维生素D在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用价值meta分析

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分类号：R56UDC：密级：重庆医科大学硕士学位论文维生素D在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用价值meta分析论文题目王东梅作者姓名指导教师姓名（职称、单位名称）周向东教授重庆医科大学第二临床学院申请学位级别硕士学科、专业名称内科学论文答辩年月2016年5月2016年5月 重庆医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别如Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人＆经发表或撰写过的研究成果，化不包含为获得重庆医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我同工作的同志对本研究所做的任何贾献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。一申请学位论文与资料若有不实之处，本人承捏巧相关责任。：学位论文作者签名：不日期—ｒ牟辦学位论文版权使用授权书：本人完全了解重庆医科大学有关保护知识产权的规定，即巧究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属重庆医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为重庆医科大学。学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和滋盘，允许论文被查阅和借阅。学校可Ｗ么布学位论文的全部或部分内容（保密内容除外）入有关数据库进行检索、，可Ｗ采用影印，并编．缩印或其他手段保存论文。巧密论文在解密后适用本授权书。论文作者签名：指导教师签名日期：－０，．２６．９多！ 目录英汉缩略语名词对照......................................................................................................1中文摘要..........................................................................................................................2英文摘要..........................................................................................................................4论文正文:维生素D在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用价值meta分析.................6前言..............................................................................................................................61资料与方法..............................................................................................................71.1文献检索............................................................................................................71.2纳入与排除标准................................................................................................71.3质量评价与数据提取........................................................................................71.4统计学方法和数据分析....................................................................................82结果..........................................................................................................................82.1纳入研究的基本信息........................................................................................82.2纳入研究的质量评价......................................................................................102.3meta分析结果.................................................................................................102.4发表偏倚分析..................................................................................................133讨论........................................................................................................................14参考文献........................................................................................................................15文献综述........................................................................................................................17致谢................................................................................................................................25硕士期间发表论文........................................................................................................26 重庆医科大学硕士研究生学位论文英汉缩略语名词对照英文缩写英文全称中文全称COPDchronic慢性阻塞性肺疾病obstructivepulmonarydiseaseCATCOPDAssessmentTest慢性阻塞性肺病评估测试ＲＲriskratio相对危险度MDmeandifference均数差RCTClinicalrandomized临床随机对照试验controlledtrialsVDRVitaminDreceptor维生素D受体nVDRThenuclearreceptorof维生素D核受体VitaminDmVDRThemembranereceptor维生素D膜受体ofVitaminDAPCantigenpresentingcell抗原提呈细胞DCDendriticcell树突状细胞VDBPVitaminDbinding维生素D结合蛋白proteinFEV1Forcedexpiratory第一秒用力呼吸容积volumein1secondFVCForcedvitalcapacity用力肺活量1 重庆医科大学硕士研究生学位论文维生素D在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用价值meta分析中文摘要系统评价维生素D在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用价值，为临床治疗提供循证参考。方法输入关键词，利用计算机检索Medline、PubMed、Cochrane图书馆、中国知网、维普数据库、万方数据库，对纳入的随机对照试验（RCT）进行文献质量评价，采用RevMan5.2统计软件进行分析。结果纳入11项RCT，合计1357例患者。Meta分析结果示，观察组的第一秒用力呼吸容积（FEV1）占预计值百分比（FEV1%）较对照组显著提高，FEV1%合并效应量MD及(95%CI)为9.78[7.30,12.26],经Z检验，差异有统计学意义（Z=7.73，P<0.00001）；观察组的FEV1占用力肺活量（FVC）的百分比即FEV1/FVC较对照组也有所提高，FEV1/FVC合并效应量MD及(95%CI)为0.09[1.63,18.55],经Z检验，差异有统计学意义（Z=2.34，P=0.02）；观察组慢性阻塞性肺病评估测试（COPDAssessmentTest，CAT）评分较对照组显著降低，CAT评分合并效应量MD及(95%CI)为-5.16[-5.81,-4.52]，经Z检验，差异有统计学意义（Z=15.78，P<0.00001）；观察组较对照组痰量减少，痰量合并效应量MD及(95%CI)为-6.60[-7.27,-5.93],经Z检验，差异有统计学意义（Z=19.39，P<0.00001）；观察组血清25(OH)D水平较对照组显著提高，25(OH)D合并效应量2 重庆医科大学硕士研究生学位论文MD及(95%CI)为13.87[11.84,15.90],经Z检验，差异有统计学意义（Z=13.37，P<0.00001）。结论补充维生素D能更好地改善患者肺功能、健康状况，减少临床症状，提高血清25(OH)D水平。但受纳入研究质量和设计方法学的局限性，该结论还需更大样本、高质量的RCT进一步验证。关键词：慢性阻塞性肺疾病；维生素D；meta分析3 重庆医科大学硕士研究生学位论文THEVALUEOFVITAMINDINTHETREATMENTOFCOPDMETAANALYSISABSTRACTObjectivetoassessthevalueofvitaminDsupplementsinthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease,andtoprovideevidence-basedreferenceforclinicaltreatment.MethodsTheMedline,EMBase,PubMed,theCochranelibrary,CNKI,VIPdatabase,WanFangdataweresearchedusingKEYWORDS.Randomizedcontrolledtrails(RCTs)thatincludedwasassessedandanalyzedbythesoftwareRevMan5.2.ResultsElevenstudieswereincluded,theRCTsincluded1357patients.TheresultofMeta-analysisdemonstratedthatFEV1%ofexperimentalgroupimprovedthanplaceboMD(95%CI)9.78[7.30,12.26],（Z=7.73，P<0.00001），thesameasFEV1/FVCMD0.09[1.63,18.55],（Z=2.34，P=0.02）.CATscoresofexperimentalgroupwaslowerthanplaceboMD(95%CI)-5.16[-5.81,-4.52]，（Z=15.78，P<0.00001）.amountofexpectorationdecreasedthanplaceboMD(95%CI)-6.60[-7.27,-5.93],（Z=19.39，P<0.00001）.Theserum25(OH)Dlevelsofsignificantlyexperimentalgroupincreasedthanplacebo,MD(95%CI)13.87[11.84,15.90],（Z=13.37，P<0.00001）.ConclusionsupplementingvitaminDcanimprovepulmonaryfunctionobviously，healthstatus,reduce4 重庆医科大学硕士研究生学位论文theclinicalsymptoms,increasethelevelofserum25(OH)D.Restrictedbytheresearchqualityanddesignmethodology,theconclusionneedsmorelargesample,highqualityofRCTs.Keywords:COPD;VitaminD;metaanalysis5 重庆医科大学硕士研究生学位论文维生素D在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用价值meta分析前言慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是一种以气流受限为特征且不完全可逆、进行性加重的可以治疗和预防的疾病。临床常见表现为慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难。常用肺功能检测作为气流受限程度指标，以第一秒用力呼吸容积（FEV1）占预计值百分比（FEV1%）和FEV1占用力肺活量（FVC）的百分比即FEV1/FVC来评估肺功能，常作为COPD诊断和评估病情严重程度的依据。COPD患者病理生理改变常表现为气道黏液高分泌、纤毛功能失[1]调和气体交换异常等，其中气道黏液高分泌又常与小气道炎症反应有关。有研究报道维生素D除调节钙磷代谢外，还参与了机体免疫及炎症反应的调节，与自[2]身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、呼吸系统疾病等慢性疾病密切相关。有研究证实，在COPD患者中维生素D缺乏十分常见，并且COPD患者严重程度与血[3]清25（OH）D缺乏程度呈正相关。虽然有研究报道补充维生素D在COPD患者中的应用价值，但结果不尽一致。因此本系统评价收集了2012-2015年有关补充维生素D在改善COPD患者肺功能、临床症状、健康状况等方面的临床研究，并进行统计和分析，为临床应用提供依据。6 重庆医科大学硕士研究生学位论文1资料与方法1.1文献检索计算机检索Medline、PubMed、Cochrane图书馆、中国知网、维普数据库、万方数据库，检索时限为各数据库建库起至2015年10月。英文检索词为“VitaminD”、“Chronicobstructivepulmonarydisease”、“COPD”、“RCT”、“Placebo”；中文检索词为：“维生素D”、“慢性阻塞性肺疾病”、“随机对照试验”、“安慰剂”。1.2纳入与排除标准1.2.1纳入标准（1）研究类型：临床随机对照试验(RCT)；（2）研究对象：临床上确诊为[1]COPD的患者,诊断符合《COPD诊治指南》；（3）干预措施：观察组患者给予常规治疗联合维生素D，对照组患者给予常规治疗；（4）观察指标：主要指标FEV1%，FEV1占用力肺活量（FVC）的百分比（FEV1/FVC），补充维生素D治疗后慢性阻塞性肺病评估测试（COPDAssessmentTest，CAT）评分，痰量；次要指标为血清25(OH)D水平。1.2.2排除标准重复发表的文献，综述、系统评价、动物实验等。未提及随机，结局指标未报道平均数与标准差的临床试验。1.3质量评价与数据提取[4]评价纳入研究时采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版，文献质量评价包括:选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、发表偏倚及其他偏倚等6方面；具体偏倚内容如下：选择性偏倚包括随机序列的产生、分配隐藏方法，实施偏倚及测量偏倚包括是否采用盲法及其他潜在因素，失访偏倚包括是否报道退出、失访或死亡人数，发表偏倚为是否只选择阳性结果报道等；以上6方面偏倚内容中，7 重庆医科大学硕士研究生学位论文若完全满足评价标准则文献质量为A级，偏倚小；若一方面偏倚内容完全满足或6方面偏倚内容部分满足标准为B级，存在相应偏倚风险；其中一个偏倚方面内容或多个偏倚内容完全不满足为C级，存在高度偏倚风险；完全不满足为D级，予以排除。由2位评价员分别阅读文章的题目与摘要，严格按照排除和纳入标准进行文献筛选后，阅读可能符合纳入标准的全文，最后确定纳入文献。然后2位评价员对纳入的文献质量评价结果进行核对，意见不一致时进行讨论或听取第三方意见。内容包括：(1)文献基本信息：题目、时间、作者、是否全文等；(2)文献特征：研究类型、基线相似性、随机序列产生方法、分配隐藏方法、盲法等；(3)措施干预；(4)结局指标：纳入研究报道的所有主要和次要结局指标；(5)研究结果：定量结果、不良反应、定性结果。1.4统计学方法和数据分析采用Cochrane协作网提供的ＲevMan5.2(ＲeviewManager)软件进行meta分析，效应量的统计与描述：计数资料采用相对危险度(riskratio，ＲＲ)及其95%可信区间（95%CI），计量资料采用均数差(meandifference，MD)及其95%CI表示，当P≤0.05时，说明差异有统计学意义。检验纳入研究异质性时，当P＜0.05时，表示各研究间存在异质性，同时用I22进行异质性严重程度分析，当I＞50%提示存在较严重的异质性，选用随机效应模型分析，若临床研究间异质性过大，无法判断异质性的来源，则做一般的统计2描述。当P≥0.05，I≤50%时，说明研究间无异质性，选用固定效应模型。2结果2.1纳入研究的基本信息依据检索策略进行文献检索，共检索出文献222篇，通过阅读题目和摘要进[5-15]行初筛，排除文献211篇；阅读可能纳入的文献全文，最终纳入11篇RCT，8 重庆医科大学硕士研究生学位论文总计有1357例患者，纳入研究中最多的有292例，最少的有36例，疗程为6周至1年.纳入文献基本信息见表1。■表1纳入文献基本信息Tablet1ThebasicinformationofRCTs纳入研究例数（E/C）年龄(E/C)性别（男/女）基线相似性干预措施疗程[5]Abolfazl201544/44<45岁2/130/58是E:常规治疗+维生素D45-60岁15/1610万IU口服/月>60岁27/27C:常规治疗+安慰剂6月[6]Lehouck201291/9168岁/68岁E:72/19是E:常规治疗+维生素C：73/18D10万IU口服/月C：常规治疗+安慰剂1年[7]SonjaMBjerk201318/1867.7±8/68±8岁E:18/0是E:维生素D6万IU口服/月C：18/0C：安慰剂6周[8]AdrianMartineau2014122/11864.8/64.5岁E:75/47是E:维生素D6万IU口服/月C：69/49C：安慰剂1年[9]张涵201560/6071±10/73±9岁E:38/22是E:阿法骨化三醇0.5ug/dC：40/20口服+常规治疗C：常规治疗6月[10]黄河201236/3665.23±11.670/0是E:阿法骨化三醇0.5ug/d口服+常规治疗C：常规治疗3月[11]吴允萍201344/4553.6±7.4/54.1±9.3岁E:26/18是E:维生素D310万IU/d肌注C：26/19+常规治疗C：常规治疗不详[12]马印波2014146/14648.36±6.02岁158/134是E:维生素D330万IU/d肌注改善后，骨化三醇0.25ug/d口服+常规治疗C：常规治疗3月[13]何烨颖201462/5860.5±5.5岁87/33是E:维生素D330万IU/d肌注改善后，骨化三醇0.25ug/d口服+常规治疗C：常规治疗3月[14]唐莉歆201430/3064岁38/22是E:骨化三醇0.5ug/d口服+常规治疗C：常规治疗2月[15]杜振英201529/2961.3±13.732/26是E:维生素D软胶囊+钙剂4g/d口服+常规治疗C：常规治疗2月注：E为试验组，C为对照组。表格中未注明单位者为患者例数9 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.2纳入研究的质量评价对纳入的11项临床研究采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版进行文献质量评价，结果见表2.■表2纳入文献质量评价Tablet2TheevaluationoftheRCTs’quality作者发表年份随机分配方法盲法隐藏分组撤出与退出结果数据的选择性报告其他偏倚来源分级完整性研究结果Abolfazl[5]2015未描述双盲未描述未描述是是不清楚B[6]Lehouck2012随机数字表法双盲提及提及是是不清楚A[7]SonjaMBjerk2013随机数字表法双盲未描述提及是是不清楚A[8]AdrianMartineau2014未描述双盲未描述提及是是不清楚B[9]张涵2015未描述未描述未描述未描述是是不清楚C[10]黄河2012未描述未描述未描述未描述是是不清楚C[11]吴允萍2013未描述未描述未描述未描述是是不清楚C[12]马印波2014未描述未描述未描述未描述是是不清楚C[13]何烨颖2014未描述未描述未描述未描述是是不清楚C[14]唐莉歆2014未描述未描述未描述未描述是是不清楚C[15]杜振英2015未描述未描述未描述未描述是是不清楚C2.3META分析结果2.3.1FEV1%FEV1%常用来反映呼气时气流的受限程度，具有易获取、重复性高、可追踪等特点，是目前临床上治疗COPD后疗效评价最广泛的指标之一，也是COPD患者病情分级的重要依据。根据FEV1%值可将COPD分为轻、中、重、极重度。总[5、9、13、14、15、10]共有6个研究报道了补充维生素D后观察组与对照组FEV1%结果，总共518例，观察组261例，对照组257例(见图1)。观察组补充维生素D后与对2照组比较，异质性检验中，I=94%,＞50%，P<0.00001,说明各研究组间存在异质性，选用随机效应模型。meta结果显示：FEV1%合并效应量MD及(95%CI)为9.78[7.30,12.26],经Z检验，两组比较差异有统计学意义（Z=7.73，P<0.00001）。结果大于0，观察组较对照组FEV1%明显提高，说明补充维生素D后可明显改善患者肺功能。10 重庆医科大学硕士研究生学位论文维生素D组对照组MeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIAbolfazl201551.69.44431.97.64414.5%19.70[16.13,23.27]何烨颖201488362782.85820.1%10.00[8.96,11.04]唐莉歆20146616306517306.2%1.00[-7.35,9.35]张涵201556.75.56048.94.16018.9%7.80[6.06,9.54]杜振英201552.51.972946.42.492919.9%6.10[4.94,7.26]黄河201252.232.113641.651.433620.4%10.58[9.75,11.41]Total(95%CI)261257100.0%9.78[7.30,12.26]Heterogeneity:Tau²=7.68;Chi²=79.42,df=5(P<0.00001);I²=94%-100-50050100Testforoveralleffect:Z=7.73(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]■图1COPD患者使用维生素D联合常规治疗对FEV1%影响的森林图Figure1TheForestfigureoftheCOPDpatients’FEV1%withconventionaltherapycombinedwithvitaminD2.3.2（FEV1/FVC）FEV1/FVC常作为诊断COPD依据，也可用于患者肺功能的评价。总共有3[9、14、15]个研究报道了FEV1/FVC结果，总共238例，观察组119例，对照组1192例（见图2）。观察组补充维生素D后与对照组比较，异质性检验时，I=98%,＞50%，P<0.00001,各研究间有异质性，选用随机效应模型。meta分析结果显示，FEV1/FVC合并MD及(95%CI)为10.09[1.63,18.55],经Z检验，有统计学意义（Z=2.34，P=0.02）。结果大于0，说明与对照组比较补充维生素D可提高观察组FEV1/FVC，可显著改善患者肺功能。维生素D组对照组MeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CI唐莉歆201463183060153027.0%3.00[-5.38,11.38]张涵201558.23.96050.55.26036.3%7.70[6.06,9.34]杜振英201568.81.892951.12.262936.6%17.70[16.63,18.77]Total(95%CI)119119100.0%10.09[1.63,18.55]Heterogeneity:Tau²=50.55;Chi²=107.07,df=2(P<0.00001);I²=98%-100-50050100Testforoveralleffect:Z=2.34(P=0.02)Favours[experimental]Favours[control]■图2COPD患者使用维生素D联合常规治疗对FEV1/FVC影响的森林图Figure2TheForestfigureofCOPDpatients’FEV1/FVCwithconventionaltherapycombinedwithvitaminD2.3.3CAT评分11 重庆医科大学硕士研究生学位论文[16]CAT评分量表由Jones教授2009年所研发，以8个常见临床问题来评估COPD患者的生活质量，分值范围0～40分；0～10分为轻微影响，＞10～20分为[11、12]中等影响，＞20～30分为严重影响，＞30～40分为非常严重影响。2个研究报道了CAT评分，总共382例，观察组190例，对照组192例（见图3）。meta分析结果显示：观察组补充维生素D后与对照组比较，异质性检验中，差异无统2计学意义（I=0%,P=0.98），2个研究间无异质性，用固定效应模型。CAT评分合并效应量MD及(95%CI)为-5.16[-5.81,-4.52]，经Z检验，差异有统计学意义（Z=15.78，P<0.00001）。结果小于0，说明补充维生素D后可降低CAT评分，改善患者生活质量。维生素D组对照组MeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Fixed,95%CIIV,Fixed,95%CI吴允萍201311.072.494416.253.774523.5%-5.18[-6.50,-3.86]马印波201411.082.4814616.243.7814676.5%-5.16[-5.89,-4.43]Total(95%CI)190191100.0%-5.16[-5.81,-4.52]Heterogeneity:Chi²=0.00,df=1(P=0.98);I²=0%-100-50050100Testforoveralleffect:Z=15.78(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]■图3COPD患者使用维生素D联合常规治疗CAT评分的森林图Figure3TheForestfigureofCOPDpatients’CATscoreswithconventionaltherapycombinedwithvitaminD2.3.4痰量咳痰常为COPD患者临床表现之一，可将日排痰量作为评价COPD治疗效果[12-13]的指标之一。有2个研究报道了患者日排痰量（mL）,总计412例，观察组208例，对照组204例（见图4）。Meta分析结果显示：观察组与对照组比较，异质2性检验中，差异有统计学意义（I=76%,P=0.04），说明存在异质性，采用随机效应模型。痰量（mL）合并效应量MD及(95%CI)为-6.60[-7.27,-5.93],经Z检验，差异有统计学意义（Z=19.39，P<0.00001）。结果小于0，说明补充维生素D可减少患者日排痰量。12 重庆医科大学硕士研究生学位论文维生素D组对照组MeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CI何烨颖201481.962151.55841.8%-7.00[-7.61,-6.39]马印波201414.321.0314620.631.314658.2%-6.31[-6.58,-6.04]Total(95%CI)208204100.0%-6.60[-7.27,-5.93]Heterogeneity:Tau²=0.18;Chi²=4.11,df=1(P=0.04);I²=76%-100-50050100Testforoveralleffect:Z=19.39(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]■图4COPD患者使用维生素D联合常规治疗痰量的森林图Figure4TheForestfigureofCOPDpatients’sputumvolumewithconventionaltherapycombinedwithvitaminD2.3.5血清25(OH)D水平[6-8、10、13、14]有6个研究报道了补充维生素D后患者血清25（OH）D水平，总共770例，观察组389例，对照组381例（见图5）。Meta分析结果显示：观察2组与对照组比较，异质性检验中，差异有统计学意义（I=97%,P<0.00001），说明存在异质性，采用随机效应模型。血清25(OH)D(ng/mL)合并效应量MD及(95%CI)为13.87[11.84,15.90],经Z检验，差异有统计学意义（Z=13.37，P<0.00001）。结果大于0，说明试验组血清25(OH)D(ng/mL)较对照组明显提高。维生素D组对照组MeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIAdrianMartineau201467.427.512247.126.91186.5%20.30[13.42,27.18]Lehouck201252169122139112.0%30.00[25.76,34.24]SonjaMBjerk201332.68.21822.110.1187.8%10.50[4.49,16.51]何烨颖2014381.962281.45824.4%10.00[9.41,10.59]张涵201535.80.96023.116024.7%12.70[12.36,13.04]黄河201232.590.863622.171.043624.6%10.42[9.98,10.86]Total(95%CI)389381100.0%13.87[11.84,15.90]Heterogeneity:Tau²=4.32;Chi²=174.21,df=5(P<0.00001);I²=97%-100-50050100Testforoveralleffect:Z=13.37(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]■图5COPD患者使用维生素D联合常规治疗后血清25(OH)D(ng/ml)的森林图Figure5TheForestfigureofCOPDpatients’levelofserum25(OH)D(ng/ml)withconventionaltherapycombinedwithvitaminD13 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.4发表偏倚分析采用漏斗图对纳入的文献进行发表偏倚分析，以合并效应量MD为横坐标，其自然对数的标准误为纵坐标，观察文献的发表偏倚性情况。由于受各研究观察指标的限制，只有FEV1%和血清25（OH）D可绘制漏斗图。按所选文献数据绘制的漏斗图中，以FEV1%和血清25（OH）D为指标，使用RevMan5.2软件对纳入的文献绘制倒漏斗图，见图6、7。结果显示，FEV1%和血清25（OH）D倒漏斗图左右基本对称，提示无明显发表偏倚，结果较可靠。图6COPD患者使用维生素D联合常规治疗对FEV1%的影响的漏斗图Figure6TheFunnelfigureoftheCOPDpatients’FEV1%withconventionaltherapycombinedwithvitaminD图7COPD患者使用维生素D联合常规治疗血清25（OH）D水平的漏斗图Figure7TheFunnelfigureofCOPDpatients’levelofserum25(OH)D(ng/ml)withconventionaltherapycombinedwithvitaminD3讨论COPD患者临床症状常表现为呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰，肺功能常是COPD临床诊断的金标准，若患者出现以上临床症状，加上危险暴露因素（吸烟、雾霾等），结合肺功能检查，可考虑COPD诊断。虽然临床上可采用药物、康复训练、外科肺减容术（LVRS）、氧疗、避免接触暴露因素、姑息治疗、终末期护理和临14 重庆医科大学硕士研究生学位论文终关怀等治疗方法，但药物仍是有效治疗COPD的主要措施。本文对常规药物联合补充维生素D治疗COPD患者与仅常规药物治疗COPD患者的疗效进行meta分析，客观评价了补充维生素D对COPD患者疗效的影响。观察组与对照组比较，补充维生素D后可改善患者肺功能，体现在FEV1%及FEV1/FVC2个结局指标上；改善患者临床症状及生活质量，体现在CAT评分及痰量上；另外的次要指标为血清25(OH)D水平。综上所述，补充维生素D可以改善患者肺功能、临床症状及生活质量。但关于是否可以降低患者急性加重次数、住院率以及死亡率，延后急性加重首次发作时间，因只有个别研究报道和未做统计学数据处理，未能做系统评价。由于纳入的9个研究均未详细描述随机方法的产生，8个试验实施过程中未描述是否实施分配隐藏，故存在高度选择性偏倚风险，7个研究均不清楚是否实施盲法，故存在高度的实施偏倚，仍存在一定的局限性。检索文献的语种为中文和英文，对于未发表的阴性结果及正在进行的临床试验未能收集数据，故存在一定的发表偏倚风险。受限于目前的临床试验及部分纳入文献的质量，更为可靠的评价需要更多大样本、高质量临床试验的进一步验证。参考文献：[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):8-17．[2]BorgesMC,MartiniLA,RogeroMM.CurrentperspectivesonvitaminD,immunesystem,andchronicdiseases[J].Nutrition，2011,27(4):399-404．[3]JanssensW，BouillonR，ClaesB，eta1.VitaminDdeficiencyishighlyprevalentinCOPDandcorrelateswithvariantsinthevitaminDbindinggene[J].Thorax，2010，65(3):215-220．[4]HigginsJP，GreenS.Cochranehandbookforsystematicreviewsofinterventions[M].Hoboken:Wiley,2008:335.[5]ZendedelA,GholamiM,AnbariK,etal.EffectsofvitaminDintakeonFEV1andCOPDexacerbation:arandomizedclinicaltrialstudy[J].GlobJHealthSci,2015,7(4):243-248.[6]LehouckA,MathieuC,CarremansC,etal.HighdosesofvitaminDtoreduceexacerbationsinchronicobstructivepulmonarydisease:arandomizedtrial[J].AnnIntern15 重庆医科大学硕士研究生学位论文Med,2012,156(2):105-114.[7]BjerkSM,EdgingtonBD,RectorTS,etal.SupplementalvitaminDandphysicalperformanceinCOPD:apilotrandomizedtrial[J].IntJChronObstructPulmonDis,2013,8:97–104.[8]MartineauAR,JamesWY,HooperRL,etal.VitaminD3supplementationinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease(ViDiCO):amulticentre,double-blind,randomisedcontrolledtrial[J].LancetRespirMed,2015,3(2):120-130.[9]张涵，龚建化，张家洪,等.维生素D对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的治疗价值[J].检验医学与临床,2015,12(9):1304-1305.[10]施睿摇,黄河,方智野,等.补充维生素D对慢性阻塞性肺疾病患者血清25(OH)D和FEV1的影响[J].临床和实验医学杂志，2012,11（23）:1849-1852.[11]吴允萍，胡秋明，刘巍,等.维生素D辅助治疗对慢性阻塞性肺疾病患者生活质量的影响[J].临床荟萃，2015,28（5）：569-570.[12]马印波.维生素D在COPD治疗中的辅助作用[J].大家健康：下旬刊，2014，8（2）：199.[13]何烨颖，耿延东.维生素D在慢性阻塞性肺疾病辅助治疗中的应用价值[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(12)：24-26.[14]唐莉歆，张艳，袁侨英.维生素Ｄ在慢性阻塞性肺疾病患者治疗中的应用[J].国际检验医学杂志，2014，35(17)：2317-2318.[15]杜振英.维生素D治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并低钙血症患者疗效观察[J].现代诊断与治疗，2015,26(8)：1763-1764.[16]JonesPW，HardingG，BerryP，eta1．DevelopmentandfirstvalidationoftheC0PDAssessmentTest[J]．EurRespirJ，2009，34(3)：648-654．16 重庆医科大学硕士研究生学位论文文献综述维生素D与慢性阻塞性肺疾病研究进展摘要慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是一种以持续性气流受限为特征，气流受限呈进行性发展不完全可逆的慢性呼吸道疾病。目前尚无有效治疗方法可以治愈该疾病。COPD发病时与体内血清25（OH）D水平密切相关，体内普遍呈低水平状态。其发病机制可能与维生素D可以调节机体免疫力、加强抗感染能力以及增加呼吸肌的收缩力量有关，当体内处于低水平状态时，降低了其生理作用而导致发病。除此之外，COPD好发人群还与维生素D结合蛋白基因多态性密切相关，其中拥有GC-1F纯合子基因型的人群更易患此病。补充维生素D提高体内血清25（OH）D水平，可以提高患者肺功能、改善临床症状及减少急性发作次数。因此维生素D有望可以作为COPD辅助治疗的新型药物，但其具体临床应用还需更大样本量的临床研究后再做定论。关键词:慢性阻塞性肺疾病，维生素D，机制，进展，应用慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD以下简称COPD)是一种国内慢性呼吸道疾病中的高发疾病，一般呈进行性发展，目前国内外尚无完全有效手段治愈该疾病，死亡率高。昂贵的医疗费用、低治愈率、高病死率等给家庭和社会造成了严重的负担，因此探索COPD治疗方式降低死亡率、延缓其生存期、改善生活质量变的十分有意义。传统治疗COPD的主要药物包括支气管舒张剂和吸入用糖皮质激素，在改善临床症状上已取得明显疗效，但对于改善预后及降低死亡率上不尽人意。近年来，有研究报道COPD的发病严重程度[1]与体内维生素D缺乏有密切相关性。也有不少研究报道在传统治疗上加用维生素D可以明显提高COPD患者肺功能、临床症状、降低发病次数。那么何为COPD，维生素D在COPD发病过程中又具体如何起到作用呢？因此本文结合近年来关于维生素D与COPD的发病机制及临床应用价值方面的参考文献，从COPD的简介，维生素D的生理作用、与COPD的发病机制以及在临床中的应用参考价值等方面进行综述。17 重庆医科大学硕士研究生学位论文1慢性阻塞性肺疾病（COPD）1.1概述COPD是一种以持续性气流受限为特征，并呈进行性发展、气流受限不完全可逆的慢性肺部疾病。临床表现常以慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难为主。常以肺功能评判是否存在气流受限。肺功能检测标准：一般在吸入支气管舒张剂后，以第一[2]秒用力呼吸容积/用力肺活量（FEV1/FVC）<70%表示存在持续气流受限。1.2病因COPD的病因与吸入烟雾及有毒颗粒密切相关。目前已知的危险因素中，吸烟是主要危险因素，室内空气污染如采取生物燃料燃烧、烹饪是许多女性患者的主要危险因素，其它的危险因素包括职业性粉尘和化学烟雾污染、室内外空气污染等。除外界因素外，遗传因素在COPD易感性中也起到一定作用，例如抗胰蛋白酶α-1缺乏，影响出现前胎儿肺部发育的因素也是危险因素之一。1.3诊断及治疗肺功能常作为临床诊断的金标准。若有长期慢性咳嗽、咳痰或呼吸困难的临床表现，FEV1/FVC<70%，需排除有相似临床症状的其它疾病如支气管哮喘、充血性心力衰竭、肺结核、支气管扩张等疾病，加上危险暴露因素或COPD家族史，临床诊断并不困难。由于COPD患者气流受限呈进行性发展，目前尚无可以逆转气流受限的治疗手段，主要在于预防发病及控制已经存在气流受限的患者持续进展。主要包括稳定期及急性加重期的治疗。主要包括药物、氧疗、康复训练、外科治疗、姑息性治疗等措施。根据肺功能及临床症状及急性加重次数可对COPD患者进行综合评估，分为A、B、C、D四组，根据不同组别的患者，选用不同种类的药物进行综合治疗。目前指南推荐治疗COPD患者的药物主要包括支气管舒[3]张剂、吸入糖皮质激素、抗胆碱能药等。尚无准确证据推荐维生素D作为临床治疗药物，但国外有临床研究报道在传统药物基础上加用维生素D确实可以明显[4]改善患者临床症状及提高肺功能。是否维生素D也可作为COPD患者临床辅助药物治疗提高疗效，其具体作用机制又有哪些方面呢？18 重庆医科大学硕士研究生学位论文2维生素D与COPD的发病机制2．1维生素D来源与代谢维生素D是一种脂溶性维生素，为人体必须营养素之一，我们日常所需维生素D主要通过两种途径获得。一种是皮肤经阳光照射所合成，另一种为从食物中直接摄取获得。进入体内的维生素D通过肝脏，在肝细胞内被CYP2R1酶羟化为[5]25(OH)D，然后被转运至肾脏，在肾细胞中25(OH)D被CYP27B1酶羟化为1,25(OH)2D,1,25(OH)2D是维生素D在生物体内发挥各种生理作用的主要活性形[6]式。除在肾脏产生1,25(OH)2D外，皮肤、结肠、巨噬细胞、胰腺、血管等器官在酶的作用下也可产生。维生素D在体内与维生素D结合蛋白结合后，再与维生素D受体结合而发挥作用。维生素D受体分为膜受体与核受体，维生素D结合蛋白与1,25(OH)2D结合后，作为配体一部分与细胞核内的维生素D核受体（nVDR）相结合，负责调控基因转录、翻译、表达等功能，另一部分与细胞膜上的维生素D[7]膜受体（mVDR）结合参与非基因转录，在机体发挥各项重要生理功能。2.2维生素D在COPD中的作用机制2.2.1维生素D缺乏容易细菌感染COPD患者急性加重的诱因常为细菌感染，患者容易反复感染，病情反复发作，肺功能严重受损，生存质量低下。在COPD急性加重期患者中，血清25(OH)D水平常常降低。这可能与维生素D参与机体免疫调节有关。维生素D活性形式1,25(OH)2D除在肠、肾、骨骼等组织参与钙磷代谢调节外，还参与免疫系统、心血管系统、呼吸系统等多个系统的免疫调节。1,25(OH)2D核受体nVDR几乎分布与所有免疫细胞，包括抗原提呈细胞（antigenpresentingcell，APC）、树突状细胞（DC）、单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等。正常情况下机体处于免疫抑制状态，其具体分子机制为1,25(OH)2D与分布于各种免疫细胞的nVDR结合后，引起构像改变与磷酸化，与共抑制子发生解离，共刺激因子在其发生解离后与之形成复合物，发挥基因的转录功能。具体表现在二者结合后，可通过下调APC细胞表面MHC-II类分子和共刺激信号分子表达，抑制其抗原提呈及激活T细胞作用；除此之外，还能增强巨噬细胞的趋化及吞噬能力，提高中19 重庆医科大学硕士研究生学位论文[8]性粒细胞、单核细胞的抗菌肽活性，抑制抗原特异性T细胞的增殖，对B细胞[9]也起到抑制增殖作用，从而达到抗炎抗菌作用。有文献报道，在细菌引起机体感染时，细菌可破坏体内维生素D正常代谢过程，引起维生素D调节机体免疫功能遭受破坏，结局导致血清25(OH)D水平降低，血清25(OH)D降低导致机体免疫功能进一步下降，细菌得以在细胞内长期定植树和繁殖，这样势必形成恶性循环，最终引起各种疾病发生，出现相应的临床症状。到目前为止，尚未明确COPD患者血清25(OH)D水平降低是引起细菌感染的危险因素还是感染之后的结果。因此其具体机制还有待深一步临床研究。2.2.2维生素D缺乏影响呼吸肌功能COPD患者因肺组织结构破坏，引起阻塞性通气障碍，导致肺功能下降，机体作为代偿，呼吸肌做功较正常人增加，早期还代偿满足机体需要，长此以往呼吸肌极易疲劳，重度极重度患者常合并呼吸衰竭，常需要辅助机械通气以维持正常呼吸功能。呼吸肌作为机体呼吸运动的动力，发挥着人体自主呼吸不可替代作用。[10]有研究指出维生素D与骨骼肌之间也存在密切联系，维生素D受体（VDR）存在于广泛的肌细胞中，其肌肉收缩分子机制可能为1，25(OH)2D与肌肉细胞上的VDR结合，引起mRNA转录，控制蛋白质的合成；另一方面1，25(OH)2D可以激活细胞内第二信使让Ca2+释放入胞质，激活的Ca2+-ATP酶促进内质网转运功[11]能，使Ca2+存储增加，促进肌肉收缩。COPD患者常伴有血清1,25(OH)D水平的下降，结局导致1，25(OH)2D与VDR结合不足，呼吸肌收缩能力下降。有研究报道，在维生素D缺乏患者中补充维生素D可以增强肌肉的收缩力量，但临床[12]最适剂量、剂型及疗程目前尚未研究清楚。因此补充维生素D或许可以加强呼吸肌的收缩能力，这也从另一方面解释了低水平的1，25(OH)2D与COPD患者发病之间的关系。2.2.3维生素D结合蛋白基因多态性与COPD发病机制维生素D在体内主要与维生素D结合蛋白（VitaminDbindingprotein，VDBP）转运至细胞发挥各种作用。VDBP是一种在肝脏内产生的血浆球蛋白，分子量约为51.2ku，在体内起到转运维生素D、结合肌动蛋白、增强中性粒细胞及20 重庆医科大学硕士研究生学位论文[13]单核细胞趋化、活化巨噬细胞、调节破骨细胞等多种作用。除此之外，近期有研究报道在哮喘、肺结核、COPD、肺癌等肺部疾病中，VDBP通过增强中性粒细[14]胞及单核细胞趋化和活化巨噬细胞对肺疾病产生重要影响。VDBP的多种生理作用与其基因多态性有关。VDBP基因具有多个等位点，存在于人类4号染色体4q上，目前已知编码VDBP等位基因主要有GS-1F、GC-1S、GS-2三种。每种基因型别分别由2条单个核酸链所组成，共有6种组合，包括1F-1F、1F-1S、1F-2、1S-1S、1S-2、2-2。其具体基因位点如下：在GC-1F中为rs7041(p.416=Asp)+rs4588(p.420=Thr)，GC-2为s7041(p.416=Asp)+rs4588(p.420=Lys)，GC-1S为rs7041(p.416=Glu)+rs4588(p.420=Thr)。每种基因型与COPD发病之间存在不同的发[15]病关联。NOBUYUKI等针对近年来对不同基因型与COPD之间发病联系的临床研究做了meta分析，该报道指出GC-2基因型的患者可降低COPD发病风险，而GC-1F的患者却更易患此病；该项研究指出了COPD患者与基因之间的易感性问题，但具体分子作用机制却未阐明。虽GC基因与体内维生素D水平密切相关，COPD患者与维生素D水平有很大关联，由于其作用机制不同的。其具体机制有待进一步研究。3.维生素D在COPD中的应用COPD患者发病与血清维生素D水平有很大关系，一般在COPD患者体内呈低水平状态，在急性发作期及重度、极重度患者中水平会降至更低[16]。目前国内外已有许多临床研究报道关于补充维生素D在COPD患者中的临床应用价值。[17]Zendedel等在一项随机双盲对照临床试验中报道，在为期6月的研究中，每天补充10IU的维生素D与使用安慰剂的对照组相比，可以显著降低急性发作次数，明显提高肺功能FEV1。但该项研究仅针对重度、极重度COPD患者，样本量总共88例，使结果受到一定限制。在另一项针对中到极重度COPD患者的临床研究中，[18]Lehouck指出只有针对血清维生素D水平极低的重度到极重度COPD患者，补充维生素D才能减少COPD急性发作次数，然而在肺功能改善、减少第一次急性发作时间及减轻临床症状上两者并无显著差异。Martineau[4]则指出，补充维生素D对只有对体内25（OH）D水平小于50nmol/L的中到极重度COPD患者有一定作用，但仅停留在降低急性发作次数上，对于改善上呼吸道感染却无任何差异,由21 重庆医科大学硕士研究生学位论文于该报道并未研究对肺功能影响，故其具体影响不得而知。近年来国内一些文献[19-21]报道了补充维生素D对COPD患者肺功能的影响，补充维生素D的研究组与对照组相比，患者FEV1和FEV1/FVC都显著提高，二者有显著差异，说明补充维生素D可明显改善患者肺功能。但由于这些研究最后只报道了补充维生素D后体内血清维生素D水平，关于血清维生素D水平与COPD发病之间的关系却未做详尽解释。虽然目前已有不少关于维生素D在COPD患者中的应用的临床研究，但其结局指标侧重点却不尽一致。总结起来，补充维生素D可以明显改善COPD患者肺功能、临床症状以及减少发作次数，但其临床效果还受到临床试验者血清25（OH）D水平影响。4结束语与吸烟者中非COPD患者相比，晚期COPD患者中33-77%的有维生素D缺乏，血清维生素D水平与其严重程度呈负相关。究其原因，维生素D合成不足可能与年龄及长期吸烟引起的慢性中毒、秋冬季节光照减少引起经皮肤合成不足、糖皮质激素引起分解代谢增加、脂肪细胞存储增多以及肝肾功能细胞损害引起体[22]内代谢紊乱等都有密切联系。维生素D作为一种人体所需维生素参与机体多种重要生理功能，除钙磷代谢调节外，参与COPD的发病机制可能与免疫调节、细菌感染、呼吸肌都有密切关联，可见维生素D对COPD患者影响是多方面综合作用的结果，除此之外维生素D结合蛋白的基因多态性在COPD易感性中也发作着重要作用，以上几个方面的具体分子作用机制尚未完全阐明。目前已有不少文献证实补充维生素D可以改善COPD患者的肺功能、临床症状、减少急性发作次数，因此维生素D有望可以作为COPD治疗的新型辅助用药，但其最适剂量及疗程还需更大样本量的临床研究来探索。参考文献[1]JanssensW,BouillonrR,ClaesB,etal.VitaminDdeficiencyishighlyprevalentinCOPDandcorrelatewithvariantsintheVitaminD-bindinggenes[J].Thorax,2010;65(3):215-220.22 重庆医科大学硕士研究生学位论文[2]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):8-17．[3]GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD,GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD).Revised2016.[4]MartineauAR,JamesWY,HooperRL,etal.VitaminD3supplementationinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease(ViDiCO):amulticentre,double-blind,randomisedcontrolledtrial[J].LancetRespirMed,2015,3(2):120-130.[5]ChengT,ChimehC,LuZ,etal.FactorsthatinfluencethecutaneoussynthesisanddietarysourcesofvitaminD.ArchBioBiophs.2007;460(2):213–217.[6]JonesG.PharmacokineticsofvitaminDtoxicity.AmJClinNutr.2008;88(2):582–526.[7]SuttonA,MacDonaldP.VitaminD:morethana‘‘bone-a-fide’’hormone.MolEndocrinol.2003;17(5):777–791.[8]JosephRW，BayraktarUD，KimTK，eta1.VitaminDreceptorupregulationinalloreactivehumanTcells[J]．HumImmunol，2012，73(7)：693-698．[9]MegMangin，RebeccaSinha，KellyFincher.InflammationandvitaminD:theinfectionconnection.Inflamm.Res.(2014)63:803–819.[10]GarciaLA,KingKK，FerriniMG，etal．1，25(OH)2vitaminD3stimulatesmyogenicdifferentiationbyinhibitingcellproliferationandmodulatingtheexpressionofpromyogenicgrowthfactorsandmyostatininC2C12skeletalmusclecells［J］．Endocrinology，2011，152(8):2976-2986．[11]Dirks-NaylorAJ,Lennon-EdwardsS．TheeffectsofvitaminDonskeletalmusclefunctionandcellularsignaling[J].SteroidBiochemMolBiol，2011，125(3):159-168．[12]BeaudartC1,BuckinxF,RabendaV,etal.TheeffectsofvitaminDonskeletalmusclestrength,musclemass,andmusclepower:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].JClinEndocrinolMetab,2014,99(11):4336-4345.[13]马育霞,黄平.维生素D结合蛋白与慢性阻塞性肺疾病的研究进展[J].国外医学呼吸系统分册，2005,25(10):739-741.[14]ChishimbaL,ThickettDR,StockleyRA,WoodAM.ThevitaminDaxisinthelung:akeyroleforvitaminD-bindingprotein.Thorax，2010，65:456–462.23 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重庆医科大学硕士研究生学位论文致谢本文是在尊敬的导师周向东教授的悉心指导下完成的。在我的研究生期间，导师给了我无限的关怀、教诲和鼓励。导师渊博的学识，严谨的治学态度，正直的为人风范，一丝不苟的工作作风，崇高的医德医风，平易近人的人格魅力，都将影响我的一生。在此论文完成之际，谨向他表示我最衷心的感谢，感谢周老师为我创造了良好的学习环境，在专业上的悉心指导，在生活上的关心照顾。师恩永记，在此衷心的谢谢您！衷心感谢重庆医科大学附属第二医院的各位老师，特别是王导新教授、杜先智教授、蒋幼凡教授、李升锦教授、李敏超副主任医师、李琪副主任医师、兰箭副主任医师等在我研究生阶段期间学习和临床工作中给予的悉心指导和无私的关怀，他们严谨的工作作风，渊博的知识，娴熟的手术操作，是我学习的榜样！衷心感谢我的师兄弟在生活、工作和学习中给予的关心、支持和帮助，在此深表谢意！衷心的感谢我的父母、家人及亲戚朋友对我七年学业的理解、支持和无私的奉献！衷心感谢所有给予我关心和照顾的老师、同学和朋友们！25 重庆医科大学硕士研究生学位论文硕士期间发表论文王东梅,周向东.维生素D在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用价值meta分析[J].现代医药卫生杂志,2016,32(8).已定稿.26