例，发病率为250.28/10万，死亡率为156.83/10万[3]。2016年2月，国家癌症登记中心在全球顶级肿瘤医学期刊CACancerJClin杂志在线发表了《2015年版的中国癌症数据统计》，数据显示：2015年，我国约有430万肿瘤新发病例及280万死亡病例，较之于2011年，有较大幅度增加[4]。国家癌症统计中心另一项研究表明：我国5年内所有恶性肿瘤的累计病例数约为749万例[5]。如此惊人的发病率与死亡率无疑对肿瘤的预防、诊断及治疗提出了更高的要求和期待。二、国外补充替代医学治疗肿瘤的应用现状及存在问题有别于现代医学，补充替代医学（complementaryandalternativemedicine,CAM）是指现代医学常规治疗以外的医学的总称，其涵盖面很广，包括了全球各个国家地区的传统医学、民族医学、民间疗法等内容，当然也包括了中医药。在我国，补充替代医学以中医药为主。（一）补充替代医学在肿瘤治疗领域的应用现状根据美国国家健康统计中心（NationalCenterforHealthStatistics）对CAM的定义，CAM被分为5个学科领域，分别为替代医疗体系（alternativemedicalsystems）、以生物为基础的药物治疗（biologicallybasedtherapies）、手法身体操作（manipulativeandbody-basedtherapies）、身体-心理治疗（mind-bodytherapies）以及能量治疗（energyhealingtherapies）[6]。2007年，估计约有40%的美国成年人以及12%的未成年人使用过CAM，美国政府投入了约339亿美元用于CAM治疗，占了美国所有健康卫生总支出的1.5%[7]。近年来，随着新型分子靶向治疗、免疫治疗等多种抗肿瘤治疗途径的问世及临-9- 海军军医大学博士学位论文床诊疗水平的不断提高，使得肿瘤的治疗取得了一定的突破。然而，由于肿瘤的侵袭转移、抗肿瘤药物的毒副反应、高昂的治疗费用以及患者对于长期的生存时间和良好的生活质量的渴望，肿瘤患者往往不满足于现行的“标准治疗”。因此，作为“非标准治疗”的CAM在肿瘤治疗中有着不可替代的重要地位[8]。CAM在肿瘤治疗中的应用情况在欧美及其他国家均有不少报道。一项纳入26篇涉及多国的流行病学调查的荟萃分析表明：约有31%的肿瘤患者接受过补充替代医学治疗[9]。根据多项研究结果来看，在美国，有30-83%的肿瘤患者曾接受过CAM治疗[10-13]。日本肿瘤患者使用CAM的比例为44.6%[14]。而韩国的使用比例在50-80%[15]。上述研究均表明CAM在肿瘤治疗中有着较高的使用率，是肿瘤治疗中的重要组成部分。（二）补充替代医学在肿瘤治疗领域存在的问题在临床实践中，无论欧美国家的肿瘤医生还是日韩国家的肿瘤医生，对CAM的认识是不足的，甚至有部分肿瘤医生在临床诊疗时对于CAM存在或多或少的偏见[16-22]。2014年12月，国际知名临床肿瘤杂志《临床肿瘤杂志》（JournalofClinicalOncology,JCO）（IF=20.982,2016）刊登了一项题为“美国肿瘤医生对于肿瘤患者使用草药、补药的知识、态度和实践的全国性调查”的研究，该研究选取美国临床肿瘤协会内（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）的1000名临床肿瘤医生，通过普通邮寄或发送电子邮件的形式进行问卷调查，结果显示：接诊的肿瘤患者中有34%的使用过草药，而肿瘤医生会与41%的患者讨论草药的使用，其中仅有26%的是由医生主动发起。当面对术后辅助治疗的肿瘤患者，80%的医生会积极鼓励患者化疗的同时使用草药；而对于姑息治疗的肿瘤患者，仅37%的医生会这样做。超过三分之二的医生缺乏足够的知识来回答患者提出有关草药的问题，59%的医生从未接受过相关知识教育[23]。国际著名的肿瘤杂志《肿瘤》（Cancer）杂志也刊登过一项针对日本肿瘤医生的类似研究，其结果令人震惊：82%的医生认为CAM对于肿瘤治疗是无效的（主要原因是缺乏循证医学证据），84%的医生担心CAM治疗可能会与常规治疗发生不良反应，80%的医生对CAM的应用持中立态度[16]。另一方面，由于肿瘤医生对于CAM的认识不足，甚至存有偏见，在临床诊疗中，与患者就CAM的沟通交流严重不足，造成肿瘤医生与患者之间关于CAM的认识及应用存在较大分歧。2006年，韩国开展了一项关于肿瘤医生与患者之间对CAM认识、使用分歧的多中心横断面研究，共纳入59名临床肿瘤医生及211名肿瘤患者，研究结果显示：在考虑使用CAM的原因、不主动讨论CAM话题的原因、肿瘤医生对于CAM的态度以及使用CAM的目的等问题上医患之间均存在较大分歧[15]。早于此前，在美国MD安德森肿瘤中心（MDAndersonCancerCenter,MDACC）开展的类似研究-10- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价也得出了相似的结论：美国肿瘤医生与患者之间就CAM治疗存在分歧，并影响了彼此之间关于CAM的交流[24]。另外，国外多项基础研究表明：CAM中的一些治疗性药物或治疗手段，比如草药、绿茶等，在与常规治疗（以化疗、放疗及靶向治疗为主）联合应用时，可能存在毒副反应[25-30]。此外，临床研究在现今医学领域具有重要地位，其研究水平直接反映并影响医学发展的水平。现代医学治疗肿瘤领域已开展了多项相关肿瘤临床研究的文献质量评价，其研究结果有利于进一步提升今后的临床研究水平[31-33]。而在CAM治疗肿瘤领域，国内外尚无系统性文献质量评价研究报道。根据相关既往研究分析，CAM在肿瘤治疗领域存在的问题主要可概括为以下4点：①CAM缺乏循证医学证据支持其疗效及安全性；②医生担心其与化疗、靶向治疗药物之间发生毒副反应；③医生对于CAM的知识掌握程度严重缺乏；④肿瘤患者与医生之间关于CAM的沟通交流不足，对于CAM的认知、应用存在较大分歧；⑤较之于肿瘤的标准治疗的临床研究，CAM治疗恶性肿瘤的临床研究的水平及规模较低，且缺乏系统性文献质量评价。三、我国肿瘤治疗领域的中医药应用现状及存在问题（一）中医药治疗肿瘤的历史沿革及现状中医药有着悠久的历史，其形成、发展的过程同时也是中医药与肿瘤斗争的历史，最早可以追溯到商周时期。远在距今约2000多年的先秦时期，中医四大经典之一的《黄帝内经》中所提及的“肠覃”、“石瘕”以及《难经》中的“积聚”等病名，就类似于现代医学中的恶性肿瘤。宋代（公元1171年）东轩居士在《卫济宝书》中首次使用了“癌”，并对癌做了描述说：“癌疾初发，却无头绪。”南宋景定五年（公元1264年），杨士瀛在《仁斋直指方论》中首次用“癌”称呼恶性肿瘤[34]。新中国成立后，几代国家领导人都十分重视中医药的发展，经过几十年的发展壮大，中医药治疗肿瘤的作用、意义和地位得到了大量的循证医学和基础实验的证实，也赢得了包括吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士等众多肿瘤界权威专家的认可[35-37]。中医药在肿瘤防治的全过程均可发挥不同的积极作用，主要体现在以下几个方面：①防治未病，积极预防肿瘤发生；②扶正抗癌，预防术后复发、转移；③增效减毒，配合化疗、放疗以及靶向治疗，提高治疗效果，减轻不良反应；④辨病辨证，缓解肿瘤本身或肿瘤治疗引起的各类症状；⑤扶正求本，延长患者生存时间，提高患者生活质量[38-40]。同时，作为CAM的重要组成部分，中医药是世界上应用最多、最广泛的CAM医学，而我国又是全世界最大的CAM使用国。一般来说，在我国，中医药就是补充-11- 海军军医大学博士学位论文替代医学的最主要的组成部分，有时甚至可以将两者“画上等号”[41-43]。2012年，中草药的出口金额达到了约831亿美元。根据2015年国家卫生和计划生育委员会发布的《2014中国卫生和计划生育统计年鉴》：我国当年的人口总数达到了13.6亿人，而每年中医药的就诊例数达到了8.1亿人次[44]。2013年，北京大学血液病研究所主鸿鹄教授的团队采用复方青黛片（therealgar-indigonaturalisformula）（主要成分为AS4S4）开展一项针对急性早幼粒白血病的多中心III期非劣效性随机对照研究（randomizedcontrolledtrial,RCT），该研究结果发表在国际顶级肿瘤期刊——JCO上；2014年，其后续研究提示急性早幼粒白血病的患者可单纯采用青黛片联合维甲酸治疗，无需传统的化疗，其成果发表在国际顶级综合医学期刊——新英格兰杂志上，一时吸引了全世界医学同行的广泛关注[45-46]。2015年，抗癌中药康莱特注射液（薏苡仁提取物）已经美国食品药品监督总局被批准进入胰腺癌治疗的III期临床试验。由此，康莱特成为第一个在美国本土进入III期临床试验的中药注射剂产品。2018年9月26日，《自然杂志》（Nature）头条刊登了一篇名为“WhyChinesemedicineisheadingforclinicsaroundtheworld”的新闻，报道了世界卫生组织将在其有影响力的全球医学纲要-国际疾病和相关健康问题统计分类（InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems，ICD）中首次纳入传统医学的内容，并且对中医在世界上的认可度做了一个简单的剖析[47]。（二）开展中医药临床应用情况研究的意义中医药是肿瘤治疗中的重要组成部分，国内的多部肿瘤诊疗指南均将中医药列入肿瘤综合治疗的一部分[48-50]，而且中医药治疗恶性肿瘤已取得了一些重大临床突破。然而，较之于欧美及日韩国家，我国中医药治疗恶性肿瘤临床应用的整体情况尚无相关流行病学资料。而且我国中医药治疗恶性肿瘤临床研究的开展数量、基本特征、研究质量以及存在的问题尚无系统性文献报道。以上问题的出现明显与我国是世界最大的补充替代医学使用国的地位不匹配。而此类调查及研究的开展有助于阐明我国肿瘤治疗中的中医药临床应用现状，为今后肿瘤治疗中的多学科合作、合理应用中医药治疗肿瘤、完善中医药教育、国家政府卫生部门制定今后的医疗保险政策等重大问题提供参考指导意见。（三）开展中医药临床应用情况研究的困难我国幅员辽阔，肿瘤患者及从事肿瘤治疗的临床医生基数大，分布广，地区差异性明显，调查取样困难。而且，我国肿瘤治疗相关科室专业分工不明确，患者就诊科室随意性大，临床治疗规范性较差。因此，无论针对医疗机构、临床医生或肿瘤患者，开展全国范围内普查、大规模抽样调查，必须具备一定的研究基础，且研究成本-12- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价高，开展难度大。另外，如单纯效仿MDACC所开展的研究以发送电子邮件或邮寄的方式进行抽样调查的方法，在样本获取及质量控制上目前均存在不少困难，且结果很难反映整体样本的实际情况，鉴于此，开展此类流行病学研究必须在调查方法及调查对象上进行探索、创新，并为今后开展全国性或大规模流行病学研究奠定基础。四、开展中医药临床应用情况研究及文献质量分析的对策（一）中医药临床应用流行病学研究对策鉴于我国肿瘤治疗领域现状，难以开展针对某个具体恶性肿瘤的流行病学研究，也不适合采用欧美及日韩国家所开展的类似流行病学研究的方法来调查我国在肿瘤治疗领域的中医药应用的整体情况。“丁香园”网站是目前我国最大的面向医生、医疗机构、医药从业者以及生命科学领域人士的专业性网站，是极具影响力的社会化媒体平台，其网络平台覆盖几乎所有的医学专业领域，拥有超过550万专业会员，其中包括300余万医生用户，实名制登记注册的医师人数超过140万人。网络在线调查法是指利用互联网了解和掌握相关信息的方式，与传统通过现场填写、邮寄或发送电子邮件的形式相比，网络在线调查极大地方便了研究者与被调查者，改善了传统调研样本采集困难、调研费用昂贵、调研周期过长、调研环节监控滞后等一系列问题，所开展的研究不受地域、调查对象及样本例数的限制，涵盖面广，涉及人群多，易于质控，有利于开展大样本大规模的调查。因此，本研究创新性借助了“丁香园”网站为调查平台，开展针对从事肿瘤治疗的临床医生的全国性大样本调查，以便于掌握国内肿瘤治疗领域中的中医药临床应用情况、医生对中医药的基本态度、知识掌握及医疗实践情况等。其次，采用临床流行病学横断面调查方法，以国内4家大型综合性三甲医院为中心，利用医院电子病历数据库结合调查问卷获取肿瘤患者的一般临床资料及中医药临床应用情况等数据。为进一步开展全国性肿瘤患者中医药临床应用情况的大规模流行病学调查奠定基础。在现有条件下，通过客观的临床流行病学研究，分别从肿瘤治疗临床医生及患者角度来调查我国肿瘤治疗领域的中医药使用情况，具有可操作性、代表性及科学性。（二）中医药治疗肿瘤临床研究的系统性文献质量评价研究对策医学期刊论文是医学发展和科研成果的主要载体及交流平台，已被广泛用于评价国家、地区、单位或个人的科研能力和学术水平。然而，由于研究设计、方法、统-13- 海军军医大学博士学位论文计分析等过程中可能存在的各种问题，将会影响研究结果的科学性及可靠性。鉴于文献的质量关乎到研究结果的可靠性，因此，适时地进行文献质量评价对于提升临床研究水平至关重要[51]。在此，文献质量评价中的“质量”并非传统意义上的“水平”的意思，而是指在设计与研究过程中，反映结论有效性的一系列因素，涉及内部有效性、外部有效性及统计分析等诸多因素[52]。我们通过对近10年发表在中文生物医学期刊上的中医药治疗肿瘤的临床研究进行文献质量评价，首次探索该领域内中医药治疗肿瘤的基本特征、研究质量及存在的问题。最后，对近10年发表在国际顶级SCI医学期刊上的补充替代医学治疗肿瘤的临床研究进行文献质量评价，并与中文期刊上的中医药治疗肿瘤的临床研究进行对比，以便于了解目前国际一流补充替代医学治疗肿瘤临床研究的基本特点、研究质量及存在的问题，为我国开展高质量、高水平的中医药治疗肿瘤的临床研究提供重要参考和指导。-14- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价第一部分面向医生的中医药治疗恶性肿瘤应用现状的全国性在线调查一、研究目的阐明我国恶性肿瘤的中医药临床应用现状，为今后合理应用中医药治疗恶性肿瘤、肿瘤治疗中的多学科合作，中医药教育的完善、政府部门对今后的医疗保险政策的制定以及中医药事业发展的长远规划等重大问题提供参考指导意见。具体研究目的如下：1.掌握我国恶性肿瘤的中医药临床应用情况。2.掌握国内从事恶性肿瘤治疗的临床医生对中医药的基本态度、知识掌握情况等。3.初步探究中医药治疗恶性肿瘤的影响因素。二、研究方法参考国外类似的权威性研究，结合国内的医疗现状，组建团队设计调查问卷，借助国内最大的医药专业网站“丁香园”为调查平台，面向全国从事肿瘤临床治疗的医生，对肿瘤治疗领域中的中医药临床应用情况、医生对中医药的基本态度、知识掌握及医疗实践情况等开展在线调查研究。（一）研究时间与研究对象研究起止时间：2015年5月1日-2015年9月1日。研究对象：全国范围内，从事恶性肿瘤治疗的临床医生。（参与者登录“丁香园”网站或登录“丁香园”手机APP或关注点击“丁香园”/“丁香调查”微信公众号，进行在线调查。）（图1）。图12015年6月8日“丁香园”官网主页-15- 海军军医大学博士学位论文（二）调查准入及保证措施参与者通过登录或者注册后进入“丁香园”网站并完成在线调查。对于每一名新注册会员，该网站会以发送电子邮件及电话回访的形式，对新注册者提供的信息进行双重认证，如果注册信息与实际情况不符，会员注册将被拒绝。同时，“丁香园”网站会向与肿瘤治疗相关科室的临床医生会员发送电子邮件，并推送微信消息，进一步扩大本研究的知晓度及涉及人群。为了鼓励广大从事肿瘤治疗的临床医生参与调查，网站采取多重奖励措施。对于每名最终顺利完成调查的医生，赠送“丁香园”丁当15个（丁当可用来下载医学文献及在该网站的网上商城购物使用）并赠送至少一次的抽奖机会，奖品包括AppleWatch、3M听诊器、手机话费、丁当等。（三）调查设计1、问卷设计大量阅读国外相关文献，以2014年12月美国西储大学凯斯医学中心肿瘤血液科RichardLee教授发表在国际知名临床肿瘤杂志《临床肿瘤杂志》（JCO）上的“美国肿瘤医生对于肿瘤患者使用草药、补药的知识、态度和实践的全国性横断面研究”的研究设计为主要依据，并参考国外其他已开展过的类似研究，结合国内的医疗现状，设立研究工作组及专家咨询组进行问卷设计、制定。研究工作组提出调查内容纲要，确定调查项目及其提问形式和类型，确定每个项目的回答选项，安排调查项目排序。专家咨询组定性评价调查内容，经多次讨论修改以及“丁香园”网站完成可接受性的考评后，最终确定调查问卷。研究工作组成员包括：博士研究生本人、导师、美国西储大学凯斯医学中心肿瘤血液科（DivisionofHematology/Oncology,UniversityHospitalsCaseMedicalCenter&CaseWesternReserveUniversity）的RichardLee教授、美国MD安德森肿瘤医院姑息康复补充替代医学系（DepartmentofPalliative,Rehabilitation&IntegrativeMedicine,MDACC）的Peiying,Yang教授、复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科花永强副教授、长海医院中医外科张慧卿讲师、针灸推拿科钱小路讲师、中医肿瘤科李霄茜博士、肿瘤科颜芳讲师、消化内科胡良嗥副教授、泌尿外科张威博士、神经外科张照龙博士、第二军医大学卫勤系统计学教研室陈琪博士、“丁香园”网站网络工程师刘彦玲小姐。专家咨询组成员包括：美国MD安德森肿瘤医院姑息康复补充替代医学系的LorenzoCohen教授、长海医院肿瘤科傅强副教授、胃肠外科罗天航副教授、消化内科王雷副教授、中医肿瘤科翟笑枫副教授、中医妇科俞超芹教授、康复医学科李柏教授、中医内科朱德增教授、中医内科杨学副教授等十多位长期从事肿瘤临床工作的专家教授以-16- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价及来自美国健康科学中心公共卫生学院生物统计系（DepartmentofBiostatistics,SchoolofPublicHealth,UniversityofTexasHealthScienceCenter）的Yefei,Zhang博士。2、平台搭建在“丁香园”网站项目负责人以及网络工程师的协助下，进行网站设计、布局、内容填充、选项设计、时间估算、信息核对以及试运行，经测算，在网络平台进行完整性问卷调查填写需要耗时：12-15分钟，在线调查的网址为：http://survey.dxy.cn/s101109（图2）。图2“丁香园”在线调查平台3、纳入标准（1）全国范围内从事恶性肿瘤治疗的临床医生，包括香港、澳门及台湾地区。（2）实名制注册的“丁香园”网站会员，且基本信息、执业信息完善，并完成手机、电子邮箱双重认证者。（3）临床医生的年龄≥25岁。（4）临床医生所在科室开展的医疗范围涵盖恶性肿瘤治疗。4、排除标准（1）填写问卷时，任何一项基本信息不完整者。（2）填写问卷时，任何一项调查内容不完整者。（3）医生所在科室开展的医疗与恶性肿瘤治疗无直接关系者。（4）近3月内，未从事过恶性肿瘤临床治疗者。-17- 海军军医大学博士学位论文（四）调查内容1、基本信息年龄、性别、地区（具体到某市县或某市区）、所在医院及其类型、职称、学历、所在临床科室、从事肿瘤临床工作时间、执业医师类型、本人既往是否接受过中医药治疗。2、中医药临床应用情况肿瘤患者中医药临床应用比例；化疗（包括靶向治疗）的同时接受过中医药治疗的总体比例；医生使用中医药的治疗目的；使用中医药的具体治疗方式；使用中医药治疗的具体适应症等。3、知识掌握情况医生是否掌握足够的中医药知识来回答患者有关中医药的提问；对于中医药治疗肿瘤的临床疗效的认同程度；是否接受过中医药继续教育；是否关注中医药相关领域的最新研究动态；对中医药产生不良反应的看法；是否有进一步学习中医药的意愿等，本部分以Likert-scale量表形式填写。4、医疗实践情况患者就诊时，与医生讨论中医药的比例；医生主动向其患者发起有关中医药讨论的意愿；医生不愿主动讨论中医药的原因；被问及中医药问题时，医生的应对情况；患者有意愿接受中医药治疗时，医生的反应与态度等。（五）数据收集“丁香园”网站负责收集所有原始数据，所有不符合纳入、排除标准的数据都已被“丁香园”网站剔除。在数据收集完成后，网站负责核查所有数据。课题组负责对原始数据进行分类、整理及编码。使用MicrosoftExcel2007对课题数据进行收集、整理。（六）统计分析统计描述包括了百分率、均数±标准差（standarddeviation,SD）、95%可信区间（confidentinterval,CI）、中位数等。以频次、百分比描述分类变量的分布，以均数、标准差、中位数描述连续性变量的分布。4起关于临床医生中医药临床实践的关键事件（①医生主动向患者发起中医药话题讨论；②医生鼓励患者使用中医药；③当无标准治疗可供选择时，医生推荐中医药治疗；④医生认为中医药治疗是有效的）的影响因素分析采用先单因素分析后logistic回归分析：将医生的基线信息以及其他相关因素作为单因素分析的影响因素。根据单-18- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价因素分析结果，选取符合P<0.25的所有因素纳入二分类Logistic回归模型中作为自变量（其中年龄、性别必须纳入，无论单因素分析结果是否符合P<0.25），4起关键事件的结局分别作为因变量，自变量引入标准取0.05，剔除标准取0.10。对调查问卷中关于中医药知识掌握情况的包括9项条目的量表（以Likert-scale的形式）进行信度、效度分析：以Cronbach'sα信度系数评价信度，以因子分析评价结构效度。以P<0.05为差异有统计学有意义。各项数据的统计分析在SPSS21.0（SPSSInc.,Chicago,Illinois,USA）统计软件内进行。三、研究结果（一）基本信息截止2015年9月1日研究截止，共有来自全国不同地区的11270名医药专业人士参与本项在线调查，其中有1414人（12.5%）未能最终完成调查。在9856名完成调查的参与者中，有2118名被认定为非临床医生（他们的职业主要包括医学生、药师、护士、科研人员等）。在剩余的7738名临床医生中，有1731名医生近期未曾诊治过肿瘤患者或者从事的临床工作与肿瘤治疗无关，也被剔除。最终，全国共有6007名从事肿瘤治疗的临床医生纳入研究，并进行数据分析。具体纳入排除过程见图3。图3参与者纳入排除流程图-19- 海军军医大学博士学位论文在最终纳入研究的6007名医生中，其平均年龄为33.4±6.5岁。75.2%的医生为男性。地区分布上，有16.4%的医生来自一线城市，38.7%的医生来自二线城市，44.8%的医生来自三线及其以下城市。51.9%的医生具有中高级技术职称。62.2%的医生具有硕士及其以上学历。52.4%的医生在独立综合性医院工作，40.4%的医生在大学或机构附属医院工作；另外，医生所在医院为肿瘤专科医院的比例为11.2%。医生从事临床工作时间平均为6.1±6.1年。内科医生占了41.9%，外科医生占了32.2%，放射科医生占了5.1%。84.1%的医生具有临床医学执业医师资格（含口腔及公共卫生执业医师），15.9%具有中医执业医师资格（含中西医结合执业医师）。76.1%的医生表示自己本人曾经接受过中医药治疗。表1为纳入研究的6007名医生的基本信息。表1纳入研究的6007名医生的基本信息项目均数±标准差数量（%）年龄（岁）33.4±6.5<301999（33.3）30-392948（49.0）40-49920（15.3）>49140（2.3）性别男性4517（75.2）女性1490（24.8）地区分布一线城市*987（16.4）二线城市2326（38.7）三线以及以下城市2694（44.8）地域分布北方2709（45.1）南方3298（54.9）技术职称高级职称1138（18.9）中级职称1984（33.0）初级职称2137（35.6）未定级748（12.5）学历-20- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价博士研究生（含博士后）695（11.6）硕士研究生3040（50.6）本科2090（34.8）大专及以下学历182（3.0）所在医院类型大学或机构附属医院2424（40.4）独立综合性医院3149（52.4）社区医院168（2.8）私立医院163（2.7）其他医院或医疗机构103（1.7）所从事的学科专业内科2516（41.9）外科1936（32.2）放射/放疗科308（5.1）心理治疗/精神科270（4.5）血液科104（1.7）儿科77（1.3）口腔科48（0.8）中医科306（5.1）耳鼻咽喉科83（1.4）其他359（6.0）从事临床工作时间（年）6.1±6.1<104571（76.1）≥101436（23.9）执业医师类型临床医学5053（84.1）中医学或中西医结合954（15.9）本人是否接受过中医药治疗是4572（76.1）否1435（23.9）*包含1名来自香港的医生以及2名来自澳门的医生-21- 海军军医大学博士学位论文（二）中医药临床应用情况经6007名全国从事肿瘤治疗的临床医生估算，肿瘤患者中医药临床应用比例为40.0±28.7%（median=30）；在954名持有中医执业医师证的医生中，其估算结果为60.0±30.0%（median=60）。“调节免疫力，增强体质”（83.7%）是最主要的中医药治疗目的。有28.7±26.6%（median=20）的肿瘤患者在接受化疗的同时接受过中医药治疗；在954名持有中医执业医师证的医生中，其估算结果为44.7±30.8%（median=40）。中成药（66.2%）、中草药（63.3%）、中医食疗（41.5%）是最常用的中医药治疗手段。食欲不振（68.6%）、疲劳（62.8%）以及睡眠障碍（60.1%）是中医药最常见的临床适应症。表2为恶性肿瘤中医药临床应用情况。表2恶性肿瘤中医药临床应用情况问题均数±标准差,中位数No.（%）（%）您的患者在肿瘤治疗中使用过中医药的40.0±28.7,30约占多少？出现以下何种目的，您推荐了中医药治疗（可多选）？术后预防复发1436（23.9）调节免疫力，增强体质5030（83.7）延缓疾病进展，缓解各类症状3253（54.2）联合常规治疗，增强疗效2769（46.1）姑息治疗，提高生活质量3976（66.2）其他目的273（4.5）均不推荐185（3.1）您的患者在化疗的同时也进行中医药治28.7±26.6,20疗约占多少？对于肿瘤治疗，您推荐过以下哪些治疗手段（可多选）？中成药3975（66.2）中草药3802（63.3）中医食疗2495（41.5）针灸1305（21.7）太极947（15.8）-22- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价气功534（8.9）推拿510（8.5）其他治疗235（3.9）均不推荐392（6.5）当患者出现下列哪些症状时，您推荐了中医药治疗（可多选）？食欲不振4119（68.6）疲劳乏力3770（62.8）睡眠障碍3608（60.1）多汗3328（55.4）腹胀2213（36.8）恶心呕吐1882（31.3）口舌干燥1724（28.7）麻木1199（20.0）疼痛1128（18.8）其他症状343（5.7）均不推荐337（5.6）-23- 海军军医大学博士学位论文（三）知识掌握情况20.0%的医生表示自己掌握足够的中医药知识来回答患者中医药相关问题；22.0%的医生表示自己接受过中医药继续教育。不过令人可喜的是，54.0%的医生表现出今后想要学习中医药的兴趣，并且有42.0%的医生认为自己会去了解中医药治疗肿瘤领域的最新研究进展。当被问及中医药临床疗效时，有44.9%的医生认为中医药治疗对其患者是有效的（在954名持有中医执业医师证的医生中，有80%的医生认为中医药治疗是有效的）。当无标准治疗方案可供选择时，有73.1%的医生支持中医药治疗。有16.6%的医生担心中医药联合化疗（包括靶向治疗）可能会产生不良反应。在中医药是否能够改善患者的临床症状以及减轻各种治疗引起的不良反应方面，分别有45.1%和43.9%的医生表示认可上述观点（图4）。图4医生的中医药知识掌握等情况-24- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价（四）医疗实践情况在接诊过程中，和医生讨论过中医药话题的患者占36.5±26.8%（median=30）。同时，有67.2%的医生表示自己在诊疗过程中愿意主动询问患者中医药使用情况。在1971名表示不愿主动询问患者中医药使用情况的医生中，有75.6%的医生认为对中医药不甚了解是其不愿主动询问中医药使用情况的主要原因。当患者询问医生有关中医药问题时，有38.1%的医生表示自己会详细回答并做进一步交流，另有55.8%的医生表示自己仅做回答，不做进一步交流。当患者有意愿或者已经接受中医药治疗时，35.9%的医生会鼓励患者接受中医药治疗，另有62.8%的医生对此问题保持中立立场（表3）表3肿瘤治疗中的医生中医药临床实践情况问题均数±标准差，数量（%）中位数（%）在接诊患者中，和您讨论过有关中医药问题的36.5±26.8,30约占多少？接诊时，您愿意主动询问患者的中医药使用情况吗？愿意4036（67.2）不愿意1971（32.8）您不愿主动询问中医药使用情况的原因是？（n=1971）*时间有限1490（75.6）对中医药不了解188（9.5）未曾想起中医药治疗113（5.7）排斥中医药103（5.2）其他原因77（3.9）当患者问及您有关中医药的问题时，您一般如何应对？详细回答，并进一步交流2287（38.1）仅回答问题，不做其他交流3354（55.8）终止讨论174（2.9）其他应对措施192（3.2）当患者有意愿或已接受中医药治疗时，您一般如何应对？-25- 海军军医大学博士学位论文鼓励2158（35.9）中立3773（62.8）反对76（1.3）*本题只针对1971名表示自己不愿在诊疗过程中主动询问患者中医药使用情况的医生。（五）临床医生中医药临床实践的单因素分析把从事肿瘤临床治疗医生的年龄（<33岁，≥33岁）、性别（男，女）、地区（一线城市、二线城市、三线及以下城市）、所在医院（大学或机构附属医院、独立综合性医院及其他医院）、技术职称（中高级、中级以下）、学历（研究生学历、本科及以下学历）、临床工作时间（<6年，≥6年）、执业医师类型（临床医学、中医学）、是否具有足够的中医药知识可以回答患者的提问（是，否）、是否接受过中医药继续教育（是，否）作为预测因素，分别对4起关于临床医生中医药临床实践的关键事件（医生主动向患者发起中医药话题讨论、医生鼓励患者使用中医药、当无标准治疗可供选择时，医生推荐中医药治疗、医生认为中医药治疗是有效的）进行单因素分析。将单因素分析中符合P<0.25的所有因素纳入Logistic回归模型中进行多因素分析，其中年龄、性别必须纳入。其结果详见表4。-26- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价表4临床医生中医药临床实践的单因素分析医生主动向患者发起中医生鼓励患者使用中医当无标准治疗可供选择医生认为中医药治疗是有医药话题讨论药时，医生推荐中医药治疗效的变量是（%）P*是（%）P*是（%）P*是（%）P*年龄<33岁2019（63.4）<0.0001963（30.2）<0.00012126（66.7）<0.00011303（40.9）<0.0001≥33岁2017（71.5）1195（42.4）2264（80.3）1397（49.5）性别男性3008（66.6）0.0871627（36.0）0.5483310（73.3）0.5482043（45.2）0.445女性1028（69.0）531（35.6）1080（72.5）657（44.0）地区一线城市665（67.4）0.946333（33.7）<0.0001709（71.8）0.094424（43.0）0.104二线城市1567（67.4）765（32.9）1675（72.0）1026（44.1）三线及以下城市1804（67.0）1060（39.3）2006（74.5）1250（46.4）所在医院大学或机构附属1572（64.9）0.002689（28.4）<0.00011659（68.4）<0.0001982（40.5）<0.0001医院独立综合性医院2150（68.3）1237（39.3）2384（75.7）1469（46.6）-27- 海军军医大学博士学位论文其他医院314（72.4）232（53.5）347（80.0）249（57.4）技术职称中高级2214（70.9）<0.00011284（41.1）<0.00012465（79.0）<0.00011516（48.6）<0.0001中级以下1822（63.2）874（30.3）1925（66.7）1184（41.0）学历研究生2498（66.9）0.5151218（32.6）<0.00012689（72.0）0.0151643（44.0）0.056本科及以下1538（67.7）940（41.4）1701（74.9）1057（46.5）临床工作时间<6年2447（65.4）<0.00011225（32.7）<0.00012578（68.9）<0.00011573（42.0）<0.0001≥6年1589（70.2）933（41.2）1812（80.0）1127（49.8）执业医师类型临床医学3179（62.9）<0.00011384（27.4）<0.00013512（69.5）<0.00011936（38.3）<0.0001中医学857（89.8）774（81.1）878（92.0）764（80.1）具有足够的中医药知识回答患者†是1070（88.8）<0.0001900（74.7）<0.00011104（91.6）<0.0001996（82.7）<0.0001否2966（61.8）1258（26.2）3286（68.4）1704（35.5）-28- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价接受过中医药继续教育†是1168（88.3）<0.0001930（70.3）<0.00011173（88.7）<0.00011071（81.0）<0.0001否2868（61.2）1228（26.2）3217（68.7）1629（34.8）*P值通过卡方检验计算。†在Likert-scale形式的量表式问题描述中:选择stronglyagree或agree表示“是”,选择undecided,disagree或stronglydisagree表示“否”。-29- 海军军医大学博士学位论文（六）临床医生中医药临床实践的多因素分析表5为临床医生中医药临床实践的多因素分析的结果：根据优势比（oddsratio,OR）的结果，年龄（≥33岁）、中医执业医师、有足够的中医药知识以及接受过相关中医药继续教育均为4起临床医生中医药临床实践的关键事件（医生主动向患者发起中医药话题讨论；医生鼓励患者使用中医药；当无标准治疗可供选择时，医生推荐中医药治疗；医生认为中医药治疗是有效的）的相关因素。此外，女性、具有中高级职称是医生主动向患者发起中医药话题讨论的相关因素；具有中高级职称、研究生以下学历、所在地区为一线城市、所在医院为大学或机构附属医院的分别是医生鼓励患者使用中医药的相关因素；具有中高级职称是当无标准治疗可供选择时，医生推荐中医药治疗的相关因素；所在医院为大学或机构附属医院的、工作时间超过6年的分别都是2起关键事件的相关因素（当无标准治疗可供选择时，医生推荐中医药治疗；医生认为中医药治疗是有效的）。-30- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价表5临床医生中医药临床实践的多因素分析医生主动向患者发起医生鼓励患者使用当无标准治疗可供选医生认为中医药治中医药话题讨论中医药择时，医生推荐中医疗是有效的药治疗变量OR95%CIOR95%CIOR95%CIOR95%CI年龄（≥33岁vs<33岁）1.331.12-1.581.471.22-1.771.521.26-1.821.201.01-1.43性别（女性vs男性）1.181.03-1.341.100.95-1.281.030.90-1.191.040.90-1.18地区二线城市vs一线城市0.790.65-0.910.960.80-1.150.820.68-0.98三线及以下城市vs一线城市0.850.74-0.980.990.86-1.140.960.84-1.09所在医院综合医院vs附属医院0.850.67-1.080.480.37-0.610.690.53-0.910.600.47-0.77其他医院vs附属医院0.900.71-1.140.630.50-0.790.850.65-1.100.690.55-0.87职称（中级以下vs中高级）0.850.73-1.000.840.70-0.990.820.69-0.971.000.85-1.17学历（本科及以下vs研究生）1.391.21-1.601.000.87-1.151.040.91-1.18临床工作时间（≥6年vs<6年）0.930.79-1.091.000.84-1.181.191.00-1.411.171.00-1.37执业医师类型（中医vs临床医学）2.431.90-3.105.044.11-6.172.551.95-3.352.171.77-2.66-31- 海军军医大学博士学位论文具有足够的中医药知识回答患者（否0.480.39-0.600.370.31-0.440.420.33-0.540.300.25-0.36vs是）*接受过相关中医药继续教育（否vs0.370.30-0.450.320.26-0.380.530.43-0.650.250.21-0.29是）**在Likert-scale形式的量表式问题描述中:选择stronglyagree或agree表示“是”,选择undecided,disagree或stronglydisagree表示“否”。-32- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价（七）中医药知识掌握情况量表的信度分析对中医药知识掌握情况的包含9个条目的量表（Likert-scale形式）进行信度分析。量表的Cronbach'sα系数为0.845，大于0.8，表示此部分量表的内部一致性较好（图5）。图5中医药知识掌握情况量表的信度分析结果（八）中医药知识掌握情况量表的效度分析Kaiser-Meyer-Olkin统计量为0.902，Bartlett检验的P<0.0001，故本研究数据适于因子分析。经方差最大正交旋转后，产生1个公因子，共解释了53.084%的方差（>40%），表明此部分量表的结构效度较好（图6）。图6中医药知识掌握情况量表的效度分析结果-33- 海军军医大学博士学位论文四、讨论（一）开展大样本调查的难点与对策分析本研究顺应眼下迅猛发展的“大信息，大数据”的移动医疗时代，着眼于中医药防治肿瘤不断发展的客观背景，创造性地利用“丁香园”网站的调查平台，首次发布了我国肿瘤治疗中的中医药临床应用数据，为今后肿瘤综合治疗以及中医药治疗肿瘤等提供了宝贵的数据。国内既往已开展的大型中医药临床应用的流行病学调查未曾涉及肿瘤治疗领域，且往往只针对特殊人群[53-56]。在本研究启动前，国内外均无我国肿瘤治疗中的中医药临床应用情况的公开报道，其原因是复杂的、多方面的。具体而言，从调查方法上来看，无论采用全国普查还是抽样调查，需要大量的调查人员，涉及的调查对象数量庞大，同时缺乏前期的研究基础，客观上较难实现。然而，正是“丁香园”网站的调查平台的利用在技术层面上解决了这项难题，本研究从“丁香园”网站实名制注册的会员医生入手，在全国范围内，筛选出6000余名从事肿瘤治疗的临床医生开展网络在线调查，充分发挥网络调查的无地域性、快捷性和可质控性，从而获得我国肿瘤治疗中的中医药临床应用情况的大数据。从客观环境上来看，我国的肿瘤治疗存在学科建设不够优化、分科分工不清等问题，网络在线调查可以通过在线剔除、后台数据处理等手段，对调查对象进行分类、筛选，从而消除了此类问题，并解决了调查对象不够明确等问题。为了便于质控，保证最终参与调查的临床医生均为从事肿瘤临床治疗者，在医生的纳入排出过程中，根据医生填写的所在医院及科室信息结合“丁香园”后台数据库，将科室医疗范围不涵盖肿瘤治疗以及与肿瘤治疗明确无关科室（比如心血管内科、整形外科、血管外科、风湿免疫科、眼科等）的医生问卷进行剔除。“丁香园”在线调查平台是一个专业的调研管理平台，依托于丁香园强大的数据资源与会员库，能够精准定位调查目标人群及快速数据收集能力，且拥有丰富灵活的收集渠道。在会员库方面，“丁香园”的样本在各线城市均有良好、均衡的覆盖，医生科室、职称分布基本与卫生部公布的数据相近。目前，已有多项研究在“丁香园”在线调查平台完成，部分研究的成果发表在国际顶级医学期刊柳叶刀（Lancet）及胸科杂志（Chest）上[57-59]。（二）本研究结果分析1、一般情况本研究先后经历了2个月的文献阅读、2个月的调查问卷设计及修改、1个月的网络在线调查平台的搭建以及4个月的网络在线调查等多个阶段，一共有11270名医药专业人士参与本项在线调查。最终，共有6007名来自全国各地的从事肿瘤治疗的临床医生纳入研究分析，此6000余名医生的所在地区涵盖了全国31个省（直辖市），-34- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价另外，还有部分香港、澳门地区的医生参与其中。在6000余名医生中，有15.9%持有中医执业医师证，这一数据与国家卫生和计划生育委员会统计信息中心发布的《2014年中国卫生统计年鉴》中的中医类医师占全国所有执业医师总数的比例非常接近（14.7%）[35]，从一个侧面证明了本研究纳入的医生的基本特征具有较强的代表性，能够反映出全国从事肿瘤治疗的临床医生对于中医药临床使用的基本情况及态度。从事肿瘤治疗的临床医生本人接受过中医药治疗的比例高达76.1%，说明中医药在临床医生群体中有着较好的接受程度。另外，根据《2014年中国卫生统计年鉴》所述，全国执业医师的平均年龄约为37岁，从事临床工作的平均时间为13年[44]。不仅如此，与国外以往开展的类似研究报道的40-48岁的平均年龄以及9-18年的平均工作时间相比，本研究纳入的医生年纪较轻，工作时间不长（平均年龄为33岁，工作时间为6年），其原因主要为年轻的医生更习惯于使用网络资源、手机APP医学软件或微信。在我国大多数医生都在60岁左右结束其职业生涯，而本研究的调查对象普遍还拥有20-30年左右的职业生涯，他们对中医药的使用和看法更具有现实及发展意义。因此，从受调查的医生平均年龄来看，调查中青年医生对于肿瘤治疗中的中医药临床应用可能会更有意义。2、医疗实践情况根据本研究调查结果显示，只有不到40%的医生会与其患者讨论中医药相关问题，并且当被问及中医药的问题时，也只有38%的医生会倾向于继续讨论中医药话题。本研究中的医患之间关于中医药问题讨论的比例低于国外相关研究的报道[18,23]。当问及不愿主动询问患者的原因时，75%的医生认为是缺乏相关知识。一般而言，影响医患之间关于中医药话题的讨论的原因是多方面的、复杂的，主要可以概括为以下几点：①接触时间太短；②医生对中医药的排斥、反感；③医生缺乏中医药相关知识；④医生对病人的态度冷漠，耐心不足[16,17,22]。在国内，面对每年数百万人的肿瘤患者群体，能够为这些患者提供优质医疗服务的医生数量却远远不足，医生与肿瘤患者在数量上的严重比例失调导致了医生能够为每名肿瘤患者提供诊疗的时间非常有限，很难抽出时间再与患者讨论中医药的相关话题。然而，既往研究已经证实与肿瘤患者讨论CAM相关话题会有助于提高或改善医患关系[24]。国内中医药问题讨论比例的低下也可能与当下肿瘤病人多医生少的客观条件以及国内肿瘤治疗科室分工不清等实际情况有关。3、中医药临床应用情况在本部分研究中，我们终于得到了一项期盼已久的流行病学调查数据：有40.0%的肿瘤患者在肿瘤治疗中使用过中医药治疗。此项数据反映出中医药在我国肿瘤治疗中的具体临床应用比例，客观而言，中医药在肿瘤治疗中的应用比较广泛的，而且本-35- 海军军医大学博士学位论文项数据与日本（45%左右）、韩国（50%左右）的调查数据比较接近，也反映出东北亚地区的CAM整体应用情况。对于中医药治疗肿瘤的目的而言，有83%的医生期望中医药能够调节肿瘤患者的免疫力并增强体质，此数据也与国外开展的大规模研究结果基本吻合，同时，也从一个侧面反映出中医药确实已参与到肿瘤防治的全过程中，并且得到了大部分医生的认可。另一项比较重要又广受关注的数据是中医药联合化疗的肿瘤患者的比例。调查结果为28.7%，考虑到此项数据的中位数仅为20%，我们认为实际的比例可能要低于28.7%。此项数据之所以广受关注，主要与中医药联合常规治疗这一话题长期以来备受争议有关。对于西医而言，他们一方面希望患者在接受化疗或者靶向治疗的同时，能够有其他治疗手段可以起到增效减毒的作用，比如提高治疗的客观缓解率、减轻化疗的毒副反应等；另一方面，他们又担忧联合应用可能会产生潜在的毒副反应，反而影响了实际的治疗效果。对于中医而言，这一话题同样具有两面性，一方面增效减毒正是中医的优势所在，理应“扬长”；然而，另一方面，由于化疗药物极易引起的严重胃肠道不良反应，诸多中医肿瘤的专家教授近来也呼吁中医药的最佳介入时机应在化疗间歇期，从而避免具有特殊浓烈气味的中草药或中成药进一步加重患者的消化系统症状。解决此争议性问题尚需进一步循证医学证据支持，同时也需要结合每名患者的实际情况，强调个体化治疗。另一组有趣的数据是：当患者出现食欲不振（68.6%）、疲劳（62.8%）以及睡眠障碍（60.1%）时，医生会更多地使用中医药治疗。此组数据不仅与临床实际情况吻合，也恰恰反映出中医药在改善患者临床症状的优势所在。食欲不振、疲劳、睡眠障碍，是肿瘤常见伴见症状，从中医角度看，多数证属正气不足，气血两衰，应用中医药不仅可改善其症状，更是从扶正以祛邪的角度，辅助恶性肿瘤的治疗。在今后的中医药治疗肿瘤的临床研究中，食欲不振、疲劳、睡眠障碍都是很好的选题研究方向。4、知识掌握情况在本研究中，只有20%的医生认为自己所掌握的中医药知识能够回答患者的相关提问，同样，仅有20%的医生表示自己曾经接受过相关中医药继续教育。中医药知识的缺乏不仅有碍于肿瘤患者与医生的临床交流，也不利于医生合理、正确地使用中医药。在临床实践中，由于缺乏中医药知识，有的医生不知道中医药可以治疗肿瘤；有的医生不知道什么时机应该给什么类型的肿瘤病人使用中医药；更有甚者因为担心中医药的毒副反应，从而全盘否定中医药。通过本研究的Logistic回归的多因素分析，我们也发现足够中医药知识或者有过相关中医药继续教育的医生更倾向于主动与其患者交流中医药相关话题。因此，虽然医生往往承受着较大的工作负担，但我们仍然-36- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价鼓励医生应该学习更多的中医药相关知识，主动询问患者的中医药使用情况，提醒患者中医药治疗可能给其带来的利与弊。这样的交流绝不是浪费时间，而是有助于中医药在肿瘤治疗中的合理应用，提高临床疗效，并且有利于改善医患关系。有接近半数的医生认为中医药治疗对其患者是有效的；当无标准治疗方案可供选择时，有73%的医生会支持中医药治疗。这两项数据又一次证明了中医药在肿瘤治疗中的地位和价值。近几年来，不少国外研究都报道了来自多数医生对于常规治疗与CAM治疗联合应用时，CAM治疗可能对其患者带来的不良反应的担忧，尤其是在患者接受化疗、靶向治疗或者内分泌治疗的时候[16,23]。国外曾报道过一些有关于绿茶、中草药、中成药与常规治疗联合应用时发生毒副反应的研究。一项纳入了全美最畅销的15种中草药的文献研究显示这15种草药均会与抗肿瘤药物产生药代动力学的相互影响[29]。一项纳入136对草药与常规抗肿瘤药物相互影响的基础研究也表明其中有47种草药被发现在体外会影响肝脏细胞色素氧化酶P450（CytochromeP450proteins,CYP）的代谢以及P-糖蛋白（P-glycoprotein）转运[28]。然而，最近的几项临床回顾性研究均未能发现两者发生相互影响的直接依据，无论是毒副反应的发生还是临床疗效的下降[25,26]。为了进一步探究CAM治疗与常规治疗是否真正存在相互影响，有必要通过开展更多的临床回顾性或者前瞻性研究来证实。因此，在没有可靠循证医学证据的前提下，医生应该掌握更多的中医药相关知识，全面评估中医药治疗联合常规治疗可能存在的风险，并积极与患者进行沟通，权衡中医药使用的时机与利弊等。（三）本研究存在的问题与不足本研究存在一些局限性。首先，欧美国家对“肿瘤医生”均有明确的定义和临床分工，但在我国，“肿瘤医生”的定义及肿瘤治疗的分工也较为混乱，比如目前国内一线城市的大型综合性医院内半数以上的临床科室都在从事肿瘤治疗的工作，以乳腺癌为例，乳腺外科、肿瘤科、内分泌科、妇产科、中医妇科等都在开展相关的临床治疗。故本研究中“从事肿瘤治疗的临床医生”不仅限于国内传统的肿瘤科医生，包括了肿瘤外科、放疗科以及其他从事肿瘤治疗的临床科室。其次，虽然本研究纳入了超过6000例来自全国不同地区的从事临床肿瘤治疗医生的调查结果，但纳入的临床医生大多以中青年医生为主，研究结果仍很难代表全国所有从事肿瘤治疗的医生的整体观点。本研究中，还纳入了太极、气功等治疗方式，对于其是否属于中医药范畴存在一定争议，但属于补充替代医学范畴。无论是补充替代医学还是中医药，其定义及涵盖范围一直在国内外学术界有所争议，一般来说，就我国肿瘤治疗现状而言，补充替代医学以中医药为主，从本部分的结果来看，在肿瘤治疗中，中医药治疗基本可等同于补充替代医学治疗。此外，受客观条件受限，研究内容的涉及面有限，一些广受-37- 海军军医大学博士学位论文关注的中医药治疗肿瘤的热点话题并没有被列入研究内容之中，研究所涉及的诸多问题也未能进行深入调查。针对中国肿瘤患者对于中医药临床应用情况，仍然缺乏全国范围内的大样本流行病学调查。一般来说，通过医生来评估中医药临床应用的比例往往会低于肿瘤患者的实际情况。五、小结根据本次全国性在线调查的结果，中医药在肿瘤治疗中的应用较为广泛，可以贯穿肿瘤治疗的全过程，其治疗目的主要集中在调节免疫力，增强体质等方面，治疗上以中成药、中草药为主。但从整体而言，从事肿瘤治疗的临床医生对中医药知识掌握程度不足，与患者就中医药话题的沟通交流较为欠缺。我们呼吁我国从事肿瘤治疗的临床医生以及相关专业的医学生有必要加强中医药相关知识的学习和继续教育，使得今后能够更有效、更安全、更合理地使用中医药抗击肿瘤。-38- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价第二部分面向患者的中医药治疗恶性肿瘤应用现状的多中心横断面研究一、研究目的通过多中心横断面研究，开展面向肿瘤患者的中医药临床应用情况调查，在此基础上，并初步探究肿瘤患者与医生对中医药应用情况的异同点，为今后合理应用中医药治疗肿瘤、改进医患关系等实际问题提供参考指导意见。同时为进一步开展全国性恶性肿瘤患者中医药临床应用情况的大规模流行病学调查奠定基础。二、研究方法采用临床流行病学横断面研究方法，选取国内4家大型综合性三甲医院的肿瘤科所有住院恶性肿瘤患者，利用电子病历数据库结合调查问卷的方法获取患者的一般临床资料、中医药临床应用及认知情况数据，了解中医药临床应用普及情况；分别前后采用卡方检验及Logistic回归模型进行单因素、多因素分析，探究肿瘤患者使用中医药治疗的相关因素。另行设计针对从事肿瘤治疗的临床医生的调查问卷，将患者与医生之间的中医药应用情况数据进行比较分析。（一）研究时间研究起止时间：2015年7月1日-2016年6月30日。（二）研究对象4个中心内肿瘤科所有住院患者。（三）研究设计1.纳入标准（1）年龄≥18周岁。（2）确诊为恶性肿瘤，有明确治疗史。（3）美国东部肿瘤协作组（Easterncooperativeoncologygroup,ECOG）全身功能状态（performancestatus,PS）评分≤2分。（4）具备一定文字阅读能力，能理解提问并回答切题；患者知情并同意自愿参加本研究。2.排除标准-39- 海军军医大学博士学位论文（1）调查研究填写不完善或不符合要求者。（2）有精神疾患，或不愿合作的患者。（3）患者家属不同意其参与者。（4）初次住院患者。3.问卷设计大量阅读国外相关文献，参考国外已经开展过的类似研究，结合国内的医疗现状，设立研究工作组及专家咨询组进行问卷设计。研究工作组提出调查内容、设计调查内容，专家咨询组定性评价调查内容，经多次讨论修改后，最终确定调查问卷。研究工作组成员包括：博士研究生本人、博士研究生导师、长海医院中医外科张慧卿讲师、肿瘤科颜芳讲师、肿瘤科熊安稳讲师、呼吸内科陈长明讲师、消化内科胡良嗥副教授、泌尿外科刘敏医生、胃肠外科庞涛讲师、肛肠外科邢俊杰讲师、第二军医大学卫勤系统计学教研室陈琪博士。专家咨询组成员同第一部分。另纳入各个中心内的肿瘤科医生，以了解医生的中医药应用情况。针对医生的问卷，其基本信息设计与患者不同，但调查内容一致，语言表述上略有差异。（四）研究内容1、基本情况年龄、性别、学历、ECOG-PS评分、肿瘤类型、首次确诊时间、既往治疗情况、本次入院治疗情况、临床分期、医疗保险类型、家庭年收入。2、沟通认知情况（1）向医生咨询中医药问题情况；（2）医生主动与患者讨论中医药情况；（3）对于中医药使用的基本态度。3、临床治疗情况（1）住院期间的中医药医嘱及处方（通过医院电子病历数据库获取）；（2）既往中医药治疗肿瘤的使用情况（通过调查问卷结合数据库中既往病历数据获取）；（3）中医药治疗的目的；（4）中医药治疗的具体治疗方法；（5）中医药治疗的适应症。-40- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价4、安全性评价情况（五）数据收集采用Epidata3.0录入所有数据，使用MicrosoftExcel2007对课题数据进行收集、整理。（六）样本量计算根据总体概率及其置信区间计算样本量，参考第一部分中的中医药应用比例，预计本横断面研究的中医药应用比例亦为40%，允许误差为5%，α值取0.05，计算样本量为384。（七）统计分析统计描述包括了百分率、均数±标准差、95%可信区间等。以频次、百分比描述分类变量的分布，以均数、标准差描述连续性变量的分布。两组组间计量资料比较采用t检验；两组组间率的比较采用卡方检验；等级资料分析采用非参数检验分析。对肿瘤患者是否使用中医药的影响因素分析采用先单因素分析后Logistic回归分析：将肿瘤患者的基线信息以及其他相关因素作为单因素分析的影响因素。根据单因素分析结果，选取符合P<0.25的所有因素纳入二分类Logistic回归模型中作为自变量（其中年龄、性别必须纳入，无论单因素分析结果是否符合P<0.25），事件的结局作为因变量，自变量引入标准取0.05，剔除标准取0.10。以P<0.05为差异有统计学有意义。各项数据的统计分析在SPSS21.0（SPSSInc.,Chicago,Illinois,USA）统计软件内进行。三、研究结果（一）基本信息研究观察期间，共有729名肿瘤患者纳入研究，其平均年龄为59.3±11.7岁，男性患者384例（52.7%），其中，肺癌189例（25.9%）、结直肠癌146例（20.0%）、胃癌125例（17.1%）。66.8%的患者具有初高中学历，21.4%的患者具有大学及其以上学历。患者的平均病程为24.0±32.7个月。临床分期为III期的患者141例（19.3%），IV期的390例（53.5%）。ECOG-PS评分为1分的患者521例（71.5%）。574例患者接受过手术治疗（78.7%），551例患者接受过化疗（75.6%）。159例（21.8%）患者拥有本地医疗保险。表6为纳入研究的729名肿瘤患者的一般信息。表7为纳入研究的729名肿瘤患者的疾病诊断及治疗情况。-41- 海军军医大学博士学位论文表6纳入研究的729名肿瘤患者的一般信息项目使用中医药患者未使用中医药P（n=435）患者（n=294）年龄（岁）*58.1±11.561.2±11.8<0.0001性别，N（%）0.066男性217（49.9）167（56.8）女性218（50.1）127（43.2）文化程度，N（%）<0.0001小学及以下33（7.6）53（18.0）中学（初中、高中）296（68.0）191（65.0）大学及以上106（24.4）50（17.0）家庭年收入，N（%）<0.0001<8万96（22.1）124（42.2）8万-12万（不含12万）127（29.2）96（32.7）12万-20万（不含20万）111（25.5）46（15.6）20万-30万（不含30万）74（17.0）25（8.5）30万-100万（不含100万）25（5.7）1（0.3）≥100万2（0.5）2（0.7）医疗保险，N（%）0.064有本地医疗保险105（24.1）54（18.4）无本地医疗保险330（75.9）240（81.6）病程（月）*26.1±35.020.9±28.50.026肿瘤临床分期，N（%）<0.0001StageI44（10.1）28（9.5）StageII60（13.8）66（22.4）StageIII71（16.3）70（23.8）StageIV260（59.8）130（44.2）ECOG-PS评分，N（%）<0.0001060（13.8）39（13.3）1336（77.2）185（62.9）239（9.0）70（23.8）*均数±标准差-42- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价表7纳入研究的729名肿瘤患者的疾病诊断及治疗情况项目使用中医药患者未使用中医药P（n=435）患者（n=294）肿瘤类型，N（%）0.659肺癌106（24.4）83（28.2）结直肠癌96（22.1）50（17.0）胃癌64（14.7）61（20.7）乳腺癌57（13.1）19（6.5）食管癌28（6.4）18（6.1）胰腺癌14（3.2）13（4.4）卵巢癌9（2.1）13（4.4）子宫颈癌8（1.8）2（0.7）膀胱癌8（1.8）3（1.0）其他肿瘤44（10.1）32（10.9）既往治疗情况，N（%）#0.332化疗369（85.4）182（61.9）手术治疗340（78.2）234（79.6）中医药治疗313（72.0）40（13.6）放射治疗85（19.5）42（14.3）靶向治疗76（17.5）13（4.4）介入治疗13（3.0）76（25.9）其他治疗27（6.2）8（2.7）现阶段治疗情况，N（%）0.111化疗346（79.5）266（90.5）靶向治疗67（15.4）34（11.6）放疗7（1.6）14（4.8）介入治疗5（1.1）5（1.7）其他治疗24（5.5）6（2.0）#既往治疗情况指肿瘤明确诊断后的治疗情况。-43- 海军军医大学博士学位论文对4个中心内肿瘤科的临床医生进行普查，纳入标准为医生自愿且最终完整填写问卷；排除标准为医生入院工作时间未满1年者。最终纳入52名，其平均年龄为34.0±5.9岁。34名为男性（65.4%）。平均临床工作时间为7.0±5.6年。表8为纳入研究的52名肿瘤科医生的基本信息。表8纳入研究的52名医生的基本信息项目均数±标准差No.（%）年龄（岁）34.0±5.9性别男性34（65.4）女性18（34.6）从事临床工作时间（年）7.0±5.6本人是否接受过中医药治疗是44（84.6）否8（15.4）（二）中医药临床应用及认知情况根据各中心电子病历系统中的中医药医嘱、处方以及患者在问卷中填写的中医药临床使用情况，经核算，肿瘤患者在恶性肿瘤诊断明确后，中医药临床应用比例为59.7%（435/729）。在294名未接受中医药治疗的肿瘤患者中，询问其不接受中医药治疗的原因时：表示不相信中医的33例（11.2%），表示不了解中医药的138例（46.9%），医生反对使用中医药的72例（24.5%），担心中医药副作用的27例（9.2%），因其他原因未接受中医药治疗的27例（9.2%）。中成药（64.8%）、中草药（57.9%）是最常用的中医药治疗手段。疲劳（39.1%）、食欲不振（20.9%）是患者使用中医药最常见的临床适应症。有26.7%肿瘤患者在接受化疗（包括靶向治疗）的同时接受了中医药治疗。当中医药与化疗联合应用时，有4.4%（19/435）的肿瘤患者发生过不良反应。“调节免疫力，增强体质”（57.7%）、“缓解不适症状”（48.5%）是最主要的中医药治疗目的。有88.3%的患者认为中医药在肿瘤治疗中有效。在就诊过程中，有40.9%的肿瘤患者表示医生主动与他们讨论过中医药。有62.5%的肿瘤患者表示他们咨询过医生关于中医药的问题。进一步询问没有咨询过中医药问题的163例患者中，73例表示时间有限，57例未曾想起中医药治疗，14例对中医药不了解，7例自身排斥使用中医药，12例因其他原因没有咨询。有35.6%的肿瘤患者表示，当自己已接受或考虑中医-44- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价药治疗时，医生会鼓励患者使用。在此基础上，将患者与医生的调查数据相对比，结果显示，两者在中医药治疗目的、具体治疗方法与适应症的选择及临床疗效认同等方面，均存在一定分歧（表9）。表9肿瘤患者中医药临床应用及认知情况（及与医生应用对比）项目患者（n=435）医生（n=52）PYes（%）Yes（%）1接受/处方具体中医药治疗方法中成药282（64.8）35（67.3）0.723中草药252（57.9）40（76.9）0.008中医食疗65（14.9）20（38.5）<0.0001针灸治疗42（9.7）6（11.5）0.667推拿治疗31（7.1）5（9.6）0.517太极24（5.5）9（17.3）0.001气功14（3.2）5（9.6）0.024其他治疗7（1.6）7（13.5）<0.00012接受/推荐中医药治疗的适应症疲劳170（39.1）38（73.1）<0.0001食欲不振91（20.9）34（65.4）<0.0001恶心呕吐63（14.5）17（32.7）0.001腹胀63（14.5）21（40.4）<0.0001多汗55（12.6）28（53.8）<0.0001疼痛53（12.2）10（19.2）0.152麻木41（9.4）7（13.5）0.356睡眠障碍35（8.0）30（57.7）<0.0001口干25（5.7）16（30.8）<0.0001其他症状84（19.3）9（17.3）0.7283中医药与化疗联合，发生过不良反应19（4.4）3（5.8）0.6464中医药治疗的目的调节免疫力，增强体质251（57.7）40（76.9）0.008缓解不适症状211（48.5）33（63.5）0.041-45- 海军军医大学博士学位论文延长生存时间，提高生活质量151（34.7）39（75.0）<0.0001配合化放疗，增强疗效115（26.4）27（51.9）<0.0001术后预防复发、转移104（23.9）28（53.8）<0.0001其他16（3.7）6（11.5）0.015中医药对肿瘤治疗有效384（88.3）28（53.8）<0.00016医生主动与患者讨论中医药178（40.9）40（76.9）<0.00017肿瘤患者向医生咨询中医药问题272（62.5）32（61.5）0.8898肿瘤患者已接受或考虑中医药治疗155（35.6）25（48.1）0.079时，医生会鼓励患者使用（三）肿瘤患者使用中医药治疗的单因素分析把年龄（<59岁，≥59岁）、性别（男性、女性）、文化程度（小学及以下、中学、大学及以上）、患者时间（<24个月，≥24个月）、肿瘤临床分期（早期、进展期）、本地医疗保险（有、无）、家庭年收入（<20万，≥20万）作为预测因素，对患者使用中医药治疗进行单因素分析。将单因素分析中符合P<0.25的因素纳入Logistic回归模型中进行多因素分析，其中年龄、性别无论结果如何，均纳入回归模型。其结果详见表10。表10肿瘤患者使用中医药治疗的单因素分析预测因素使用中医药治疗的肿瘤患者Yes（%）P*年龄（岁）0.001<59207（47.6）≥59228（52.4）性别0.067男性217（49.9）女性218（50.1）文化程度，N（%）<0.0001小学及以下33（7.6）中学（初中、高中）296（68.0）大学及以上106（24.4）患病时间（月）0.208-46- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价<24290（66.7）≥24145（33.3）肿瘤临床分期*0.017早期104（23.9）进展期331（76.1）医疗保险0.065有本地医疗保险105（24.1）无本地医疗保险330（75.9）家庭年收入<0.0001<20万223（51.3）≥20万212（48.7）*早期包括stageIandII;进展期包括stageIIIandIV。（四）肿瘤患者使用中医药治疗的多因素分析表11为肿瘤患者使用中医药治疗的多因素分析的结果：根据OR值的结果，年龄（<59岁）、女性、文化程度为小学及其以下的、家庭年收入（≥20万）的为肿瘤患者使用中医药治疗的相关因素。表11肿瘤患者使用中医药治疗的多因素分析预测因素使用中医药治疗的肿瘤患者OR95%CIP年龄（≥59vs<59岁）0.670.49-0.920.016性别（女性vs男性）1.411.02-1.950.035患病时间（≥24vs<24个月）1.260.90-1.760.19文化程度（中学vs小学及以下）0.400.22-0.710.002（大学及以上vs中学）0.800.53-1.190.265肿瘤临床分期（进展期vs早期）*1.380.97-1.980.075本地医保（无vs有）0.740.50-1.080.12家庭年收入（≥20万vs<20万）1.741.26-2.410.001*早期包括stageIandII;进展期包括stageIIIandIV。-47- 海军军医大学博士学位论文四、讨论（一）本研究结果分析本研究主要面向肿瘤患者开展研究，得出的最为重要的一项数据为中医药临床应用比例为59.7%。此项数据低于2012年复旦大学附属肿瘤医院开展的一项单中心横断面调查得出的83%[59]。同时，高于全国性调查获得的40%（论文第一部分），与国外其他多项调查的数据结果则较为接近[13,14,23]。与国内两项研究存在一定差距的主要原因有以下几点：①本研究纳入的72.8%患者临床分期为进展期，且平均患病时间为24个月。中晚期患者往往较早期患者经历更长与肿瘤斗争的时间，且容易对现行的“标准治疗”产生不满情绪，因而，更倾向于接受中医药治疗。②复旦大学附属肿瘤医院开展的单中心研究所得中医药使用比例过高可能与该中西医结合学科在国内具有较高的知名度，因此吸引了更多的肿瘤患者接受中医药治疗，此外，单中心研究结果的参考价值有限；③第一部分获得的中医药使用比例的数据是由临床医生估算而得，而根据以往同类型流行病学研究的经验来看，医生估计的数据往往会低于患者的实际情况。从本研究结果来看，中医药在肿瘤治疗中应用较为广泛。中草药、中成药是最常用的中医药治疗手段。疲劳、食欲不振是患者使用中医药最常见的临床适应症。“调节免疫力，增强体质”、“缓解不适症状”是最主要的中医药治疗目的。涉及术后预防复发转移、缓解各类症状、增效减毒、提高生存质量等多个环节，治疗方式丰富多样，功能主治较多。上述数据反映出国内中医药治疗肿瘤的基本情况，也体现出中医药治疗肿瘤的优势和发展方向。在安全性评价方面，虽然只有4.4%的肿瘤患者发生过不良反应，而医生报道的不良反应发生率也仅为5.8%，但考虑到有26.7%的患者在化疗的同时接受中医药治疗，因此，中医药与化疗联合应用时的安全问题仍然不容忽视。从安全角度，我们依然主张中草药、成药的治疗时机应与化疗错开，尽可能安排在化疗结束后或者间歇期进行中草药及成药的治疗。至于针灸、推拿、饮食疗法、太极及气功等非药物疗法目前尚无相关不良反应的报道，在医生指导下，可以贯穿肿瘤治疗的全过程应用。在数据获取方面，本研究基于医院电子病历数据库的基础上，配合自行设计的调查问卷进行数据收集。通过电子病历数据库获取全面的客观数据，包括患者的基线资料、医嘱、处方、不良反应发生及住院病历内容；通过调查问卷获得了患者对于中医药的沟通认知情况、病历数据库无法体现的中医药应用情况（非住院期间或自行接受的中医药及其他常规治疗情况等）、病历数据库无法体现的基线资料（学历、家庭年收入等）。通过电子病历数据库结合调查问卷的形式，以期获得更为全面、客观的研究数据，尽量减小选择性偏倚等情况的发生。-48- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价此外，通过医生与患者之间的中医药应用情况数据进行比较分析，我们发现：在具体治疗方法的选择、适应症的把握、中医药临床疗效、中医药治疗目的、中医药话题沟通交流的主动性等问题上，肿瘤患者与从事肿瘤临床治疗的医生之间存在一定分歧。在美国、日本、韩国等国家开展的此类研究均得出类似的结论：各国医生与肿瘤患者对CAM的认知及使用情况均存在明显差异[15,24,60]。造成这一差异的原因是多元的、复杂的，就医患双方而言，共同的原因主要在于医患之间就此类问题的交流不足，且就诊时间太短。这一点与本研究中肿瘤患者没有主动咨询过中医药问题的结果一致。就医生而言，其原因在于部分医生往往对中医药知之甚少，不愿交流，且一些医生对中医药持有一些根深蒂固的理解：①中医药治疗缺乏循证医学证据支持；②担心中医药治疗与标准治疗联合应用的安全性；③在无标准治疗可供选择时，才会考虑中医药治疗。因此，“患者多，医生少”的大环境导致就诊时间很短，医生与患者沟通交流不足，加之从事肿瘤临床治疗医生对中医药知识掌握程度不足以及存在的一定偏见，最终影响了中医药在肿瘤治疗中的安全、合理应用[61]。近些年来，我国医患关系日趋复杂、严峻，其信任程度也受到一定影响，可能会进一步影响中医药的合理应用。横断面研究又称现况研究，是在某一时间段内，对某一定范围人群描绘患者的基本特征及疾病或治疗情况，是临床流行病学中应用最多的方法。在描述某药物或疗法的临床应用研究上，横断面研究是首选的方法。考虑到综合性三甲医院在不同类型的医院中具有较好的代表性，因此，本研究选择在综合性三甲医院内进行横断面研究。（二）本研究存在的不足与展望本研究存在不少的局限性。首先，虽然本研究纳入了超过700例肿瘤患者的研究结果，但本研究局限在国内四所大型综合性三甲医院内开展进行，未能在肿瘤专科医院、二级医院、社区医院等不用类型医院内分设中心来广泛取样，存在一些干扰因素和影响因素，其结果未必能够完全代表全国的整体情况，有赖今后在全国范围内开展多中心多元化的大样本的流行病学调查来进一步验证。其次，受客观条件受限，研究内容的涉及面有限，许多中医药治疗肿瘤的相关问题并没有被列入调查内容之中，研究所涉及的诸多问题也未能开展深入调查。为全面掌握我国肿瘤患者的中医药应用情况，我们已经着手与美国西储大学凯斯医学中心肿瘤血液科的RichardLee教授合作，在现有研究基础上进一步优化研究设计及内容，初步计划在每个省份或直辖市的不同类型医院内均分设中心，开展一项针对肿瘤患者的全国性多中心横断面研究。-49- 海军军医大学博士学位论文五、小结根据本次多中心横断面研究的结果，中医药在恶性肿瘤治疗中的应用广泛，可以贯穿肿瘤治疗的全过程。其治疗目的主要集中在调节免疫力，增强体质及缓解不适症状方面，治疗上以中成药、中草药为主。-50- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价第三部分基于中文医学期刊的中医药治疗恶性肿瘤临床研究的文献质量评价一、研究目的近年来，中医药治疗恶性肿瘤领域发展迅速，尤其是临床研究，每年有大量回顾性或前瞻性相关研究正在开展中，其中RCT研究也越来越多，形成了许多以中药复方、中成药为主的治疗方案。随着中医药现代化的进程加快，中医药治疗恶性肿瘤的临床研究也越来越重视以规范化的循证医学标准进行研究设计与评价，以促进研究成果被国内外同行认可及推广。然而，中医药治疗恶性肿瘤临床研究的开展数量、规模、特征、研究质量以及存在的问题尚无任何研究报道。因此，对近10年内发表在国内生物医学期刊上中医药治疗恶性肿瘤的临床研究进行文献质量评价。二、研究方法（一）检索策略检索中国生物医学文献数据库（CBMDisc）、中国知网期刊全文数据库（CNKI）、万方中文科技期刊全文数据库（WanfangData）、重庆维普中文科技期刊全文数据库（VIP）所收录的有关中医药治疗恶性肿瘤的临床研究文献。检索时间为2007年1月1日至2016年12月31日。具体检索策略采用计算机检索与人工检索相结合的方法：（1）计算机检索：在CBMDisc、CNKI、WanfangData、VIP中文数据库中，以（肿瘤or癌）and（中医or中药or中西医结合）为检索式；（2）人工检索：在上述中文全文数据库中，选择检索文献的学科类型为：中医学、中药学、中西医结合、临床医学、肿瘤学；中国医学；中医中药，通过学科类别进行全面检索，并逐条阅读文献的题目、摘要及全文，筛选文献。人工检索的主要目的为补充计算机检索过程中可能遗漏的文献。（二）纳入标准（1）文章类型为论著；（2）研究类型为临床研究；（3）主要干预手段为中医药治疗，包括方药、成药、针灸、推拿等；（4）研究的疾病类型为恶性肿瘤，且诊断明确；（5）有明确的临床疗效评价标准；（6）有具体可评价疗效的病例数。（三）排除标准（1）文章类型为流行病学研究、综述、述评、个案报道、经验总结、荟萃分析；-51- 海军军医大学博士学位论文（2）重复发表的研究，仅纳入1篇，其余均排除；（3）随访研究、二次分析研究；（4）研究疾病包含两种或两种以上肿瘤；（5）无明确的研究结果或结论。（四）数据提取通过阅读每篇文献的题目、摘要及全文，来判断文献是否纳入。纳入、排除的过程在EndnoteX6.0中进行。对于纳入的文献，详细采集其出版年份、期刊名、期刊类型、核心期刊情况（包括中文核心及科技核心）、肿瘤类型、第一作者单位、研究类型（RCT/前瞻性/回顾性）、研究中心情况（单中心/多中心）、干预目的、干预方式、干预中是否有中医辨证、随机化方法、分组方式（有无对照、对照类型）、诊断标准、纳入排除标准、主要结局指标、样本量、样本量的计算情况、临床试验注册情况、盲法设置（双盲/单盲/开放性）、统计学方法、研究结果（阳性/阴性）、患者依从性情况、病例脱落情况、伦理学规范、安全性评价情况、随访情况、基金资助情况等。通过阅读全文或在“中国临床试验注册中心”网站（www.chictr.org.cn）上对每篇研究的题目、研究实施单位、研究主管单位等信息进行检索的方式获取每篇文章的注册信息。如上述两项手段仍未能查找到明确的注册信息，则我们认为文章没有进行临床试验的注册。此外，对于纳入研究的每篇文献，凡在文中明确将自身研究类型设定为RCT研究，且其研究设计符合随机化、对照、重复原则的前瞻性研究则被判定为RCT研究。（五）文献质量评价方法根据临床流行病学原理，参考美国国家癌症研究院“CAM领域中癌症临床研究循证医学的强度等级”及CONSORT核对表中的25项条款，采用描述性及比较性分析，从核心期刊发文数量、研究中心情况、结局指标、随机化、盲法设置、样本量、样本量计算、临床试验注册情况、诊断标准、纳入排除标准、统计方法、随访情况、基金资助、安全性评价及伦理规范等方面对文献质量进行客观评价[62-63]。（六）统计分析对于纳入研究的所有文献的数据，我们采用均数、中位数、百分比等形式描述。在比较两组文献相关数据时，计量资料用t检验的方法；计数资料采用卡方检验或非参数检验的方法。以P<0.05有统计学意义，所有统计分析均在SPSS21.0软件内进行统一处理。-52- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价三、研究结果（一）基本信息根据检索策略，查阅2007年1月1日至2016年12月31日的文献，共初筛到9039篇，通过阅读题目、摘要及全文，经过严格的纳入排除后，最终有473篇中医药治疗肿瘤的临床研究文献被纳入。近10年来，中医药治疗肿瘤领域发表的临床研究数量上呈逐年增多的趋势（图7）。图72007-2016年发表的中医药治疗肿瘤临床研究的数量及趋势表12所示为纳入文献的基本信息。近10年，年均发表中医药治疗肿瘤论文47.3±6.3篇。肺癌是开展研究最多的恶性肿瘤，占了总数的38.1%，胃癌、肝癌各均占了12.9%。在杂志类型上，发表在中医/中西医结合类期刊的占了73.2%。在研究类型上，前瞻性研究占了78.0%。干预方式上，以中药复方研究为主，占了71.9%。干预目的上，以中医药联合常规治疗（化疗、放疗），增效减毒的目的为主，占了60.3%。主要结局指标以有效率为主，占了57.9%。研究结果为阳性的有381篇（80.5%）。-53- 海军军医大学博士学位论文表12纳入文献的基本信息10年发表文章2007-20112012-2016年P（n=473）年发表文章发表文章（n=218）（n=255）年均文章数，Mean±SD47.3±6.343.6±3.051.0±6.90.059肿瘤类型,N（%）0.96肺癌180（38.1）84（38.5）96（37.6）胃癌61（12.9）26（11.9）35（13.7）肝癌61（12.9）29（13.3）32（12.5）结直肠癌53（11.2）25（11.5）28（11.0）乳腺癌28（5.9）10（4.6）18（7.1）胰腺癌15（3.2）5（2.3）10（3.9）白血病15（3.2）13（6.0）2（0.8）食管癌10（2.1）4（1.8）6（2.4）卵巢癌8（1.7）3（1.4）5（2.0）鼻咽癌8（1.7）1（0.5）7（2.7）其他肿瘤34（7.2）18（8.3）16（6.3）发表杂志类型,N（%）0.835临床医学类127（26.8）60（27.5）67（26.3）中医/中西医结合类346（73.2）158（72.5）188（73.7）第一作者单位,N（%）0.243综合性医院117（24.3）59（27.1）58（22.7）中医院114（24.1）53（24.3）61（23.9）中医药大学/机构附属医院103（21.8）48（22.0）55（21.6）大学/机构附属医院52（11.0）20（9.2）32（12.5）肿瘤专科医院23（4.9）12（5.5）11（4.3）民办医院16（3.4）7（3.2）9（3.5）其他40（8.5）32（14.7）8（3.1）研究类型,N（%）<0.0001回顾性研究104（22.0）70（32.1）34（13.3）前瞻性研究369（78.0）148（67.9）221（86.7）干预方式,N（%）*0.961中药复方340（71.9）152（69.7）188（73.7）-54- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价中成药148（31.3）72（33.0）76（30.0）针灸13（2.7）2（0.9）11（4.3）推拿1（0.2）01（0.4）食疗1（0.2）1（0.5）0气功1（0.2）01（0.4）干预目的,N（%）0.019联合治疗，增效减毒285（60.3）145（66.5）140（54.9）姑息治疗，提高生活质量135（28.5）50（22.9）85（33.3）术后辅助，预防复发转移32（6.8）15（6.9）17（6.7）缓解症状，延缓疾病进展20（4.2）7（3.2）13（5.1）调节免疫，增强体质1（0.2）1（4.6）0主要结局指标,N（%）0.464有效率274（57.9）121（55.5）153（60.0）疾病缓解率45（9.5）26（11.9）19（7.5）中医证候评分32（6.8）9（4.1）23（9.0）生存率28（5.9）18（8.3）10（3.9）生活质量评分21（4.4）10（4.6）11（4.3）生存时间19（4.0）10（4.6）9（3.5）疾病稳定率11（2.3）5（2.3）6（2.4）复发转移率8（1.7）5（2.3）3（1.2）其他指标35（7.4）14（6.4）21（8.2）研究结果为阳性的,N（%）381（80.5）180（82.6）201（78.8）0.305*部分研究有2-3种干预方式。（二）文献质量评价1.发表期刊、基金资助的数量及层次共有293篇（61.9%）发表在核心期刊上，其中，91篇（19.2%）为中文核心期刊论文，202篇（42.7%）为科技核心期刊论文，后5年较前5年发表的核心期刊论文数量有所增长（P=0.023）。109篇研究（23.0%）有基金资助，其中23篇（4.9%）获得了国家级资助，65篇（13.7%）获得了省部级资助。2.研究设计有445篇研究（94.1%）为单中心研究。252篇研究（53.3%）有明确的纳入排除标准，与前5年相比，后5年的研究有纳入排除标准的比例更高（P<0.0001）。有-55- 海军军医大学博士学位论文358篇研究（75.7%）进行了随机化分组，后5年的随机化比例显著高于前5年（P<0.0001），其中，仅有103篇研究（28.8%）对具体的随机化分组方法进行了说明，另有15篇研究采用了错误的随机分组方法（8篇按“就诊顺序”随机入组，7篇按“入院顺序”随机入组），而其余200余篇研究均未对“随机化步骤”进行任何描述。共有33篇研究（7.0%）为RCT研究。3.统计方法、样本量及样本量计算情况有327篇研究（69.1%）提及且给出具体统计方法；39篇（8.2%）提及但未说明具体统计方法；107篇（22.6%）未提及统计方法，其中，后5年研究在统计学规范性上显著优于前5年的研究（P<0.0001）。近10年，纳入研究的平均样本量为81.6±74.1例，其中，2007-2011年（前5年）的平均样本量为70.6±43.1例，2012-2016年（后5年）的平均样本量为91.0±91.7例，后5年较前5年的样本量有了明显的增长（P=0.003）。无一篇文献提及样本量的计算方法。4.临床试验注册、随访、依从性、病例脱落及安全性评价等情况无一篇文献提及临床试验注册情况。仅有58篇研究（12.3%）介绍了患者依从性情况。记录、分析患者病例脱落情况的研究分别仅占4.0%和2.1%。仅有13篇研究（2.7%）获得了相关伦理委员会审批。仅有1篇研究（0.4%）进行了意向性分析。有187篇研究（39.5%）报道了随访情况。有295篇研究（62.4%）报道了安全性评价情况，其中，有266篇研究（90.2%）出现过不良反应。干预中有辨证论治的研究占了48.2%。详见表13。表13纳入文献的文献质量评价10年发表文章2007-20112012-2016年P（n=473）年发表文章发表文章（n=218）（n=255）样本量，Mean±SD81.6±74.170.6±43.191.0±91.70.003核心期刊论文数,N（%）0.023总数*293（61.9）129（59.2）164（64.3）北大核心91（19.2）49（22.5）42（16.5）科技核心202（42.7）80（36.7）122（47.8）基金资助项目,N（%）0.603总数109（23.0）27（12.4）82（32.2）国家级课题23（4.9）5（2.3）18（7.1）省部级课题65（13.7）16（7.3）49（19.2）-56- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价市级及其他课题21（4.4）6（2.8）15（5.9）研究中心,N（%）0.256单中心445（94.1）208（95.4）237（93.0）多中心28（5.9）10（4.6）18（7.1）有明确的诊断标准,N（%）467（98.7）213（97.7）254（99.6）0.065有明确的纳入排除标准,N（%）252（53.3）94（43.1）158（62.0）<0.0001进行了随机化分组,N（%）358（75.7）144（66.1）214（83.9）<0.0001提及随机化分组方法,N=1030.004随机数字表法/统计软件生成法86（83.5）26（70.3）60（90.9）抽签法9（8.7）4（10.8）5（7.6）信封法6（5.8）5（13.5）1（1.5）分层随机法2（1.9）2（5.4）0对照类型,N=408#0.325常规或标准治疗,N（%）397（97.3）158（96.3）239（98.0）安慰剂或最佳支持治疗,N（%）11（2.7）6（3.7）5（2.0）Δ属于RCT研究的,N（%）33（7.0）18（8.3）15（5.9）0.379进行了临床试验注册,N（%）000进行了样本量计算,N（%）000患者依从性说明,N（%）58（12.3）28（12.8）30（11.8）0.721记录病例脱落情况,N（%）19（4.0）7（3.2）12（4.7）0.409分析病例脱落情况,N（%）10（2.1）5（2.3）5（2.0）0.802获得伦理委员会审批,N（%）13（2.7）2（0.9）11（4.3）0.024统计方法<0.0001提及且给出具体方法,N（%）327（69.1）123（56.4）204（80.0）提及但未说明具体方法,N（%）39（8.2）20（9.2）19（7.5）未提及统计方法,N（%）107（22.6）75（34.4）32（12.5）开展了意向性分析（ITT）,N（%）1（0.2）01（0.4）0.355进行了随访,N（%）187（39.5）95（43.6）92（36.1）0.096安全性评价记录,N（%）295（62.4）127（58.3）168（65.9）0.088有不良反应发生,N（%）266（90.2）111（87.4）155（92.3）0.165干预中有辨证论治,N（%）228（48.2）120（55.0）108（42.4）0.006*其中有52篇发表在临床医学类的核心期刊上，2007-2011年发表了21篇，2012-2016年发表了31篇。-57- 海军军医大学博士学位论文#共有408篇研究设置对照组，占了所有研究的86.3%。Δ33篇RCT研究的盲法设置：双盲4篇，单盲4篇，开放性25篇。（三）学术影响力分析中国中医科学院广安门医院、上海中医药大学附属龙华医院、广东省中医院发文量分别居所有机构的前三位（表14）。辽宁中医杂志、新中医、河南中医、中国中医药现代远程教育、中华中医药学刊发文量分别居所有机构的前五位（表15）。在常见肿瘤的临床研究上，广安门医院、龙华医院在肺癌领域开展的研究最多；江苏省中医院、广安门医院在胃癌领域开展的研究最多；广州中医药大学附属医院、陕西中医药大学附属医院在肝癌领域开展的研究最多；上海中医药大学附属曙光医院及岳阳医院在结直肠癌领域开展的研究最多（图10）。表14发表中医药治疗肿瘤研究前十的机构分布（N=59）*排名机构名称No（%）1中国中医科学院广安门医院12（20.3）2上海中医药大学附属龙华医院8（13.6）3广东省中医院7（11.9）4上海中医药大学附属曙光医院5（8.5）5上海市第七人民医院5（8.5）6陕西中医药大学附属医院5（8.5）7郑州大学第一附属医院5（8.5）8复旦大学附属肿瘤医院4（6.8）9江苏省中医院4（6.8）10上海中医药大学附属岳阳医院4（6.8）*发文数量相同的单位排序按照单位名称首字母顺序进行。-58- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价表15发表中医药治疗肿瘤研究前十的期刊分布（N=126）*排名期刊名称No（%）1辽宁中医杂志23（18.3）2新中医14（11.1）3河南中医13（10.3）4中国中医药现代远程教育13（10.3）5中华中医药学刊12（9.5）6四川中医11（8.7）7中医学报11（8.7）8中医药导报10（7.9）9中医杂志10（7.9）10中国中西医结合杂志9（7.1）*发文数量相同的期刊排序按照单位名称首字母顺序进行。图7近10年常见肿瘤发表相关论文排名前列的单位分布-59- 海军军医大学博士学位论文四、讨论本研究通过对2007年至2016年期间发表在中文生物医学期刊上的中医药治疗肿瘤临床研究进行文献质量评价，首次探索了该领域内中医药治疗肿瘤临床研究的基本特征、研究质量及存在的问题。在本研究中，过去10年间发表在该领域的临床研究473篇，发文数量上且呈逐年增多的趋势，从发表期刊的层次来看，超过60%的研究发表在核心期刊上，且核心期刊论文数也呈现出逐年增长的势头；从基金资助的数量及层次来看，近四分之一的研究有基金资助，其中88篇研究获得了省部级及以上基金资助，上述几项数据均反映出我国中医药治疗肿瘤临床研究取得了不小的成果，而且体现出国家、地方政府及各级计生部门对于此领域发展的高度重视。此外，从研究的肿瘤类型来看，肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌及乳腺癌分居前五，这与我国常见恶性肿瘤的发病率、死亡率排名的分布一致，也反映出中医药一直以客观需求为依据，有的放矢地开展临床研究。然而，通过文献质量评价，我们也发现了目前该学科领域存在不少问题亟待解决，主要有以下几点：（1）研究设计不够严谨，规范性差仅有252篇研究（53.3%）设立了明确的纳入排除标准，病例的筛选是临床研究的基本要素，也是保证研究质量的基础，不应缺失。在筛选文献时，竟然还发现个别研究的题目中出现了错别字，竟把“辨证”写成了“辩证”。临床研究设计的3个基本原则：随机化、对照和重复。随机化分组可以使不同组的受试对象具备较为接近的基本特点，可比性较好，可信度较高。同时，避免主观因素对分组的干扰。在本研究中，总体的随机化比例为75.7%，说明仍有一部分研究未能按规范处理，影响了研究质量。此外，目前中医药治疗肿瘤的临床研究存在对随机化分组重视不够，只有28.8%的研究对具体的随机化分组方法进行说明，而其余200多篇研究均未对随机化步骤进行任何描述。另有15篇研究采用了完全错误的随机分组方法，此种分组方法不符合随机化原则，实际为非随机化分组。设立“对照”的目的在于：相同条件下，验证干预措施所产生的效应是否与已知或已被证实的结果有差异。有了比较才有鉴别的意义，并消除了非处理因素对结果的影响。在本研究中，设立对照的总体比例为86.3%，对于部分未设立对照的研究，其研究质量可能存在一定问题。另外，国内开展的临床研究绝大多数为单中心研究（94.1%），较之单中心，多中心研究在较短时间内纳入更多的病例，且多中心涵盖面较广，可减少单中心研究可能存在的局限性，所得结果代表性较强，可信度较大。此外，国内开展的相关RCT研究比例过低，仅有33篇（7.0%）。RCT研究是临床研究中证据等级最高、代表性-60- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价最强的研究类型，RCT数量和质量在一定程度上反映出学科领域的临床研究的整体水平。严格的随机化和盲法设置是RCT研究避免各类偏倚的有效手段。在33篇RCT研究中，大多数研究为开放式，极少采用盲法。开放式研究的主观因素影响较大，其研究结果的偏倚也更明显。当然，开放式研究的比例过高可能与中医药干预措施不容易设置盲法有关。（2）样本量不足且计算缺失临床研究设计中的重复原则是对同一分组内的受试者数量要求。同一组内都要有一定的样本量，反映个体变异，估计误差，并提供结果的可靠性。在实践中，重复原则就是通过样本量来体现。而样本量的确定又有赖于用专业的样本量计算方法进行。正确计算样本量既避免了因检验效能不足而出现假阴性结果，又节省了人力物力。很遗憾，近10年开展的数百项临床研究中，竟然无一项对样本量进行计算，反映了国内研究在此方面所存在的缺陷。不仅如此，未能进行样本量计算还造成了实际样本量例数过低，平均例数仅为81例，研究所得结果的代表性及可信度不强，其结论也很难被不易被国内外同行所认同。（3）忽视安全性评价、依从性、病例脱落及随访观察干预方式的安全性评价是临床研究中不可缺失的一部分，其重要性甚至超过了临床疗效，安全性评价可直接否定一种药物或者疗法，是维护受试对象生命安全的重要举措，也是赫尔辛基宣言及伦理观念的核心体现。本研究中仅62.4%的文献进行安全性评价。美国癌症研究所（NationalCancerInstitute,NCI）公布的最新版毒副反应评价标准（CommonToxicityCriteria,CTCversion4.0）为药物安全性评价提供了标准参考，今后的临床研究应当重视安全性评价，并客观评价中医药的安全性问题。此外，仅有12.3%的研究对患者的依从性进行说明。仅有19篇研究（4.0%）记录了病例脱落情况，其中只有10篇对脱落原因进行分析。肿瘤患者的随访工作极为重要，随访可观察临床疗效、有无复发转移，有利于发现肿瘤本身或者治疗引起的各类问题及评价躯体、心理影响。本研究中仅有39.5%的报道了随访情况。明确开展意向性分析的研究仅有一篇。（4）临床试验注册缺失，伦理规范性不足临床试验的注册以及临床研究信息的公开、透明发布受到日益关注。国际医学期刊委员会（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors,ICMJE）出台了严格的临床试验注册规定，其目的在于尽可能地减少临床试验中可能存在的偏倚，从而使公众能够得到透明、准确、真实的相关信息。但在本研究中，无任何一篇研究进行了临床试验注册，今后的前瞻性干预性的临床研究应在研究设计之初做好临床试验注册工作，为患者、同行们提供透明、可靠的信息。-61- 海军军医大学博士学位论文根据《赫尔辛基宣言》的原则，在临床研究开始前，研究方案必须提交给相关的研究伦理委员会进行考评和批准。在本研究中，仅有13篇研究（2.7%）获得了相关伦理委员会审批。（5）疗效评价标准及统计方法不规范临床研究中的疗效评价一般分为主要结局指标和次要结局指标，主要结局指标一般为1个，次要结局指标可以有多个。在本研究中，绝大多数研究未能分清主要结局指标和次要结局指标，因此，我们无法对两者进行归类、分析，最终只能按照文献中排序在首位的疗效指标作为主要结局指标。在本研究中，疗效评价标准各异，缺乏规范性，其中，最常见的主要结局指标是有效率，占了57.9%，而国际上肿瘤临床研究的主要结局指标一般选用OS、PFS等。在统计方法上，有22.6%的研究未曾提及任何统计学方法，另有8.2%的研究仅提及但未能说明具体方法。有30%的研究在统计方法上存在不足，其研究结果的科学性和可靠性可能难以令人信服。此外，在本研究中的中医药干预方式中进行中医辨证论治的比例高达48.2%，意味着近半数的研究采用中医辨证论治的方法进行中药复方治疗，然而，中医辨证论治与规范化临床研究存在一定矛盾：中医辨证论治是中医的特色，属于个体化治疗，不同医生对同一个患者辨出的证型也不尽相同；而临床研究，尤其是RCT研究，讲究的是标准化、规范化。因此，中医辨证论治意味着临床重复性、推广性较差，而临床试验的开展又很难兼顾辨证的个体化需求。如何解决此类矛盾，尚需循证医学在方法学上能有两者兼顾的突破。就现阶段而言，开展规范化的临床研究，应该尽可能地统一干预方式，可以把患者的证型放入基线资料并做亚组分析，来观察其与干预方式的关系。在295篇报道了安全性评价研究中，有266篇（90.1%）出现了不良反应，如此之高的不良反应发生率可能与大量研究将中医药与化疗等联合应用有关，虽然单纯化疗、靶向治疗的不良反应发生率也非常高，但是临床医生还是应该慎重对待两者联合应用的情况，严格把握联合应用的时机、临床适应症及潜在风险等。本研究存在一些不足与局限性。首先，一些可能有关临床研究文献质量评价的指标未能被梳理、分析，如患者基线资料的相似度等。其次，本部分研究对RCT的定义标准较为严格，因此，最终被判定为RCT的数量较少，2007年发表的一项评价肺癌RCT研究质量的文献在10年内纳入了124篇，2008年发表一项评价胃癌RCT研究质量的文献在5年内纳入了79篇，在上述两项文献评价研究中，即凡文献中提及“随机分配”或“随机分组”，即可视为RCT[64-65]。-62- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价五、小结根据文献质量评价结果，中医药治疗肿瘤的临床研究发文量呈逐年增多趋势，临床研究以前瞻性中药复方研究为主，从发表期刊、基金资助的数量及层次来看，取得了不小的成果及影响力。但总体而言，研究质量有待提高，存在的问题主要表现在研究设计不够严谨，样本量不足且计算缺失，忽视安全性评价、依从性、病例脱落及随访观察，临床试验注册缺失且伦理学规范性差，疗效评价标准与统计方法不规范。-63- 海军军医大学博士学位论文第四部分基于顶级SCI期刊的补充替代医学治疗恶性肿瘤临床研究的文献质量评价一、研究目的补充替代医学治疗恶性肿瘤（complementaryandalternativemedicine,CAM）在过去的几十年里发展迅速。2007年，在美国，成年人使用过CAM的比例为40%，而在肿瘤患者中的使用比例在30%-80%。根据本文前两部分的结果来看，我国恶性肿瘤患者的中医药临床应用比例较高[66-67]。此外，每年全球还有大量关于CAM治疗恶性肿瘤的临床研究开展进行。评价某种药物或疗法的临床疗效，临床研究是最直接、有效的研究方法，其中，RCT研究又拥有最高的评价证据水平和最强的推荐级别[68-69]。目前，中医药治疗恶性肿瘤的临床研究文献并不局限于中文生物医学期刊领域，在国外相关学科领域的期刊上也有不少研究发表。基于了解国外类似研究的现状、水平，本研究选择对近10年来发表在与肿瘤临床治疗关系最为密切的三大学科领域（综合医学类、临床肿瘤类及CAM类）的顶级医学期刊上的CAM治疗恶性肿瘤的临床研究进行文献质量评价，并与发表在中文期刊的中医药治疗恶性肿瘤的临床研究进行对比分析，为提升中医药治疗恶性肿瘤临床研究的质量提供客观性数据参考。二、研究方法（一）检索策略计算机检索PubMed、WebofScience、EBSCO英文全文数据库及Medline数据库所收录的有关CAM治疗恶性肿瘤的临床研究文献。检索时间为2007年1月1日至2016年12月31日。根据2014年期刊引用报道（JournalCitationReport,JCR）所公布的影响因子，选择综合类期刊、临床肿瘤类期刊以及CAM类期刊排名前5的15本杂志（表16）。具体检索策略采用计算机检索与人工检索相结合的方法：（1）计算机检索：在PubMed、WebofScience、EBSCO及Medline数据库中，以（cancerortumor）and（CAMorcomplementarymedicineoralternativemedicine）为检索式；（2）人工检索：在上述英文全文数据库中，在设定具体时间范围及杂志后，选择文献研究类型为clinicalstudyORclinicaltrialORRCT，通过研究类型进行全面检索，并逐条阅读文献的题目、摘要及全文，筛选文献。人工检索的主要目的为补充完善计算机检索策略中可能遗漏的文献。（二）纳入标准（1）文章类型为论著；（2）研究类型为临床研究；-64- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价（3）研究主要干预措施为CAM；（4）治疗研究疾病为恶性肿瘤；（5）有明确的临床疗效评价标准。（三）排除标准（1）文章类型为流行病学研究、综述、述评、个案报道、经验总结、荟萃分析、文献分析、评论文章、通讯报道或protocolstudies；（2）研究内容为既往临床研究的随访性研究及二次分析研究；（3）重复发表的研究，仅纳入1篇，其余均排除。表16纳入研究的期刊情况排名综合类临床肿瘤类CAM类1NewEnglandJournalLancetOncologyJournalofEthnopharmacologyofMedicine2LancetJournalofClinicalAmericanJournalofChineseOncologyMedicine3JournaloftheJournaloftheNationalIntegrativeCancerTherapiesAmericanMedicalCancerInstituteAssociation4AnnalsofInternalLeukemiaBMCCAMMedicine5BritishMedicalJournalClinicalCancerEvidence-basedCAMResearch（四）数据提取对于纳入的文献，详细采集其出版年份、期刊名、第一作者所在国家及地区、肿瘤类型或研究方向、研究类型（RCT/前瞻性/回顾性）、研究中心情况（单中心/多中心/研究组）、干预方式[替代医学系统（针灸）、生物药物治疗（高剂量维生素）、手法及形体治疗（推拿）、身心治疗（瑜伽、太极）、能量治疗（Reiki）]、随机化方法、分组方式（有无对照、对照类型）、诊断标准、纳入排除标准、样本量、样本量的计算情况、盲法类型（双盲/单盲/开放性）、统计方法、研究结果（阳性/阴性）、安全性评价情况、随访情况及资金资助等。-65- 海军军医大学博士学位论文然后，通过阅读全文或在五大临床试验注册网站（ClinicalTrials.gov、CurrentControlledTrials、NetherlandsTrialRegister、UniversityHospitalMedicalInformationNetworkClinicalTrialRegistry、AustralianNewZealandClinicalTrialsRegistry）对每篇研究的题目、关键词、作者等信息进行检索的方式获取每篇文章的注册信息。如上述两项手段仍未能查找到明确的注册编号，则我们认为文章没有进行临床试验的注册[70-71]。对于每篇已经注册的文章，我们记录注册日期、注册信息上提供的研究起止日期和发表文章中提供的研究起止日期。为了确保我们检索到的临床试验注册号与发表文章一致，每篇文献中的干预方式、研究负责人、临床试验分期、研究的起止日期均会被反复检查。为了比较发表在三类期刊上关于CAM治疗肿瘤研究文章的质量，每篇纳入本研究文献的平均影响因子、5年影响因子以及平均被引用次数均会被采集、计算。平均影响因子与5年影响因子的数据来源于2014年JCR公布的影响因子。平均被引用次数的数据来源于WebofScience上对每篇文献的查询结果。2008年，ClinicalTrials.gov开始发布在其网站上注册过的临床试验的研究结果[72]。对于每篇在ClinicalTrials.gov注册的文献，研究者将记录该研究结果是否提交至ClinicalTrials.gov。（五）文献质量评价方法根据Cochrane中心指南，按照临床流行病学原理及临床试验的统一标准（CONSORT声明），参考CONSORT核对表中的25项条款，采用描述性及比较性分析，从研究中心情况、随机化、盲法设置、样本量、样本量计算、临床试验注册情况、诊断标准、纳入排除标准、统计方法、随访情况、基金资助、安全性评价及文献被引次数等方面对文献质量进行综合、客观评价。最后，对发表在中文期刊的研究（本论文第三部分）与同期发表在SCI期刊的类似研究（本部分研究）进行对比分析。（六）统计分析对于纳入研究的所有文献的基本情况数据，我们采用均数、中位数、百分比等形式描述。在比较不同类型期刊来源文献的数据时，我们采用卡方检验和非参数检验的方法。以P<0.05有统计学意义，所有统计分析均在SPSS21.0软件内进行统一处理。三、研究结果（一）基本信息近10年，共初筛到34181篇，通过阅读题目、摘要及全文，最后有94篇CAM治疗恶性肿瘤的临床研究文献被纳入研究（图8）。表16所示为纳入研究的每本期-66- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价刊的文献数量及百分率。图9所示为发表在三大类期刊上CAM治疗恶性肿瘤的临床研究的数量及趋势；在三大类期刊中，发表在CAM类期刊的研究数量显著多于发表在其他两类期刊。图8文献纳入、筛选流程图-67- 海军军医大学博士学位论文图9发表在三大类期刊上CAM治疗肿瘤临床研究的数量及趋势表17所示为纳入文献的基本信息。近10年，年均发表CAM治疗肿瘤临床研究9.4±4.5篇。乳腺癌是临床研究开展最多的恶性肿瘤，占了总数的45.7%（43/94）。在所有纳入研究中，中医药类研究占了总数的29.8%（28/94），第一作者来自我国的研究占了11.7%（11/94）。在研究类型上，以RCT为主，占了67.0%（63/94）。研究结果为阳性的占了83.0%。表17纳入文献的基本信息项目临床研究文献综合类（n=8）临床肿瘤类CAM类（n=37）（n=49）第一作者所在地区,N（%）美洲5（62.5）26（70.3）17（34.7）欧洲3（37.5）8（21.6）11（22.4）亚洲02（5.4）19（38.8）-68- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价其他01（2.7）2（7.1）肿瘤研究方向,N（%）乳腺癌3（37.5）17（45.9）23（46.9）肿瘤相关症状研究2（25.0）13（35.1）8（16.3）消化系统肿瘤01（2.7）6（12.2）前列腺癌1（12.5）2（5.4）4（8.2）头颈部肿瘤01（2.7）3（6.1）其他2（25.0）3（8.1）5（10.2）CAM类型,N（%）*替代医学系统06（16.2）17（34.7）生物药物治疗3（37.5）10（27.0）7（14.3）手法及形体治疗6（62.5）13（35.1）5（10.2）身心治疗010（27.0）19（38.8）能量治疗001（2.0）研究类型,N（%）RCT研究8（100）37（100）18（36.7）前瞻性研究0029（59.2）回顾性研究002（4.1）研究结果类型,N（%）阳性结果6（75.0）29（78.4）43（87.8）阴性结果2（25.0）8（21.6）6（12.2）*3篇研究同时具有两种CAM类型，其中一篇属于综合类期刊，另两篇属于临床肿瘤类期刊。（二）文献质量评价近10年，纳入研究的平均样本量为334例。有56篇（59.6%）研究进行了样本量计算，其中CAM类期刊的计算比例为32.7%。有86篇（91.5%）研究获得了基金资助。有43篇研究（45.7%）为多中心研究，50篇研究（53.2%）为单中心研究。93篇（98.9%）的研究有明确的肿瘤诊断标准。全部纳入的研究均有明确的纳入排除标准。有68篇研究（72.3%）进行了随机化分组。在盲法类型上，76篇（80.9%）研究为开放式研究，单盲和双盲的比例分别为4.3%和14.9%。全部纳入的研究均提及且给出具体统计方法。72篇（76.6%）进行了随访。71篇（75.5%）进行了安全性评价。-69- 海军军医大学博士学位论文表18纳入文献的文献质量评价综合类（n=8）临床肿瘤类CAM类（n=37）（n=49）样本量，Mean205525275样本量计算,N（%）8（100）32（86.5）16（32.7）研究资助来源,N（%）企业01（2.7）3（6.1）政府/大学/医院4（50.0）25（67.6）30（61.2）多种资助来源4（50.0）8（21.6）4（8.2）其他资助来源02（5.4）3（6.1）未报道/无资助01（2.7）9（18.4）研究中心情况,N（%）单中心1（12.5）14（37.8）35（71.4）多中心7（87.5）22（59.5）14（28.6）研究组01（2.7）0有明确的诊断标准,N（%）8（100）37（100）48（98.0）有明确的纳入排除标准,N（%）8（100）37（100）49（100）Δ进行了随机化分组,N（%）8（100）37（100）23（46.9）对照类型,N=77#安慰剂/最佳支持治疗/空白对7（87.5）21（56.8）16（50）照常规治疗/标准治疗1（12.5）16（43.2）16（50）盲法类型,N（%）双盲2（25）7（18.9）5（10.2）单盲1（12.5）2（5.4）1（2.0）开放式5（62.5）28（75.7）43（87.8）统计方法,N（%）*8（100）37（100）49（100）进行了随访,N（%）8（100）32（86.5）32（65.3）有安全性评价,N（%）7（87.5）29（78.4）35（71.4）Δ共有68篇研究进行了随机化分组。#共有77篇研究设置对照组。*全部94篇研究均提及且给出具体统计方法。-70- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价（三）影响因子及平均被引用次数表19所示的为三大类期刊的平均影响因子、5-year影响因子以及单篇研究的平均被引用次数。根据JCR2014公布的数据计算，三大类期刊的平均影响因子和5-year影响因子存在显著差距，综合类期刊明显高于临床肿瘤类及CAM类，同时，临床肿瘤类的又明显高于CAM类的。相比平均影响因子和5-year影响因子，三大类期刊的单篇研究的平均被引用次数差距较小，综合类的平均被引次数为15，临床肿瘤类及CAM类则分别为12和2（P<0.0001）。表19平均影响因子、5年影响因子以及平均被引用次数项目文章综合类（n=8）临床肿瘤类CAM类（n=37）（n=49）影响因子，均数（中位数）34.32714.9712.403（35.289）（12.583）（2.361）5-year影响因子，均数32.48514.8962.437被引用次数，均数*15122*对三类期刊的比较，P<0.0001。（四）临床试验注册信息表20所示的是纳入研究的临床试验注册信息。有39篇（41.5%）明确检索到其临床试验的注册信息，其中，所有综合类研究均进行了临床试验注册，而临床肿瘤类与CAM类的临床试验注册率分别为56.8%和18.4%，三者差异具有统计学意义（P<0.0001）。ClinicalTrials.gov是最常用的临床试验注册网站，在39篇注册的研究中，有27篇（69.2%）注册在ClinicalTrials.gov网站上，其中的5篇（12.8%）研究结果公布在该网站上，临床肿瘤类期刊，综合类及CAM类期刊在该网站公布研究结果的篇数分别为4，0和1篇，三者差异不具有统计学意义（P=0.415）。-71- 海军军医大学博士学位论文表20纳入研究的临床试验注册信息项目文章综合类（n=8）临床肿瘤类CAM类（n=37）（n=49）确认注册,N（%）*8（100）21（56.8）9（18.4）注册编号获取方式,N（%）阅读文献8（100）18（85.7）9（100）临床试验注册网站检索03（14.3）0临床试验注册网站,N（%）ClinicalTrials.gov5（62.5）17（81.0）5（55.6）CurrentControlledTrials2（25）00NTR1（12.5）1（4.8）0UMIN000ANZCTR000Other03（14.3）4（44.4）研究结果公布在0/54/17（23.5）1/9（11.1）ClinicalTrials.gov网站,N（%）#缩写：UMIN:UniversityHospitalMedicalInformationNetworkClinicalTrialRegistry;NTR:NetherlandsTrialRegister;ANZCTR:AustralianNewZealandClinicalTrialsRegistry;CAM:complementaryandalternativemedicine*对三类期刊的比较，P<0.0001。#对三类期刊的比较，P=0.415。（五）与发表在中文期刊的研究质量对比将发表在中文期刊的473篇研究（本论文第三部分）与同期发表在SCI期刊的类似研究94篇进行质量比较，在研究规模（P<0.0001）、临床试验注册（P<0.0001）、样本量计算（P<0.0001）、基金资助（P<0.0001）、统计方法（P<0.0001）、随访（P<0.0001）及安全性评价（P=0.015）方面，发表在中文期刊的研究质量与SCI期刊研究存在不小差距（表21）。-72- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价表21发表在中文期刊的研究与同期发表在SCI期刊的研究质量对比项目中文期刊研究SCI期刊研究P（n=473）（n=94）样本量，均数81.6333.5<0.0001样本量计算,N（%）056（59.6）<0.0001临床试验注册,N（%）039（41.5）<0.0001Δ研究中心,N（%）<0.0001单中心445（94.1）50（53.2）多中心28（5.9）44（46.8）盲法设置,N（%）#0.271单盲4（12.1）4（4.3）双盲4（12.1）14（14.9）开放式25（75.8）76（80.9）基金资助项目,N（%）109（23.0）86（91.5）<0.0001统计方法,N（%）*327（69.1）94（100）<0.0001随访,N（%）187（39.5）72（76.6）<0.0001安全性评价记录,N（%）295（62.4）71（75.5）0.015ΔSCI期刊研究有1篇研究中心类型为研究组，按多中心研究进行统计分析。#中文期刊研究有盲法类型的共有33篇。*要求提及并给出具体的统计方法。四、讨论本研究通过分析近10年发表在国际顶级综合类期刊、临床肿瘤类期刊以及CAM类期刊上的CAM治疗恶性肿瘤的临床研究文献，首次探索出该领域内临床研究的基ᴨ征、注册情况、研究质量及存在的问题。通过检索、筛选，共有94篇RCT研究文献纳入分析，其中有39篇有明确临床试验注册信息。在本研究中，我们发现：相比综合类及临床肿瘤类期刊，CAM类期刊发表了更多的CAM治疗肿瘤的临床研究。通过对平均影响因子、5-year影响因子以及单篇研究平均被引用次数等客观指标的分析，本研究认为当前的CAM治疗肿瘤领域的临床研究较少被引用，相比发表在顶级期刊上的其他临床研究，存在着一定差距。此外，通过比较国内的473篇中医药治疗肿瘤研究与同期发表在SCI期刊的-73- 海军军医大学博士学位论文CAM治疗肿瘤研究，发表在SCI期刊的研究在研究规模、临床试验注册、样本量的计算、研究中心分布、基金资助、随访情况及安全性评价上具有明显优势，也印证了发表在中文期刊上的中医药治疗肿瘤临床研究在上述几大方面存在的问题（本论文第三部分）。在本研究中，回顾性分析了10年间发表在该领域的临床研究，最终有94篇文献纳入分析（在CAM类期刊中，10年间发表的文章数量为49篇），造成文章数量不多的原因可能与常规临床研究中的药物治疗等干预方式不适合应用于CAM领域有关[73]。在所有纳入的研究中，可以明确为中医药类研究的有28篇，仅占29.8%；第一作者来自我国的研究占了11.7%，在此领域内，此两项数据反映出我国的临床研究在数量上与欧美国家存在一定差距。2005年，四川大学华西医院李廷谦教授等开展了一项针对我国中医药临床研究的现状的分析研究，该研究分析了国内13本中医、中西医结合期刊、28本该领域普通期刊以及11本地方性期刊上刊登过的RCT研究的相关数据，研究结果提示：RCT研究所占的比较较低，一般不超过20%；RCT研究在盲法设置、样本量的计算、对照组的设定、安全性评价记录等多方面均存在较大问题[74]。结合本研究结果，我国开展的中医药类临床研究数量不多，开展的RCT研究比例较低，真正能够按照RCT规范来设计、执行的研究比例更低，且研究质量普遍不高。从研究类型来看，我们发现综合类期刊及临床肿瘤类期刊所刊登的临床研究大多为多中心，而超过半数的CAM类期刊上的研究为单中心研究。从样本量的比较来看，CAM类期刊上的研究也显著少于其他两类期刊。单中心的研究以及有限的样本量可能会有损研究水平，从而影响到最后所发表期刊的影响因子和单篇被引用次数[75]。另外，本研究纳入研究的盲法设置大多数未能采用单盲或者双盲的方式，而是开放式研究，这一现象可能与大部分研究聚焦于手法/形体治疗和身心治疗有关。在有关手法/形体治疗和身心治疗的临床研究中，很难通过设计安慰剂对照来做到单盲或者双盲。目前，国内外对于研究者的学术能力评价一般仍以《科学引文索引》（ScienceCitationIndex,SCI）为主[76]。目前，大家仍习惯以影响因子来评价学术论文的研究质量，然而，影响因子仅仅反映了杂志的平均被引用情况，无法代表某一篇具体的学术论文的引用情况。因此，本研究不仅选取了杂志的影响因子及5-year影响因子，而且还分析了所有单篇研究的被引用次数，以期能够较为客观地评价纳入文献的研究质量。最后，通过比较、分析三项指标，我们发现CAM治疗肿瘤领域的临床研究单篇被引次数普遍小于期刊的影响因子，可能与该领域研究质量有待提高，受关注程度不足有关。-74- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价近年来，国际医学学术界日益重视临床试验的注册以及临床研究信息的公开、透明发布[70,77]。ICMJE规定：在2005年7月1日之前开始的临床研究没有注册的，可以在随后的时间内进行回顾性注册；但在2005年7月1日之后开始的研究必须在其纳入第一例患者之前完成注册。这个规定旨在尽可能地减少临床试验发表及结果报道中可能存在的偏倚，从而使公众能够得到准确、可靠的证据信息[78-79]。过去的十余年间，临床试验的注册情况已经得到了显著的改善[73]，但本研究中的临床试验注册率尚有待提高。考虑到部分研究的开始时间可能早于2005年，而临床试验注册的国际公约则是在2005年才发布的。因此，如果不考虑2005年以前就开展的研究，本研究的临床试验注册率应该高于现在的41.5%，此情况与前期开展的几项研究所报道的较为一致[73,80-82]。一直以来，国际医学同行们呼吁医学期刊的编辑及审稿人对临床试验注册情况进行严格把关，对于没有注册的或者未按规定注册的实行“一票否决”[83]。2007年，美国食品药品监督总局（FoodandDrugAdministration,FDA）要求涉及药物、生物制剂及相关设备等的临床试验（已获FDA批准且在www.clinicaltrials.gov注册过的）必须在研究结束后12个月内在www.clinicaltrials.gov网站上发布其结果。然而，这项规定一直存在较多争议，问题主要集中在什么时间、什么方式发布研究结果[84-85]。在本研究中，我们也发现纳入研究的RCT将其研究结果公布在ClinicalTrials.gov网站上的比例非常底。本研究存在一些不足与局限性。首先本研究只代表性地纳入了三大类期刊共计15本杂志的高影响因子的临床研究来，以便于与中文期刊同期类似研究进行质量对比，许多发表在其他SCI期刊的同类研究未能被纳入，不一定能够从整体上反映出国际CAM治疗恶性肿瘤临床研究的现状和水平[86]。本部分研究的开展主要考虑到选择具有代表性的顶级CAM治疗肿瘤的临床研究与国内中医药治疗肿瘤的临床研究进行对比，从而为提高国内临床研究的水平做重要参考，因此只纳入了反映该领域临床研究水平较为重要的文献质量评价指标，未能将其他文献质量评价的指标一一纳入分析。另外，由于CAM与中医药的定义与分类均不甚明确，在认定某一具体治疗方式的归属上，可能存在一定争议，并影响了纳入研究的数量。五、小结初步发现：综合类、临床肿瘤类以及补充替代医学类SCI期刊在过去的10年中发表补充替代医学治疗恶性肿瘤的临床研究数量不多。在已发表的临床研究中，中医药类研究所占比例较低，我国学者在此领域的贡献程度不高。相比同期发表在SCI期刊的研究，在研究规模、临床试验注册、样本量计算、统计分析、基金资助、随访及安全性评价方面，发表在中文期刊的中医药治疗肿瘤临-75- 海军军医大学博士学位论文床研究的质量存在较大差距。-76- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价全文小结本课题着眼于“恶性肿瘤高发”的时代背景，应用客观的临床流行病学及文献质量评价方法，开展研究：第一部分以国内最大的医药专业网站为调查平台，首次面向全国从事恶性肿瘤临床治疗的医生，对恶性肿瘤治疗领域的中医药临床应用等情况开展在线调查；第二部分面向肿瘤患者，开展大样本多中心横断面研究以探索肿瘤治疗中的中医药临床应用情况；第三部分全面检索近10年内发表在中文生物医学期刊上的中医药治疗肿瘤的临床研究，进行文献质量评价；第四部分检索近10年发表在各领域具有代表性的顶级SCI期刊上的补充替代医学治疗肿瘤的临床研究，进行文献质量评价，并与发表在中文期刊的中医药治疗肿瘤的临床研究进行对比。通过以上四部分的研究分析，本课题得到以下初步结论：在我国，目前中医药在恶性肿瘤治疗中的应用较为广泛，可以贯穿肿瘤治疗的全过程。应用中医药的目的主要集中在调节机体免疫力，改善食欲不振、疲劳、睡眠障碍等症状，放化疗增效减毒等方面；治疗上以中药复方、中成药为主。但从整体而言，医生对中医药知识掌握程度不足，与患者就中医药话题的沟通交流较为欠缺。目前，中医药治疗恶性肿瘤的临床研究以前瞻性中药复方研究为主，从发表期刊、基金资助数量及层次来看，取得了不小的成果及影响力。但总体研究质量有待提高，主要体现在研究设计不够严谨，样本量不足且计算缺失，忽视安全性评价、依从性、病例脱落及随访观察，临床试验注册缺失且伦理学规范性差，疗效评价标准与统计方法不规范。-77- 海军军医大学博士学位论文参考文献[1]TorreLA,BrayF,SiegelRL,FerlayJ,Lortet-TieulentJ,JemalA.Globalcancerstatistics,2012.CACancerJClin,2015,65（2）:87-108.[2]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2016.CACancerJClin,2016,66（1）:7-30.[3]陈万青,郑荣寿,曾红梅,邹小农,张思维,赫捷.2011年中国恶性肿瘤发病和死亡分析.中国肿瘤,2015,24（1）:1-10.[4]ChenW,ZhengR,BaadePD,ZhangS,ZengH,BrayF,JemalA,YuXQ,HeJ.CancerstatisticsinChina,2015.CACancerJClin,2016,66（2）:115-132.[5]ZhengR,ZengH,ZhangS,ChenT,ChenW.NationalestimatesofcancerprevalenceinChina,2011.CancerLett,2015,370（1）:33-38.[6]BarnesPM,BloomB,NahinRL,NationalCenterforHealthStatistics（U.S.）.Complementaryandalternativemedicineuseamongadultsandchildren:UnitedStates,2007.Hyattsville,MD:Dept.ofHealthandHumanServices,CentersforDiseaseControlandPrevention,NationalCenterforHealthStatistics,2008:1-18.[7]ErnstE.ExploringtheScienceofComplementaryandAlternativeMedicine:ThirdStrategicPlan,2011–2015.FocusonAlternativeandComplementaryTherapies,2012,17（1）:e7.[8]AstinJA.Whypatientsusealternativemedicine:resultsofanationalstudy.Jama,1998,279（19）:1548-1553.[9]ErnstE,CassilethBR.Theprevalenceofcomplementary/alternativemedicineincancer:asystematicreview.Cancer,1998,83（4）:777-782.[10]BoonH,StewartM,KennardMA,GrayR,SawkaC,BrownJB,McWilliamC,GavinA,BaronRA,AaronD.Useofcomplementary/alternativemedicinebybreastcancersurvivorsinOntario:prevalenceandperceptions.JournalofClinicalOncology,2000,18（13）:2515-2521.[11]BursteinHJ,GelberS,GuadagnoliE,WeeksJC.Useofalternativemedicinebywomenwithearly-stagebreastcancer.NewEnglandJournalofMedicine,1999,340（22）:1733-1739.[12]RichardsonMA,SandersT,PalmerJL,GreisingerA,SingletarySE.Complementary/alternativemedicineuseinacomprehensivecancercenterandtheimplicationsforoncology.JournalofClinicalOncology,2000,18（13）:2505-2514.[13]ChangKH,BrodieR,ChoongMA,SweeneyKJ,KerinMJ.Complementaryandalternativemedicineuseinoncology:Aquestionnairesurveyofpatientsandhealthcareprofessionals.BmcCancer,2011,11:196-204.[14]HyodoI,AmanoN,EguchiK,NarabayashiM,ImanishiJ,HiraiM,NakanoT,TakashimaS.NationwidesurveyoncomplementaryandalternativemedicineincancerpatientsinJapan.J-78- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价ClinOncol,2005,23（12）:2645-2654.[15]KimdoY,KimBS,LeeKH,LeeMA,HongYS,ShinSW,LeeSN.DiscrepantviewsofKoreanmedicaloncologistsandcancerpatientsoncomplementaryandalternativemedicine.CancerResTreat,2008,40（2）:87-92.[16]HyodoI,EguchiK,NishinaT,EndoH,TanimizuM,MikamiI,TakashimaS,ImanishiJ.Perceptionsandattitudesofclinicaloncologistsoncomplementaryandalternativemedicine:anationwidesurveyinJapan.Cancer,2003,97（11）:2861-2868.[17]RothM,LinJ,KimM,MoodyK.PediatricOncologists'ViewsTowardtheUseofComplementaryandAlternativeMedicineinChildrenWithCancer.JournalofPediatricHematologyOncology,2009,31（3）:177-182.[18]RhodeJM,PatelDA,SenA,SchimpVL,JohnstonCM,LiuJR.Perceptionanduseofcomplementaryandalternativemedicineamonggynecologiconcologycareproviders.InternationalJournalofGynecology&Obstetrics,2008,103（2）:111-115.[19]LeeRT,HlubockyFJ,HuJJ,StaffordRS,DaughertyCK.Aninternationalpilotstudyofoncologyphysicians'opinionsandpracticesonComplementaryandAlternativeMedicine（CAM）.IntegrativeCancerTherapies,2008,7（2）:70-75.[20]RisbergT,KolstadA,BremnesY,HolteH,WistEA,MellaO,KleppO,WilsgaardT,CassilethBR.Knowledgeofandattitudestowardcomplementaryandalternativetherapies;anationalmulticentrestudyofoncologyprofessionalsinNorway.EuropeanJournalofCancer,2004,40（4）:529-535.[21]LeeSI,KhangYH,LeeMS,KangW.Knowledgeof,attitudestoward,andexperienceofcomplementaryandalternativemedicineinWesternmedicine-andorientalmedicine-trainedphysiciansinKorea.AmJPublicHealth,2002,92（12）:1994-2000.[22]SamanoE,RibeiroL,CamposA,LewinF,GoldensteinP,COSTAL,delGiglioA.UseofcomplementaryandalternativemedicinebyBrazilianoncologists.EuropeanJournalofCancerCare,2005,14（2）:143-148.[23]LeeRT,BarboA,LopezG,Melhem-BertrandtA,LinH,OlopadeOI,CurlinFA.NationalsurveyofUSoncologists'knowledge,attitudes,andpracticepatternsregardingherbandsupplementusebypatientswithcancer.JClinOncol,2014,32（36）:4095-4101.[24]RichardsonMA,MasseLC,NannyK,SandersC.Discrepantviewsofoncologistsandcancerpatientsoncomplementary/alternativemedicine.SupportCareCancer,2004,12（11）:797-804.[25]AndersenMR,SweetE,LoweKA,StandishLJ,DrescherCW,GoffBA.Dangerouscombinations:ingestibleCAMsupplementuseduringchemotherapyinpatientswithovarian-79- 海军军医大学博士学位论文cancer.TheJournalofAlternativeandComplementaryMedicine,2013,19（8）:714-720.[26]ChengCW,FanW,KoSG,SongL,BianZX.Evidence-basedmanagementofherb-druginteractionincancerchemotherapy.Explore（NY）,2010,6（5）:324-329.[27]GoldenEB,LamPY,KardoshA,GaffneyKJ,CadenasE,LouieSG,PetasisNA,ChenTC,SchönthalAH.Greenteapolyphenolsblocktheanticancereffectsofbortezomibandotherboronicacid–basedproteasomeinhibitors.Blood,2009,113（23）:5927-5937.[28]EngdalS,KleppO,NilsenOG.Identificationandexplorationofherb-drugcombinationsusedbycancerpatients.IntegrativeCancerTherapies,2009,8（1）:29-36.[29]SparreboomA,CoxMC,AcharyaMR,FiggWD.HerbalremediesintheUnitedStates:potentialadverseinteractionswithanticanceragents.JClinOncol,2004,22（12）:2489-2503.[30]McCuneJS,HatfieldAJ,BlackburnAA,LeithPO,LivingstonRB,EllisGK.Potentialofchemotherapy-herbinteractionsinadultcancerpatients.SupportCareCancer,2004,12（6）:454-462.[31]BenoitYou,HuiK.Gan,GregoryPond,EricX.Chen.Consistencyintheanalysisandreportingofprimaryendpointsinoncologyrandomizedcontrolledtrialsfromregistrationtopublication:asystematicreview.JournalofClinicalOncology,2012,30（2）:210-216.[32]JulienPéron,GregoryRPond,HuiKGan,EricXChen,RoulaAlmufti,DenisMaillet,BenoitYou.QualityofReportingofModernRandomizedControlledTrialsinMedicalOncology:ASystematicReview.JournaloftheNationalCancerInstitute,2012,104（13）:982–989.[33]GhimireS,KyungE,LeeH,KimE.Oncologytrialabstractsshowedsuboptimalimprovementinreporting:acomparativebefore-and-afterevaluationusingCONSORTforAbstractguidelines.JournalofClinicalEpidemiology,2014,67（6）:658-666.[34]张纲.中医百病名源考.北京:人民卫生出版社,1997,567-569.[35]吴孟超.中医药在肝癌防治中的作用,地位和存在的问题.中西医结合学报,2003,1（3）:163-164.[36]汤钊猷.中西医结合治疗肝癌的思考.临床肝胆病杂志,2011,27（5）:449-450.[37]孙燕.中医中药在肿瘤综合治疗中的应用.中国中西医结合杂志,1997,17（6）:323-324.[38]林洪生,张英.中医药防治恶性肿瘤回顾与展望.环球中医药,2009,2（05）:321-326.[39]林洪生,刘杰,王硕.关于构建中医恶性肿瘤疗效评价体系的思路和问题.临床肿瘤学杂志,2013,18（01）:1-5.[40]林洪生,张英.从“扶正培本”到“固本清源”——中医药治疗肿瘤理论的传承与创新.中医杂志,2016,57（04）:295-298.[41]赵英凯,崔蒙,范为宇,张兆丰,张早华,谢琪.补充替代医学发展现状与趋势分析.中国-80- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价中医药信息杂志,2007,14（10）:1-3.[42]傅俊英.美国补充替代医学的科研现状及其与中国中医药研究的比较.中西医结合学报,2008,6（6）:551-554.[43]傅俊英.补充替代医学国际使用情况分析.中西医结合学报,2008,6（3）:239-242.[44]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.2014中国卫生和计划生育统计年鉴.北京:中国协和医科大学出版社,2015,13-98.[45]ZhuHH,WuDP,JinJ,LiJY,MaJ,WangJX,JiangH,ChenSJ,HuangXJ.Oraltetra-arsenictetra-sulfideformulaversusintravenousarsenictrioxideasfirst-linetreatmentofacutepromyelocyticleukemia:amulticenterrandomizedcontrolledtrial.JournalofClinicalOncology,2013,31（33）:4215-4221.[46]ZhuHH,HuangXJ.Oralarsenicandretinoicacidfornon–high-riskacutepromyelocyticleukemia.NewEnglandJournalofMedicine,2014,371（23）:2239-2241.[47]支修益,吴一龙,马胜林,王天佑,王长利,王洁,石远凯,卢铀,刘伦旭,刘德若,陈东红,杨跃,杜祥,步宏,周清华,姜格宁,韩宝惠,程刚,程颖,焦顺昌.原发性肺癌诊疗规范（2011年版）.中国肺癌杂志,2012（12）:677-688.[48]卫生部.原发性肝癌诊疗规范（2011年版）.临床肿瘤学杂志,2011,16（10）:929.[49]汪建平.中国《结直肠癌诊疗规范（2010版）》解读.中华胃肠外科杂志,2011,14（1）:1-4.[50]陈泽鑫,刘慧,潘益峰,余运贤.试验性和观察性研究相关医学文献质量评价方法.中国循证医学杂志,2011,11（11）:1229-1236.[51]VerhagenAP,DeVetHC,DeBieRA,KesselsAG,BoersM,BouterLM,KnipschildPG.TheDelphilist:acriterialistforqualityassessmentofrandomizedclinicaltrialsforconductingsystematicreviewsdevelopedbyDelphiconsensus.JournalofClinicalEpidemiology,1998,51（12）:1235-1241.[52]李明今,冯应强.社区中医药知识与技术认知、应用及需求调查研究现状.亚太传统医药,2010,6（2）:94-96.[53]程薇,石学峰,房耘耘,谢阳谷,赵静,朱桂荣.北京市居民中医认知及需求情况调查研究.中国全科医学,2011,14（5）:1693-1695.[54]杨葛亮,林玩福,干正,张慧卿,顾伟.239名基层军医中医药认知与需求调查.解放军医院管理杂志,2014,21（12）:1131-1133.[55]任柳,沈军,傅志蓉.老年人对中医药的认知及态度研究.护理学杂志,2015,30（11）:38-41.[56]LiX,ZhanY,WangQ,XuY,LiuY,WangX,RenY.Asneakpeakofthe2015reportonthemarketoftype2diabetesmellitusdiagnosisandtreatmentinChina.Annalsoftranslational-81- 海军军医大学博士学位论文medicine,2015,3（9）:120-128.[57]CaoC,TianDH,WolakK,OparkaJ,HeJ,DunningJ,WalkerWS,YanTD.Cross-sectionalsurveyonlobectomyapproach（X-SOLA）.CHESTJournal,2014,146（2）:292-298.[58]YuD,LiT.FacinguptothethreatinChina.Thelancet,2010,376（9755）:1823-1824.[59]McQuadeJL,MengZ,ChenZ,WeiQ,ZhangY,BeiW,PalmerJL,CohenL.UtilizationofandattitudestowardstraditionalChinesemedicinetherapiesinaChinesecancerhospital:asurveyofpatientsandphysicians.Evidence-BasedComplementaryandAlternativeMedicine,2012,2012:504507.[60]TasakiK,MaskarinecG,ShumayDM,TatsumuraY,KakaiH.Communicationbetweenphysiciansandcancerpatientsaboutcomplementaryandalternativemedicine:exploringpatients'perspectives.Psycho‐Oncology,2002,11（3）:212-220.[61]YangGL,ZhangHQ,GanZ,FanYF,GuW,LingCQ.DiscrepantViewsofOncologistsandCancerPatientsonComplementaryandAlternativeMedicineinaChineseGeneralHospital.IntegrativeCancerTherapies,2017:1534735417725579.[62]DavidMoher,KennethSchulz,DouglasAltman,吴泰相,李静,刘关键,刘雪梅,蔡羽嘉,杜亮.CONSORT声明：提高平行随机试验报告质量的修订建议.中国循证医学杂志,2005,5（9）:702-707.[63]DavidMoher,SallyHopewell,KennethSchulz,VictorMontori,PeterCG,PJDevereaux,DianaElbourne,MatthiasEgger,DouglasGAltman.CONSORT2010说明与详述：报告平行对照随机临床试验指南的更新.中西医结合学报,2010,8（8）:701-741.[64]花永强,陆金根,柳涛,张博恒,季光,郑培永,王磊.中医药治疗非小细胞肺癌临床随机对照试验文献评价.上海中医药大学学报,2007,21（5）:29-33.[65]曹妮达,杨金坤,郑培永.中医药治疗胃癌临床随机对照试验的中国文献评价.辽宁中医杂志,2008,35（6）:801-804.[66]YangGL,LeeRT,ZhangHQ,GuW,YangPY,LingCQ.NationalsurveyofChina'soncologists'knowledge,attitudes,andclinicalpracticepatternsoncomplementaryandalternativemedicine.Oncotarget,2017Feb21;8（8）:13440-13449.[67]YangGL,ZhangHQ,GanZ,FanYF,GuW,LingCQ.DiscrepantViewsofOncologistsandCancerPatientsonComplementaryandAlternativeMedicineinaChineseGeneralHospital.IntegrCancerTher,2017,Aug1:1534735417725579.[68]杨学宁,吴一龙.临床证据水平分级和推荐级别.循证医学,2003,3（2）:111-113.[69]吴晓,刘旭光.针刺操作细节对针刺临床疗效评价客观性影响分析——以四大顶级医学杂志近10年发表的针灸临床试验论文为例.辽宁中医药大学学报,2017,19（1）:117-121.-82- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价[70]ZarinDA,IdeNC,TseT,HarlanWR,WestJC,LindbergDA.Issuesintheregistrationofclinicaltrials.JAMA,2007,297（19）:2112-2120.[71]LaineC,HortonR,DeAngelisCD,DrazenJM,FrizelleFA,GodleeF,HaugC,HebertPC,KotzinS,MarusicA,SahniP,SchroederTV,SoxHC,VanderWeydenMB,VerheugtFW.Clinicaltrialregistration--lookingbackandmovingahead.NEnglJMed,2007,356（26）:2734-2736.[72]ZarinDA,TseT,WilliamsRJ,CaliffRM,IdeNC.TheClinicalTrials.govresultsdatabase--updateandkeyissues.NEnglJMed,2011,364（9）:852-860.[73]LiXQ,YangGL,TaoKM,ZhangHQ,ZhouQH,LingCQ.Comparisonofregisteredandpublishedprimaryoutcomesinrandomizedcontrolledtrialsofgastroenterologyandhepatology.ScandJGastroenterol,2013,48（12）:1474-1483.[74]李廷谦,王刚,王蕾,毛兵.我国中医药临床研究的现状和评价.中国循证医学杂志,2005,5（6）:431-437.[75]KhajuriaA,AghaRA.Surgicalclinicaltrials--needforquantityandquality.Lancet,2013,382（9908）:1876.[76]LiXQ,TaoKM,ZhouQH,LingCQ.ScientificpublicationsfrommainlandChina,Taiwan,andHongKonginintegrativeandcomplementarymedicinejournals:aten-yearliteraturesurvey.AmJChinMed,2011,39（4）:639-649.[77]SimI,ChanAW,GulmezogluAM,EvansT,PangT.Clinicaltrialregistration:transparencyisthewatchword.Lancet,2006,367（9523）:1631-1633.[78]Krleza-JericK,LemmensT.7threvisionoftheDeclarationofHelsinki:goodnewsforthetransparencyofclinicaltrials.CroatMedJ,2009,50（2）:105-110.[79]DeAngelisCD,DrazenJM,FrizelleFA,HaugC,HoeyJ,HortonR,KotzinS,LaineC,MarusicA,OverbekeAJ,SchroederTV,SoxHC,VanDerWeydenMB.Isthisclinicaltrialfullyregistered?--AstatementfromtheInternationalCommitteeofMedicalJournalEditors.NEnglJMed,2005,352（23）:2436-2438.[80]YouB,GanHK,PondG,ChenEX.Consistencyintheanalysisandreportingofprimaryendpointsinoncologyrandomizedcontrolledtrialsfromregistrationtopublication:asystematicreview.JClinOncol,2012,30（2）:210-216.[81]HanninkG,GooszenHG,RoversMM.Comparisonofregisteredandpublishedprimaryoutcomesinrandomizedclinicaltrialsofsurgicalinterventions.AnnSurg,2013,257（5）:818-823.[82]MathieuS,BoutronI,MoherD,AltmanDG,RavaudP.Comparisonofregisteredand-83- 海军军医大学博士学位论文publishedprimaryoutcomesinrandomizedcontrolledtrials.JAMA,2009,302（9）:977-984.[83]SmithR.Medicaljournalsareanextensionofthemarketingarmofpharmaceuticalcompanies.PLoSMed,2005,2（5）:e138.[84]GrovesT.Mandatorydisclosureoftrialresultsfordrugsanddevices-NewUSlawwillrequirepublicpostingofallthemainresultsanddataonharms.BritishMedicalJournal,2008,336（7637）:170.[85]ChanAW.Bias,Spin,andMisreporting:TimeforFullAccesstoTrialProtocolsandResults.PlosMedicine,2008,5（11）:1533-1535.[86]ZhangHQ,YangGL,ZhangW,GuW,SuYH,LingCQ.CharacteristicAnalysisofComplementaryandAlternativeMedicineinRandomizedControlledTrialsofOncology:AComparisonofPublishedStudies.IntegrativeCancerTherapies,2017Mar1:1534735417696722.-84- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价附录“丁香园”网站在线调查平台界面-85- 海军军医大学博士学位论文-86- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价文献综述中医药治疗肿瘤的临床研究新进展在我国，恶性肿瘤已经成为危害人类健康及影响生命的首要原因。根据国家癌症中心最新统计结果：全国2011年新发恶性肿瘤病例约337万例，死亡病例约211万例，发病率为250.3/10万（男性为277.77/10万，女性为221.37/10万），死亡率为156.8/10万（男性为194.88/10万，女性为116.81/10万）[1]。2015年10月9日，国家癌症中心主任陈万青教授在CancerLetters上首次发布我国居民肿瘤现状数据。结果显示，我国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约为749万（男性患者368万人，女性患者381万人），总体5年患病率为556/10万[2]。中医药是我国的传统医学，是中华民族灿烂文化的重要组成部分，有着悠久的历史，经历了数千年的发展，其临床疗效及价值毋庸置疑。中医药在肿瘤治疗中同样发挥着不可替代的重要作用。国内的多部肿瘤诊疗指南均将中医药治疗列入其中[3,4]。步入新世纪以来，在国家领导及相关政策的关心支持下，中医药治疗肿瘤的临床研究已经从简单的经验总结发展到开展多中心随机对照研究（RandomizedControlledTrial,RCT）的阶段。中医药治疗肿瘤的观点也正在被越来越多的国内外肿瘤专家所认可，比如复旦大学附属中山医院的汤钊猷院士认为[5]“中医和西医在肿瘤治疗方面各有优势，中医注重调变肿瘤和机体”；中国医学科学院附属肿瘤医院的孙燕院士提出过“中西医结合不但在临床上证明是可行的，从理论上也正为药理学、免疫学和分子生物学所阐明”的观点[6]。目前，大量的临床研究已证实中医药在预防复发转移、增效减毒、延长患者生存时间及改善患者临床症状等方面均有不错的临床疗效，现将近10年的相关重要的临床研究新进展综述如下。1.血液肿瘤2013年，北京大学血液病研究所的主鸿鹄教授率领的科研团队开展了一项针对急性早幼粒白血病的多中心III期非劣效性RCT研究，共纳入242例患者，以1:1入组，治疗组采用复方青黛片（therealgar-indigonaturalisformula）60mg/kg（主要成分为A2S4S4），对照组采用静脉砷剂0.16mg/kg联合维甲酸25mg/m治疗，主要终点指标是2年内无疾病生存率（therateofdisease-freesurvival,DFS）。研究结果显示：治疗组2年DFS的比率为98.1%，对照组则为95.5%，两组生存比率无显著统计学差异，两组不良反应发生率也相仿[7]。该研究结果发表在国际顶级肿瘤期刊——临床肿瘤杂志（JournalofClinicalOncology，JCO）上，其后续研究结果又发表在血液肿瘤顶级期刊——血液杂志（Blood）上。2014年，主鸿鹄教授的团队又开展一项针对急性早幼粒白血病的临床研究，共-87- 海军军医大学博士学位论文20例患者纳入此项单臂研究。患者服用复方青黛片60mg/kg联合维甲酸25mg/m2治疗，3个月内患者完全缓解（Completeremission,CR）的比例高达100%，该研究认为急性早幼粒白血病的患者可单纯采用青黛片联合维甲酸治疗，无需传统的化疗[8]。该研究成果发表在国际顶级综合医学期刊——新英格兰杂志（TheNewEnglandJournalofMedicine）上。随着美罗华、格列卫、砷剂等新型抗肿瘤药物的问世，现代医学对于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤、慢性髓性白血病及急性早幼粒白血病等常见血液肿瘤的治疗取得了突破性的进展，但在其他血液肿瘤的治疗上，目前还存在诸多局限性和不足。新型中药复方制剂青黛片的上市已经开始挑战砷剂在急性早幼粒白血病治疗中一线用药的地位，其临床推广前景良好。研发其他类型的血液肿瘤的新型治疗药物是中医药在此领域的发展方向之一，值得期待。2.肺癌康莱特注射液，其主要有效成分是薏苡仁油，具有益气养阴，散结消癥的功效。临床上可用于中晚期的非小细胞肺癌患者，且可以作为化疗、靶向治疗及放射治疗的辅助用药。康莱特成为第一个经美国食品药品监督总局批准的在美国进入III期临床的中药注射剂产品，是我国中药创制专项研究的重大进展。一项纳入34篇文献的关于康莱特辅助化疗的荟萃分析表明：相比单纯化疗，化疗同时联合使用康莱特注射液可以改善患者短期的临床疗效、体力评分（Easterncooperativeoncologygroup-performancestatus,ECOG-PS），并且减少胃肠道不良反应[9]。2015年，一项涉及24例老年性晚期非小细胞肺癌的临床研究表明：在标准治疗的同时，辅以中医药治疗，可以显著提高患者的生活质量，减轻患者的肺部症状及癌性疲劳的程度。该研究认为老年患者可以从中医药辅助治疗中获益[10]。2015年，上海龙华医院开展一项关于晚期非小细胞肺癌的开放性的RCT研究。该研究纳入64例患者，以1:1入组，治疗组采用中药静脉制剂华蟾素（20ml/d,d1–d10），联合中药复方汤剂（d1–d21）及穴位敷贴（d1–d21）治疗；对照组采用培美曲塞（500mg/m2,d1），多西他赛（75mg/m2,d1）或吉西他滨（1250mg/m2,d1andd8）静脉化疗。治疗组与对照组的疾病进展时间（timetoprogression,TTP）及总生存时间（overallsurvival,OS）分别为3.0个月、2.3个月；21.5个月、18.8个月。TTP及OS均无统计学差异。但治疗组在1年生存率上显著优于对照组（78.1%VS53.1%,P=0.035），治疗组在患者的生活质量方面也具有明显优势[11]。每年，大量的关于肺癌治疗临床试验在全球范围内开展，随着3代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、2代间变性淋巴瘤激酶（ALK）的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂的研发上市，中晚期肺癌患者的生存时间得到很大程度的提高。与之相比，中医药-88- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价直接杀伤肺癌肿瘤的作用不显著，开展临床研究的优势不在于与其靶向治疗或免疫治疗药物直接进行头对头的临床试验，而在于配合靶向治疗或化疗，从而进一步提高患者的生存时间与生活质量，康莱特注射液给中医药在肺癌治疗领域开了一个好头。目前，中医药治疗肺癌领域开展的前瞻性和回顾性研究较多，有望取得新的研究成果。3.乳腺癌2013年，由台北医科大学开展了一项关于中医药改善晚期乳腺癌患者生存的回顾性队列研究。该研究利用台湾国立卫生研究（TaiwanNationalHealthInsuranceResearch）数据库，对2001年至2010年的晚期乳腺癌患者进行回顾性分析，共729名患者纳入分析，分为中医药使用组（115例）及非使用组（614例），平均随访时间为2.8年。研究结果显示中医药使用组的死亡风险明显低于非使用组，使用30-180天的HR值为0.55（0.33-0.90,95%CI）；使用超过180天的HR值为0.46（0.27-0.78,95%CI）[12]。该研究认为中医药治疗可以降低患者的死亡风险。2015年，中山大学孙逸仙纪念医院开展一项关于中医药减轻化疗引起的骨髓抑制及中性粒细胞减少性发热的回顾性研究。该研究将患者分为两组，中医药使用组453例，非使用组359例。中医药使用组在白细胞减少、中性粒细胞减少及中性粒细胞减少性发热的发生率上均显著小于非使用组（43%versus71%;P<0.0001;72%versus78%,P=0.005;6%versus24%,P<0.0001）[13]。该研究认为中医药治疗可降低化疗引起的严重骨髓抑制的风险。另外，一项由首都医科大学开展的关于疏肝健脾方（ShuGanJianPiGranules）治疗乳腺癌患者癌性疲劳的多中心双盲RCT研究目前正在进行中[14]。近年来，随着赫赛汀及新一代芳香化酶抑制剂的上市，乳腺癌的靶向治疗及内分泌治疗都取得较快发展，使得目前乳腺癌的总体预后情况较好，总体的5年生存率能够达到80%以上[15]。然而，中医药治疗乳腺癌的临床研究往往针对如何增效减毒，预防复发等方向，研究多局限于回顾性分析，开展的前瞻性RCT不多，需要今后加强此领域的研究力度。4.肝癌2009年，由第二军医大学第一附属医院凌昌全教授率领的科研团队在著名的Cancer杂志上发表一项中药复方联合肝动脉化疗栓塞术（TranscatheterArterialChemoembolization,TACE）治疗肝细胞癌的回顾性研究。研究分析了在2012年1月至2007年12月期间的165例肝细胞癌患者，其中治疗组80例患者接受中药复方口服联合TACE治疗，对照组85例接受单纯TACE治疗，治疗组的medianOS（mOS）为9.2个月，对照组的mOS为5.9个月[16]。该研究认为相比单纯TACE治疗，中药复方联合TACE治疗可能能够延长患者的生存时间。-89- 海军军医大学博士学位论文2013年，凌教授的团队又开展一项中药复方制剂联合华蟾素预防肝癌术后复发的多中心RCT研究，共纳入肝癌术后患者364例，对照组的中位无复发生存时间为34.5个月，而治疗组的中位无复发生存时间则为46.9个月。治疗组的1年、2年、3年肝癌复发率显著低于对照组。该研究提示中医药综合治疗方案有助于减少早期肝细胞癌术后复发、转移[17]。当前，肝细胞癌的治疗仍以手术为主，但术前诊断率较低，术后容易出现复发转移的情况。另一方面，根据相关指南，晚期患者的一线方案为多靶点的分子靶向治疗药物索拉非尼，但该药不良反应较大，治疗费用昂贵，难以在临床上推广应用。中医药在预防早期肝细胞癌术后复发、辅助治疗中晚期患者及姑息治疗晚期患者等方面均有一定优势，目前凌教授的科研团队正在开展中药复方治疗晚期肝癌患者的RCT研究。5.胃癌姚玮等通过观察胃癌术前介入治疗配合围术期汤剂治疗对肿瘤复发的作用，中药汤剂选用由经方化载而来的加味四逆泻心汤，研究纳入的胃癌术前患者83例，随机分为治疗组和对照组，所有患者均于术前接受特定的介入治疗，治疗组在此基础上于围术期使用加味四逆泻心汤口服治疗。研究结果显示：治疗组的1、2、3年累计生存率分别为90.2%、80.5%、68.3%，而对照组则分别为87.2%、69.2%、56.4%，两组累计生存率存在统计学差异；治疗组1、2、3年累计复发转移率分别为9.8%、17.1%、34.2%，而对照组则分别为18.0%、28.2%、48.7%，组间的累计复发转移率存在显著性统计学差异[18]。陕西中医学院开展的一项胃癌肝胃不和证的前瞻性队列研究及相关因素的Logistic回归分析表明：术后化疗前直接相关因素为：肿瘤直径、手术切缘、化疗间歇期服用中药、临床分期；术后化疗后则为：肿瘤直径、手术切缘和临床分期[19]。由于胃癌的异质性，近年来，现代医学在胃癌临床研究领域未能有突破性的研究成果，术后辅助治疗及晚期胃癌的姑息性治疗仍以化疗为主，患者的预后较以往改善尚不明显，国内自主研发的新型胃癌小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼目前也只适用于晚期化疗失败的二线治疗，毒副作用明显，且未能显著延长患者的OS。在中医药治疗胃癌领域，开展的临床研究较少，已经开展的研究大多集中于名老中医经验方的总结及中药复方的治疗作用研究，研究例数较少，研究方法设计不甚合理，缺乏循证医学证据支持，亟待加强。6.胰腺癌复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科的刘鲁明教授率领的科研团队经过多年的临床经验，将胰腺肿瘤的病机概括为痰浊与气血搏结，阻于中焦，并提出了“清肠胃，-90- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价活气血，攻坚散结，化积止痛”的治疗原则，该团队回顾性分析了134例晚期胰腺癌患者，其中治疗组64例，主要采用以清胰化积方为主的中西医结合治疗；对照组70例，主要采用非清胰方的其他中西医结合治疗。治疗组的1年、3年、5年的生存率分别为25.0%、14.1%、8.4%，mOS为7.6m；对照组的1年、3年、5年的生存率分别为10.0%、2.9%、0.0%，mOS为4.2m，两组差异存在统计学差异[20]。2015年，天津医科大学开展一项中医药治疗胰腺癌的回顾性研究，研究时间从2009年1月至2013年10月，共纳入107例胰腺癌患者，接受中医药治疗及标准治疗的mOS为19.0m，生存的HR值为0.419（0.261-0.671,95%CI）；单纯接受标准治疗的mOS为8.0m，两组mOS具有统计学差异。通过COX回归分析，CA199的升高、化疗周期数以及是否接受中医药治疗是影响患者生存的独立危险因素[21]。此项研究结果公开发表于国际知名综合类医学期刊Medicine杂志上。近年来，在胰腺癌的临床研究领域同样没有取得重大进展，术后辅助治疗及晚期胰腺癌的姑息性治疗仍以化疗为主，唯一获批的靶向治疗药物为厄洛替尼，但其对患者的OS的延长十分有限。在中医药治疗胰腺癌领域，开展的临床研究较少，部分研究侧重改善晚期患者的临床症状，比如癌痛、食欲不振、黄疸等。7.结直肠癌在动物实验中，科玛尔（KummarS）等发现复方黄芩汤（PHY906）可以预防化疗药物伊立替康引起的体重下降等不良反应[22]。2011年，该团队开展一项PHY906治疗晚期结直肠癌的I期临床试验，研究证实了PHY906的安全性，后续的II期临床试验证实PHY906联合伊立替康、5-氟尿嘧啶等化疗药物可以增强晚期结直肠癌的临床疗效，减轻不良反应[23]。随着后续的III期、IV期临床试验的结果公布，PHY906可能会给晚期结直肠癌的治疗带来更多惊喜。现代医学在结直肠癌治疗领域发展迅速，抑制血管内皮生长因子的靶向治疗药物贝伐单抗以及针对EGF受体的IgG1的靶向治疗药物西妥昔单抗等均在很大程度上改善了患者的OS。除了复方黄芩汤的相关，近年来，中医药在结直肠癌方面的临床研究乏善可陈，大多数研究仍然是以经验总结为主，很难转化为新的临床技术或成果。8.其他2015年，连云港东方医院开展了一项关于消癌痛治疗骨性癌痛的临床研究，共纳入患者60例，治疗组使用消癌痛（200mg,bid,po,7d）联合吗啡（20mg,30mg）控制疼痛，对照组使用吗啡片止痛，治疗组和对照组另各按性别分为2组，共计4组。研究结果显示消癌痛单用或者联合吗啡片均可减轻骨性癌痛[24]。此外，中医药在改善肿瘤患者心理状态、生活质量以及诸如头颈部等其他部位的肿瘤患者的生存情况上均有临床研究报道[25,26]。-91- 海军军医大学博士学位论文9.小结恶性肿瘤是目前人类健康的头号杀手，随着医学的不断发展，肿瘤治疗已经不单纯依靠手术治疗、化疗或者放疗，而是逐渐转变为以肿瘤的综合治疗及个体化治疗为主的新模式。国外的流行病学研究表明以中医药为代表的补充替代医学在肿瘤治疗的使用比例高达40-83.3%[27-32]。中医药作为肿瘤综合的重要组成部分，无论在综合治疗还是个体化治疗中都将发挥日益关键的作用。同时，中医药治疗肿瘤的临床研究也是肿瘤临床治疗的重要一环，但目前仍存在不少问题与挑战：1）对专业知识掌握程度不足。对于中医肿瘤医师而言，由于未曾经过系统肿瘤的专业学习或培训，因此，不熟悉常规治疗的适应症、用药禁忌、毒副反应及配伍禁忌等，在临床实践中，采取中西医结合治疗可能存在一定风险；对临床医学的肿瘤医师而言，绝大多数医师又未曾接受过中医药专业的学习或培训，无法正确应用中医药防治肿瘤，在临床实践中同样存在不小隐患。2）临床研究缺乏规范化，研究质量有待提高。国内开展的中医药临床研究普遍缺乏规范的研究设计、样本量的计算、不良反应的反馈、临床试验注册等问题。为了使得研究成果更好地被全球同行所共享，我们开展的临床研究也应参考国际现行的规范化标准指南，并鼓励开展循证医学证据等级最高的多中心、双盲前瞻性RCT研究。近年来，免疫治疗在肿瘤治疗领域取得突破性进展，以Ipilimumab为代表的Anti-CTLA-4单抗、以Pembrolizumab和Nivolumab为代表的Anti-PD-1/PD-L1单抗等多个免疫治疗药物已经被美国食品药品监督总局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准上市，在肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌等多个肿瘤治疗上取得巨大成功。免疫治疗的异军突起势必将压缩中医药在肿瘤治疗领域的生存空间，中医药有必要做出一定调整，并积极开拓新的“战场”。相比药物治疗，欧美国家更注重中医药的非药物疗法，比如针灸、推拿等，并取得一定循证医学的证据支持，而中医药的非药物疗法在肿瘤防治领域尚处于待发展阶段，有望成为今后重点发展方向。此外，中医药权威机构有必要建立标准的符合中医药特色的肿瘤诊疗指南。突出中医特色，能够作为指导中医肿瘤临床、科研、教学和对外交流的参照依据[33]。-92- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价参考文献[1]陈万青,郑荣寿,曾红梅,邹小农,张思维,赫捷.2011年中国恶性肿瘤发病和死亡分析.中国肿瘤,2015,24（1）:1-10.[2]ZhengR,ZengH,ZhangS,ChenT,ChenW.NationalestimatesofcancerprevalenceinChina,2011.CancerLett,2015,370（1）:33-38.[3]支修益,吴一龙,马胜林,王天佑,王长利,王洁,石远凯,卢铀,刘伦旭,刘德若,陈东红,杨跃,杜祥,步宏,周清华,姜格宁,韩宝惠,程刚,程颖,焦顺昌.原发性肺癌诊疗规范（2011年版）.中国肺癌杂志,2012（12）:677-688.[4]卫生部.原发性肝癌诊疗规范（2011年版）.临床肿瘤学杂志,2011,16（10）:929.[5]汤钊猷.中西医结合治疗肝癌的思考.临床肝胆病杂志,2011,27（5）:449-450.[6]孙燕.中医中药在肿瘤综合治疗中的应用.中国中西医结合杂志,1997,17（6）:323-324.[7]ZhuHH,WuDP,JinJ,LiJY,MaJ,WangJX,JiangH,ChenSJ,HuangXJ.Oraltetra-arsenictetra-sulfideformulaversusintravenousarsenictrioxideasfirst-linetreatmentofacutepromyelocyticleukemia:amulticenterrandomizedcontrolledtrial.JournalofClinicalOncology,2013,31（33）:4215-4221.[8]ZhuHH,HuangXJ.Oralarsenicandretinoicacidfornon–high-riskacutepromyelocyticleukemia.NewEnglandJournalofMedicine,2014,371（23）:2239-2241.[9]LiuX,YangQ,XiY,YuK,WangW,ZhaoX,KouX.Kanglaiteinjectioncombinedwithchemotherapyversuschemotherapyaloneinthetreatmentofadvancednon-smallcelllungcarcinoma.Journalofcancerresearchandtherapeutics,2014,10（5）:46.[10]XueD,HanS,JiangS,SunH,ChenY,LiY,WangW,FengY,WangK,LiP.ComprehensivegeriatricassessmentandtraditionalChinesemedicineinterventionbenefitsymptomcontrolinelderlypatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.MedicalOncology,2015,32（4）:1-7.[11]JiangY,LiuLS,ShenLP,HanZF,JianH,LiuJX,XuL,LiHG,TianJH,MaoZJ.TraditionalChineseMedicinetreatmentasmaintenancetherapyinadvancednon-small-celllungcancer:Arandomizedcontrolledtrial.ComplementaryTherapiesinMedicine,2016,24:55-62.[12]LeeYW,ChenTL,ShihYRV,TsaiCL,ChangCC,LiangHH,TsengSH,ChienSC,WangCC.AdjunctivetraditionalChinesemedicinetherapyimprovessurvivalinpatientswithadvancedbreastcancer:Apopulation‐basedstudy.Cancer,2014,120（9）:1338-1344.[13]TianH,QinW,WuW,GuoP,LuY,LiuP,LiuQ,SuF.EffectsofTraditionalChineseMedicineonChemotherapy-InducedMyelosuppressionandFebrileNeutropeniainBreastCancerPatients.Evidence-BasedComplementaryandAlternativeMedicine,2015,2015:736197.-93- 海军军医大学博士学位论文[14]LiC,YangG,YuM,XuY,XueN,NanN,WangX.EffectsoftraditionalChinesemedicineShuGanJianPigranulesonpatientswithbreastcancerandcancer-relatedfatigue:studyprotocolforarandomizedcontrolledtrial.Trials,2015,16（1）:192.[15]AllemaniC,WeirHK,CarreiraH,HarewoodR,SpikaD,WangX-S,BannonF,AhnJV,JohnsonCJ,BonaventureA.Globalsurveillanceofcancersurvival1995–2009:analysisofindividualdatafor25676887patientsfrom279population-basedregistriesin67countries（CONCORD-2）.TheLancet,2015,385（9972）:977-1010.[16]YuY,LangQ,ChenZ,LiB,YuC,ZhuD,ZhaiX,LingC.TheefficacyforunresectablehepatocellularcarcinomamaybeimprovedbytranscatheterarterialchemoembolizationincombinationwithatraditionalChineseherbalmedicineformula:aretrospectivestudy.Cancer,2009,115（22）:5132-5138.[17]ZhaiXF,ChenZ,LiB,ShenF,FanJ,ZhouWP,YangYK,XuJ,QinX,LiLQ,LingCQ.Traditionalherbalmedicineinpreventingrecurrenceafterresectionofsmallhepatocellularcarcinoma:amulticenterrandomizedcontrolledtrial.JIntegrMed,2013,11（2）:90-100.[18]姚玮,张君儒,王旭初,巩祥胜,褚国华,赵华芳,陈连锁,王晓璞,祁国奇.胃癌根治术前介入联合围术期加味四逆泻心汤治疗对胃癌复发的影响.中国中西医结合消化杂志,2012,20（12）:554-556.[19]王克穷,马娟,于明洋,毛照海,马永录.胃癌肝胃不和证的前瞻性队列研究及相关因素的Logistic回归分析.辽宁中医杂志,2011,38（6）:1087-1089.[20]沈晔华,刘鲁明,孟志强,陈震,林钧华,周振华,陈颢,王琨,于尔辛.清胰化积方为主综合治疗晚期胰腺癌64例生存分析.中医杂志,2009（1）:39-42.[21]YangX,HaoJ,ZhuC-H,NiuYY,DingXL,LiuC,WuXZ.SurvivalBenefitsofWesternandTraditionalChineseMedicineTreatmentforPatientsWithPancreaticCancer.Medicine,2015,94（26）:e1008.[22]ZhangW,SaifMW,DutschmanGE,LiX,LamW,BussomS,JiangZ,YeM,ChuE,ChengYC.IdentificationofchemicalsandtheirmetabolitesfromPHY906,aChinesemedicineformulation,intheplasmaofapatienttreatedwithirinotecanandPHY906usingliquidchromatography/tandemmassspectrometry（LC/MS/MS）.JournalofChromatographyA,2010,1217（37）:5785-5793.[23]KummarS,CopurMS,RoseM,WadlerS,StephensonJ,O'RourkeM,BrenckmanW,TiltonR,LiuS-H,JiangZ.AphaseIstudyoftheChineseherbalmedicinePHY906asamodulatorofirinotecan-basedchemotherapyinpatientswithadvancedcolorectalcancer.Clinicalcolorectalcancer,2011,10（2）:85-96.-94- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价[24]CongY,SunK,HeX,LiJ,DongY,ZhengB,TanX,SongXJ.ATraditionalChineseMedicineXiao-Ai-TongSuppressesPainthroughModulationofCytokinesandPreventsAdverseReactionsofMorphineTreatmentinBoneCancerPainPatients.Mediatorsofinflammation,2015,2015:961635.[25]LinHC,LinCL,HuangWY,ShangkuanWC,KangBH,ChuYH,LeeJC,FanHC,KaoCH.TheuseofadjunctivetraditionalChinesemedicinetherapyandsurvivaloutcomeinpatientswithheadandneckcancer:anationwidepopulation-basedcohortstudy.QJM,2015,108（12）:959-965.[26]TaoW,LuoX,CuiB,LiangD,WangC,DuanY,LiX,ZhouS,ZhaoM,LiY.PracticeoftraditionalChinesemedicineforpsycho-behavioralinterventionimprovesqualityoflifeincancerpatients:Asystematicreviewandmeta-analysis.Oncotarget,2015,6（37）:39725-39739.[27]KimdoY,KimBS,LeeKH,LeeMA,HongYS,ShinSW,LeeSN.DiscrepantviewsofKoreanmedicaloncologistsandcancerpatientsoncomplementaryandalternativemedicine.CancerResTreat,2008,40（2）:87-92.[28]RichardsonMA,MasseLC,NannyK,SandersC.Discrepantviewsofoncologistsandcancerpatientsoncomplementary/alternativemedicine.SupportCareCancer,2004,12（11）:797-804.[29]RothM,LinJ,KimM,MoodyK.PediatricOncologists'ViewsTowardtheUseofComplementaryandAlternativeMedicineinChildrenWithCancer.JournalofPediatricHematologyOncology,2009,31（3）:177-182.[30]RisbergT,KolstadA,BremnesY,HolteH,WistEA,MellaO,KleppO,WilsgaardT,CassilethBR.Knowledgeofandattitudestowardcomplementaryandalternativetherapies;anationalmulticentrestudyofoncologyprofessionalsinNorway.EuropeanJournalofCancer,2004,40（4）:529-535.[31]HyodoI,EguchiK,NishinaT,EndoH,TanimizuM,MikamiI,TakashimaS,ImanishiJ.Perceptionsandattitudesofclinicaloncologistsoncomplementaryandalternativemedicine:anationwidesurveyinJapan.Cancer,2003,97（11）:2861-2868.[32]YangGL,LeeT.R,ZhangHQ,GuW,YangPY,LingCQ.NationalsurveyofChina'soncologists'knowledge,attitudes,andclinicalpracticepatternsoncomplementaryandalternativemedicine.Oncotarget,2017Jan9.doi:10.18632/oncotarget.14560.[33]张莹.中西医结合治疗肿瘤临床研究进展.光明中医,2009,24（11）:2226-2229.-95- 海军军医大学博士学位论文攻读学位期间发表论文和参加科研工作情况说明一、以第一作者发表SCI/ESCI论文7篇1.YangGL,ZhangHQ,GanZ,FanYF,GuW,LingCQ.DiscrepantViewsofOncologistsandCancerPatientsonComplementaryandAlternativeMedicineinaChineseGeneralHospital.IntegrCancerTher.2018Jun;17(2):451–457.（IF=2.657）第一作者2.ZhangHQ,YangGL,ZhangW,GuW,SuYH,LingCQ.Characteristicanalysisofcomplementaryandalternativemedicineinrandomizedcontrolledtrialsofoncology:acomparisonofpublishedstudies.IntegrCancerTher.2018Jun;17(2):551–557.（IF=2.657）共同第一作者3.YangGL,LeeT.R,ZhangHQ,GuW,YangPY,LingCQ.NationalsurveyofChina'soncologists'knowledge,attitudes,andclinicalpracticepatternsoncomplementaryandalternativemedicine.Oncotarget.2017Feb21;8（8）:13440-13449.（IF=5.168）第一作者4.YangGL,LuoTH,ZhangHQ,LingCQ,LiB.Acasereportofgastriccancerwithbrainmetastasis:Rareperipheralnervoussystemsymptoms.OncolLett.2016Apr;11（4）:2893-2895.（IF=1.554）第一作者5.YangGL,GuW,ZhangHQ,ZhaiXF,LiXQ,LingCQ.TheapplicationstatusofChineseherbalmedicineinmilitaryhealthserviceinChina.ChinJIntegrMed.2016Jul;22（7）:555-60.（IF=1.401）第一作者6.WuT,ZhangW,YangGL,LiH,ChenQ,SongR,ZhaoL.HMGB1overexpressionasaprognosticfactorforsurvivalincancer:ameta-analysisandsystematicreview.Oncotarget.2016Jul6.（IF=6.359）共同第一作者7.GanZ,YangGL,FanYF,ChenHY,GuW,LingCQ.China'sgrowingcontributiontomilitaryChinesemedicine（2005-2014）:aten-yearliteraturesurvey.JIntegrMed.2016Nov;14（6）:480-484.共同第一作者二、以其他作者发表SCI论文2篇1.QuLP,ZhangHQ,YangYL,YangGL,XinHL,LingCQ.Corosolicacidanalogue,anaturaltriterpenoidsaponin,inducesapoptosisonhumanhepatocarcinomacellsthroughmitochondrialpathwayinvitro.PharmBiol.2016Aug;54（8）:1445-57.（IF=1.546）-96- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价2.LiXQ,TaoKM,YangGL,ZhouQH,LingCQ.Howdosystematicreviewsofacupunctureforpainreliefincorporateriskofbiasassessmentsintothesynthesis?Amethodologicalstudy.AcupunctMed.2016Apr;34（2）:84-9.（IF=1.592）三、以第一作者发表中文核心期刊论文3篇1.杨葛亮，林玩福，干正，张慧卿，顾伟.239名基层军医中医药认知与需求调查[J].解放军医院管理,2014,21（12）:1131-1135.（统计源核心）2.杨葛亮，王超群，干正，郭黎安，顾伟.基层与院校开展卫生合作的可行性分析[J].解放军医院管理杂志,2015,22（10）:973-974.（统计源核心）3.杨葛亮，张慧卿，顾伟.未来战争条件下军队卫勤保障中医药的应用[J].解放军医院管理杂志,2015,22（12）:1117-1118.（统计源核心）四、以其他作者发表中文核心期刊论文3篇1.张慧卿，干正，余昕，杨葛亮，顾伟.合作开展军事医学课题的问题[J].解放军医院管理,2016,23（3）:242-243.（统计源核心）2.张慧卿，杨葛亮，顾伟，杨延龙，苏永华.基层军队中医药任职教育教学改革[J].解放军医院管理,2016,23（6）:599-600.（统计源核心）3.王新，方凡夫，陈洪达，杨葛亮，于熙义，顾伟.海军某部不同岗位官兵腰痛发病情况调查及防治措施探讨[J].中医药导报,2016,22（20）:26-28.（统计源核心）五、主编著作一部常见脑病的中医治疗与康复.中国中医药出版社，北京，2017.六、参编著作一部长远航自救互助保健手册.第二军医大学出版社，上海，2016.七、参与的科研课题1.针刺调控IncRNA-miRNAcrosstalk促进脑缺血后血管新生机制研究（项目批准号：81574059）负责人：周爽，参与人：尤艳丽，钱小路，胡甜甜，黄婧慧，杨葛亮，宋慧敏，李春明，靳兰洁金额：70.8万，申请时间：2015，学科代码：针灸学（H2718）申请单位：中国人民解放军第二军医大学，研究类型：基础研究课题来源：国家自然科学基金2.综合性大医院中医药学科的机构设置和内涵建设范性研究负责人：顾伟，参与人：凌昌全，李柏，陈喆，俞超芹……杨葛亮，等-97- 海军军医大学博士学位论文金额：297万，申请时间：2014，项目编号：ZY3-CCCX-3-7002课题来源：上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划（2014年-2016年）建设项目八、学术任职情况2016.07起，担任InternationalJournalofOncology,OncologyReports,OncologyLetters等多本SCI杂志的特约审稿人。本论文的第一部分已经全文发表于Oncotarget，IF=5.168本论文的第二部分已经全文发表于IntegrativeCancerTherapies，IF=2.657-98- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价本论文的第二部分已经全文发表于IntegrativeCancerTherapies，IF=2.657-99- 海军军医大学博士学位论文本论文的第三部分已经全文发表于IntegrativeCancerTherapies，IF=2.657-100- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价致谢12年前，拜读了岳飞的“斩除顽恶还车架，不问登坛万户侯”、戚继光的“封侯非我愿，但愿海波平”以及袁崇焕的“策杖只因图雪耻，横戈缘不为封侯”，先贤的崇高品格及人生理想让我慷慨万千，并激发了我一腔爱国从戎之心，于是，在高考志愿填报时毅然决然地选择了中国人民解放军第二军医大学。时光荏苒，移景换物，转眼间在第二军医大学已经度过了十一载的春秋。经历了本科五年、硕士三年、博士三年的三个阶段的连续而又完全不同的系统性学习，在第二军医大学、第二军医大学第一附属医院、中医系三级党委的关心支持下，在校院系各级领导、教授、教员、同事、同学的教育帮助下，我从一个地方高中毕业生成长为一位正连职技术军官，完成了从老百姓到军校学员，军校学员到军队干部的两次转变。面对可能要告别的母校以及未来的征途，此时此刻，我百感交集，千言万语汇聚成一份份感恩之情。感谢那些关心关爱我的人。东海扬波，师恩浩荡。首先，衷心感谢我最敬爱的导师凌昌全教授。在您目前在读的学生中，我很荣幸的是跟随您学习时间最长的。博士入学前，您就多次与我谈论博士课题方向以及预期的目标，可谓是高屋建瓴。博士入学伊始，您拒绝了我以军事医学课题作为博士课题研究方向的要求，当时我还心存疑惑，殊不知您的用心良苦。您的眼光、魄力、气质，是学生永远崇拜您的理由。跟随您的六年是如此平淡，上班下班加班，但平淡之中见真挚；跟随您的六年又是如此的不平淡，下基层、进部队、下临床、上课堂、留学美国，获益良多。您不仅是严师，更是慈父。无论在国内学习工作期间，还是在美国休斯敦安德森肿瘤中心留学进修期间，您总是对我嘘寒问暖，您开口的第一句不是工作也不是学业，而是“最近家里有什么困难吗？有人帮你带孩子吗？”学生我何德何能，得以老师如此厚爱，唯有一心报国，方能报老师教育之恩、知遇之恩。感谢中医系的袁兆斌政委、顾伟副主任。在中医系训练办的参谋岗位上，我不仅提高了业务能力，更有机会向两位领导学习如何待人接物、如何踏实做人。政委严谨务实的作风与顾副主任事必躬亲的工作热情，将是我今后工作中的一笔宝贵财富。感谢MolecularandCellularOncologyofMDACC的XinLin教授，感谢您提供给我如此宝贵的机会能够来到全美，乃至全球最顶级的肿瘤临床、科研机构学习深造，在您的指导下，我学习了肿瘤免疫治疗的基础研究的前沿进展，学习了先进的实验室技术和管理理念，学习了您的严谨治学、孜孜不倦的高尚品质。还要感谢我实验室的师姐南京大学医学院免疫研究所的王婷婷副教授，感谢您在学习、工作、生活上给我无尽的指导。感谢实验室的YunYou老师、潘登博士以及ChangYing,Jiang,Ph.D等。感谢GeneralOncologyDepartmentatMDACC的Peiying,Yang教授，本人在-101- 海军军医大学博士学位论文MDACC学习进修期间，有幸可以到贵系学习访问，并且本人的博士课题也有幸能够得到您的多次认真指导、修改。您高屋建瓴的学术水平、诲人不倦的育人精神以及一丝不苟的治学态度都是我以后工作学习的宝贵财富。感谢美国西储大学凯斯医学中心肿瘤血液科（DivisionofHematology/Oncology,UniversityHospitalsCaseMedicalCenter&CaseWesternReserveUniversity）的RichardLee教授对于本课题的参与及指导。感谢Palliative,Rehabilitation&IntegrativeMedicineDepartmentofMDACC的LorenzoCohen教授在百忙之中抽空给予本课题宝贵意见。感谢在MDACC相遇相识相交相敬的复旦大学附属肿瘤医院胸外科的缪珑昇副教授、复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科的花永强副教授。在异国他乡，能够认识你们，并与你们一起生活、学习、工作，使我顺利度过了艰苦困难的留洋生活。感谢DepartmentofBiostatistics,SchoolofPublicHealth,UniversityofTexasHealthScienceCenter的Yefei,Zhang,Ph.D，感谢能够多次为我中医系的多项临床科研课题出谋划策，本人的博士课题也有幸多次得到您的倾情指导。我要感谢海军军医大学中医系暨长海中医医院这个平台。感谢我在中医系训练办的同事干正参谋、余昕参谋在工作、生活上对我的关心、帮助，干参谋同时又是本人的大学同窗，十多年的同学感情以及这几年的同一办公室的相处，把我们彼此的心紧紧地连在了一起。我还要感谢李柏教授、翟笑枫副教授、李霄茜博士、殷子斐博士、黄念博士、仲茂凤博士、赵河通师弟、樊逸夫师弟、夏晨师弟在学习、工作中提供的帮助；感谢顾瞻、杨芳勇、于熙义、钱小路等我中医院的同事在工作、科研中给予的帮助和指导；感谢刘建花护士在临床工作和生活上给我的关心、帮助。感谢2015年7月至2015年10月我在长海医院肿瘤科进修期间，傅强教授、颜芳主治医师、彭小波住院医师、张美静住院医师、沈峰平护士长、李军辉护师以及李玉护师等对我临床及科研工作的支持帮助。感谢医院宿舍室友沈祥国、刘敏给我的关心和支持；感谢整形外科博士方硕、口腔科住院医师韩煦、呼吸内科陈长明老师、消化内科朱惠云博士、泌尿外科张威博士、胃肠外科杨彪博士给我带来的帮助；感谢医院神经外科张照龙博士，你是我在长海医院最好的朋友，没有之一。最后我要感谢父母和爱人在生活上给予我的照顾以及对我学习工作的理解支持，我的付出与收获都浓缩着你们的无私，面对困难时，又是你们给了必胜的信心与勇气。十余年的军旅生涯，我把大量时间花在了学习工作上，对你们更多的只有愧疚和自私，衷心地感谢我的家人！受篇幅所限，不能一一尽表谢意，甚至不知所云，但万语千言道不尽我的谢意。无尽的感恩之情势必化作今后努力奋斗的动力与激情，最后请允许我用自己写的一首诗来与大家共勉，希望通过学习体会我国古代民族英雄袁崇焕的那种崇高无私的爱国-102- 中医药在恶性肿瘤治疗中应用现状的流行病学研究及文献质量评价主义精神来不断鞭策自己。邵武知县赴京来，六品主事独阅塞。孤守宁锦退强虏，驰援广渠将敌堵。主昏臣聩陷诏狱，百年敌朝重昭雪。横戈策杖为国耻，忠骨何须入土安。——《清明忆袁督师有感》-103-