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学校代码：１０２８５学号；２０１３５＾３０４２襄Ｗ、鲁ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹｆｉｍｉ？ｌｌ｜ｙ｜帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能及睡眠结构的研究Ｏ’ｌｆａｃｔｏｒＦｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＳｙｌｅｅｐｒｃｈｉｔ：ｅｃｔ：ｕｒｅＡｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎｓＤｉｓｅａｓｅｗｈｈＲａｐＥＭｏｖｅｍｅｎｔｉｄｙｅＳｌｅｅｐＢｅｈａｖｉｏｒＤｉｓｒｄｅｒｏ研究生姓名何培成指导教师姓名刘春风李洁专业名称神经病学研为方向帕金森病￣所在院部苏州大学附属第二医院＇ＩＷ若论文提交日期２０１６年５月 苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中Ｗ明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名乂‘：日期：心少１ 苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，良Ｐ：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文挡的内容和纸一致质论文的内容相。苏州大学有权向国家图书馆、中国狂科院文献信息情报中也、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版化）、中園学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文挡，允许论文被查阅和借阅，可Ｗ采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可Ｗ将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年月解密后适角本规定。＿＿非涉密论文□＇＾＇０瓜日期－ｆ论文作者签名：邱１／：三皆了导师签名：日撕 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究中文摘要帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究中文摘要目的：探讨帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）及快动眼睡眠期行为障碍(RapidEyeMovementsSleepBehaviorDisorder，RBD）患者的嗅觉功能与睡眠结构的特点。方法：纳入原发性RBD患者（iRBD，n＝19）、PD不伴RBD（PD-RBD，n＝35）、PD伴RBD（PD+RBD，n＝39）和同期年龄、性别相匹配的健康人（n＝19）。四组研究对象均进行T&T嗅觉测试液检测以及整夜多导睡眠监测（PSG），以评估各组嗅觉功能及睡眠相关参数。采集所有研究对象的人口统计学资料及临床资料：包括年龄、性别、受教育年限、MoCA、MMSE、HRSD、HAMA、PQSI、Ess。PD患者：UPDRS评分、Hoehn—Yahr（H&Y）分期、PDQ、SCOPA-AUT、RBDSQ、RBDQ-HK。T&T嗅觉测试液有5种嗅素，每种嗅素有8种不同的浓度级别，从低浓度到高浓度的赋予分值记为-2，-1，0，1，2，3，4，5。5种嗅素的平均值[(A+B+C+D+E)/5]作为受试者的总体嗅觉觉察阈值及嗅觉识别阈值。采用二元Logistic回归分析PD患者嗅觉减退的影响因素。结果：（1）PD患者中嗅觉正常的11例,嗅觉丧失的2例（均为PD+RBD组），嗅觉减退的61例（PD+RBD组34例，PD-RBD组27例），嗅觉减退的比例为82%。iRBD组中嗅觉减退15例，比例为65.2%，嗅觉丧失的1例。健康组嗅觉减退3例，比例为15.8%。iRBD、PD-RBD及PD+RBD组的嗅觉觉察阈值及识别阈值均较健康对照组高（P＜0.05）；与iRBD组比较，PD+RBD组的识别阈值高（P＜0.05）；与PD-RBD组比较，PD+RBD组嗅觉察觉阈值和识别阈值均明显升高（P＜0.05）。（2）PD+RBD组与PD-RBD组比，在UPDRSI、MoCA、HRSD、PQSI及等效美多巴剂量（LED）均有差异（P＜0.01），两组在PD病程、H-Y分级、UPDRSII、UPDRSⅢ、HAMA得分无显著差异。（3）iRBD、PD-RBD及PD+RBD组睡眠效率均较正常组低，睡眠潜伏期均较正常组延长，自发相关微觉醒指数均较健康对照组高（P＜0.05）；与正常组相比，PD+RBD组与PD-RBD组II期睡眠比例增多，REM期睡眠比例减少I 中文摘要帕金森伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究（P＜0.05）；与PD-RBD组相比，iRBD组及PD+RBD组自发微觉醒指数明显高（P＜0.05）。四组总睡眠时间、I期睡眠比例、慢波睡眠比例、AHI指数、平均脉氧、微觉醒指数、呼吸相关微觉醒指数、腿动相关微觉醒指数、周期性腿动指数之间均无统计学差异。（3）PD患者嗅觉减退的二元Logistic回归分析结果显示，PD患者嗅觉减退与是否发生RBD（OR=22.383，P=0.003），MMSE（OR=0.566,P=0.031）有关，而与睡眠结构无关。结论：PD及iRBD患者均存在不同程度的睡眠障碍和嗅觉障碍，PD+RBD患者睡眠障碍和嗅觉减退更明显；PD患者嗅觉减退与RBD的发生及认知功能有关，而与睡眠结构无关。关键词:帕金森病；嗅觉功能；多导睡眠监测；快动眼期睡眠期行为障碍作者：何培成指导老师：刘春风李洁II 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究英文摘要OlfactoryFunctionandSleepArchitectureinParkinson’sDiseasewithRapidEyeMovementSleepBehaviorDisorderAbstractObjective:OlfactorydysfunctionandREMsleepbehaviordisorder(RBD)arecommonsymptomsinpatientswithParkinson’sdisease(PD).ToexploretheimpactofRBDonmultiplenon-motorsymptoms(NMS)inPDpatients,weevaluatedtheirolfactoryandsleepstructure,andanalyzethecorrelationbetweensleepstructureandolfactoryfunctioninPDpatientswithRBD.Methods:WeevaluatedolfactoryfunctionbytheT＆Tolfactoryassessmentandconductedovernightpolysomnographyin4groupsofsubjects:iRBD,PD-RBD,PD+RBD,andcontrols.Alogisticregressionanalysiswasperformedtoevaluatetheassociationbetweenolfactionand(theonset)ofRBD.Results:(1)Comparedwiththecontrols(0.66±0.55,1.54±0.55),iRBDgroup(1.66±0.73,2.51±0.83),PD-RBDgroup(1.69±1.19,2.49±1.097)andPD+RBDgroup(2.2821±1.08,3.0564±0.96)showedsignificantlyhigherolfactorydetectionscores(P<0.05,P<0.05,P<0.01),andidentificationscores(P<0.01,P<0.01,P<0.01).ComparedwiththePD+RBDgroup,PDgroupshoweddecreaseddetectionscores(P<0.05)andidentificationscores(P<0.01).(2)ComparedwithiRBDgroup,patientswithPD+RBDgroupandPD-RBDgrouphadahigherscoresofUPDRSI(P＜0.05,P＜0.05),UPDRSII(P＜0.05,P＜0.05),UPDRSIII(P＜0.05,P＜0.05).ComparedwithPD-RBDgroup,PD+RBDgrouphadhigherUPDRSIIIscores(P＜0.05),higherLED(P＜0.01)andPQSI(P＜0.05),andlowerMoCAscores(P＜0.05).(3)Comparedtohealthycontrol,iRBDpatients,PD-RBDpatients,PD+RBDpatientsshowedlongersleeplatency,worsesleepefficiency,andhigerspontaneousarousalindex;PD-RBDpatients,PD+RBDpatientswereshowedmorestageIIsleepandlessREMsleep.ComparedtoPDpatients,iRBDpatientsandPD+RBDpatientsshowedhigerspontaneousarousal,PD+RBDpatientsmorelikelytohaveworsesleepefficiency.(4)ThisanalysisrevealedthatthepresenceofRBD[oddsratioIII 英文摘要帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究(OR)=22.383,95%confidenceinterval(CI)=2.854-175.547,P=0.003),thescoreofMMSE(OR=0.566,95%CI=0.338-0.948,P=0.031)weresignificantlyassociatedwiththepresenceofolfactorydysfunction.PDpatientsolfactorydysfunctioncorrelatedwiththeonsetofRBDandcognitivefunction.Conclusions:RBDandPD(withorwithoutRBD)patientsaremorelikelytohaveolfactorydysfunctionandsleepdisorder.RBDhasobviousinfluenceonPDolfactoryandsleep.KeyWords:REMSleepBehaviorDisorder;Parkinson’sdisease;OlfactoryDysfunction；Polysomnography.Writtenby：Pei-chengHeSupervisedby：Chun-fengLiuLiJieIV 目录前言··················································································1资料和方法············································································3结果··················································································5讨论··················································································9结论·················································································12参考文献··············································································13综述·················································································17中英文对照缩略词表·······························································27攻读硕士学位期间公开发表的论文·············································28致谢·················································································29 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究前言前言帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病，临床上除运动迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状外，还伴随许多非运动症状，例如：嗅觉减退，睡眠障碍（RBD、失眠、日间嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症），便秘，认知障碍，抑郁，焦虑等。非运动症状同样影响患者的生活质量。近年来，非运动症状受到越来越多的关注。睡眠障碍可见于99%的PD患者，而RBD作为一种异态睡眠，在普通人群当中的发生率不足1%，在PD中发病率为30%左右。其主要特征是快速眼动睡眠期（REM）[1,2]肌肉失张力的功能丧失及梦境演绎行为。其与退行性疾病的关联，越来越被人们关注。目前的研究认为，RBD与许多α-突触核蛋白疾病相关，包括PD、多系统萎缩和路易体痴呆等。研究发现约50%的RBD患者在10年内出现PD或PD相关[3]疾病。最终，高达90%患者进展为神经退行性疾病。与PD患者一样，RBD患者也有嗅觉障碍，嗅觉障碍可能与早期神经退行性变同时发生。伴有嗅觉减退的PD患[4]者发生PD的风险明显升高。将嗅觉减退、RBD等非运动症状作为初筛因素，进一步行结构神经影像（经颅超声）和功能神经影像（多巴胺转运体显像）检查可提高PD易患人群的识别率，将嗅觉减退与RBD两者结合不仅有助于简化从老年人中识[5]别PD易患人群的流程。嗅觉减退是PD患者早期症状之一，其发生率高达90%。嗅觉减退的人群中出现多巴胺转运体缺陷的比例很高，嗅觉减退结合其他可能的危险因素（男性，便秘等），[6]可帮助识别前驱期PD患者。嗅觉功能减退的PD患者是一组具有独特临床特征的亚组，与嗅觉正常的PD患者相比，其多巴胺转运体缺失更严重，疾病进展更快，症状更重。与嗅觉功能正常的患者相比，嗅觉减退的PD患者嗅觉及神经系统广泛地受[7]累是导致这一过程的原因。嗅觉功能障碍与其他非运动症状（比如情绪、精神和认[8]知功能等）之间有显著相关性。RBD患者也常伴有嗅觉减退，但嗅觉减退与RBD的病程、严重程度的关系，目[9][10]前尚无一致结果。Shin等研究发现嗅觉功能与PD及RBD的病程无关，而Lee等研究发现嗅觉功能与RBD的病程、PD的年龄、病程及H-Y分级呈负相关。嗅觉功1 前言帕金森伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究[11]能障碍，有助于早期预测iRBD患者发展为帕金森及相关疾病的风险。大样本的横[12]断面研究显示，嗅觉减退是RBD发生的危险因素。PD+RBD患者具有不同的临床表现和病理过程，有研究认为PD+RBD的患者病[2,3]变累计的大脑亚区较PD-RBD患者可能更广泛。研究发现PD+RBD患者常伴多个非运动系统的功能受损，RBD增加PD患者非运动症状的风险，例如：抑郁症状，认[2]知，疲劳。此外，PD+RBD患者服用左旋多巴时间长，治疗剂量较大，同时发现由[2,9]此带来的运动并发症（异动症、症状波动）明显增加。目前PD+RBD患者的非运动症状研究越来越多，但关于嗅觉的研究较少，尤其国内尚缺乏尚缺乏相关数据。本研究主要探讨PD及RBD患者的嗅觉功能及睡眠结构的特点。2 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究资料和方法资料和方法一、研究对象入组的研究对象为2013年03月至2015年12月在苏州大学附属第二医院帕金森专病门诊及睡眠门诊就诊的PD患者74例，iRBD患者23例，以及健康人19例。[13]1、入组标准：PD患者均符合英国脑库PD的诊断标准，RBD患者符合国际睡眠障碍协会(Internationalclassificationofsleepdisorders,thirdedition,ICSD-2)中[14]RBD的诊断标准。2、排除标准：(1)脑血管、脑炎、外伤、药物等所致的帕金森综合症及帕金森叠加综合征；(2)可能影响嗅觉的神经精神疾病,如：抑郁、焦虑、精神分裂症等；(3)有鼻部疾病或手术史，例如：鼻炎、鼻窦炎，鼻中隔偏曲等。近3周有上呼吸道感染者；（4）长期吸烟，长期吸入化学刺激性气味的职业。（5）排除由认知障碍导致不能配合完成嗅觉测试的患者。采用MMSE量表排除痴呆，以受教育程度为分界值，排除条件：文盲＜17分、小学（≤6年）＜20分、中学或以上（＞6年）＜24分。所有患者均经两位以上神经专科医生确诊，并同意接收神经心理评估、嗅觉测试、多导睡眠睡眠监测等。二、研究方法1.神经心理评估所有入组的研究对象收集一般及临床资料，包括年龄、性别、教育年限，临床资料：蒙特利尔认知评估北京[Montrealcognitiveassessment(MoCA)]精神状态量表（MMSE）、汉密尔顿抑郁量表（HRSD）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、生活质量量表（qualityoflifequestionnaire,PDQ）、帕金森病自主神经症状量表（ScaleforoutcomesinPDforautonomicsymptoms,SCOPA-AUT）、快速眼动睡眠期行为紊乱筛查量表（RBDSQ）、香港中文大学快速眼动睡眠期行为障碍量表（RBDQ-HK）、RBD的病程、爱泼沃斯思睡量表（ESS）、匹兹堡睡眠指数量表（PQSI）；PD患者的病程和H-Y分级，帕金森病统一评分量表（UnifiedParkinson'sdiseaseRatingScale,UPDRS）得分，每日等效美多巴剂量（LED）。3 资料和方法帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究2.嗅觉测试嗅觉测试工具为T&T嗅觉检测液（东京第一药品产业株式会社），分别检测患者的嗅觉察觉阈值（DetectionThreshold,DT）及嗅觉识别阈（Identificationthreshold,IT）。该试剂液有5种不同的嗅素，分别为A：β-苯乙醇；B：甲基环戊二酮；C：异戊酸；D：γ-十一烷内酯；E：三甲基吲哚。B种嗅素分为7中不同浓度级别，从最低到最高分别记为-2-4，嗅觉丧失记作5。其余4种嗅素分为8种不同的浓度级别，从低浓度到高浓度的赋予分值记为-2〜5，嗅觉丧失记作6。嗅觉测试环境要求通风、无异味、舒适安静，依次蘸取5中测试液中的一种，从低浓度到高浓度，放在研究对象鼻部前方2cm左右（每种浓度最多闻两次），让患者说出其中的味道，如果患者能闻到气味，但不能识别气味的类型的最低浓度记作嗅觉察觉阈值，把研究对象能说出气味类型的最低浓度记作该嗅素的嗅觉识别阈值，最后，患者的的察觉阈值和识别阈值为5中嗅素的平均值。根据日本嗅觉测试委员会嗅觉减退定义，识别阈值[15]在5.6〜5.8的定义为“嗅觉丧失”，1.1〜5.5为“嗅觉减退”，而-2〜1.0认为正常。3.多导睡眠监测所有研究对象均在我院睡眠中心行夜间多导睡眠图监测（Polysomnography，PSG），监测时间＞8小时。测系统及澳大利亚的Compumedics⁃ESeries多导睡眠图监测系统。监测内容为包括脑电图（EEG，根据国际10-20系统安放电极，分为C3-A2、C4-A1、O1-A2、O2-A1），眼电图（EOG）、下颏肌电（EMG）、心电图（ECG）、鼾声、口鼻气流（Airflow，压力感受式和热敏感受式）、胸部运动和腹部运动、体位（BodyPosition）、双下肢肌电图、指端血氧饱和度（SPO2）。由两位专业睡眠技师对监测结果进行分析，睡眠数据的分析采用2007年美国睡眠医学研究会关于睡眠分期及相关事件的修订版。PD患者根据有无RBD，分为PD伴RBD组（PD+RBD）和PD不伴RBD组（PD-RBD）。三、统计方法采用SPSS17.0软件对数据进行分析。计量资料符合正态性分布的用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析,采用LSD进行两两比较；非正态性分布2的用四分位数法表示，采用Kruskal-WallisH秩和检验；计数资料采用χ检验；采用二元Logistic回归分析分析PD患者嗅觉减退的影响因素。4 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究结果结果一、临床资料本研究入组PD患者共74例，其中PD+RBD组39例，PD-RBD组的35例。iRBD组23例，正常人19例。四组在年龄、性别、BMI、教育水平、MMSE得分、ESS得分上无显著差异。与PD-RBD组比，PD+RBD组MoCA得分低，UPDRSⅠ得分、PQSI得分、HRSD得分、等效美多巴剂量高（P＜0.01），两组在PD病程、H-Y分级、UPDRSII、UPDRSⅢ、HAMA得分无显著差异（表1)。表1：一般人口学特征及临床资料正常组（n=19）IRBD(n=23)PD+RBD(n=39)PD-RBD(n=35)检验值P年龄59.84±8.1462.91±13.1664.41±7.1660.71±10.351.3570.26女性(%)7(36.8)8(34.8)15(38.5)12(34.3)0.1650.983BMI23.95±3.6524.33±2.6423.79±3.3523.11±3.380.6920.559教育水平12(9.75,12)10.5(6,13)9(6,12)9(6,12)5.4360.143PD起病年龄——60.05±11.5659.28±10.190.0870.769PD病程(年)——3(1.25,6.5)2(1,4)2.5120.113RBD病程—36(12,60)36(13.5,64.5)—-0.6390.523H-Y分级——2（1-3）2（1-3）1.0560.358LED(mg/天)397.42±224.43218.60±160.687.7430.008cRBDSQ—8.96±2.06c8.94±2.411.75±1.3389.0710.000ccRBDHK—48.13±16.9445.53±17.896.74±7.5246.3380.000bcUPDRS1—2(2,3)3(2,4.25)2(1,3)8.6570.013bbUPDRS2—1.23±1.459.16±3.298.13±4.9535.0890.000bbUPDRS3—0.55±0.7420.3±8.9920.06±11.3341.0670.000MMSE28(27,29)29(27,30)28(27,29.5)28(26,29)3.3450.341aacMoCA26.05±1.4725.42±1.7023.65±3.5625.15±2.953.1640.028Ess6.74±3.876.52±4.686.65±4.845.43±3.80.5530.647Fss——2.67±1.252±1.440.3780.541SCOPT—7.9±6.0710.08±5.4410.78±8.341.1830.312aabacPSQI2(1,3)4(3,6)5(3,7)4.5(3.75,7.5)19.470.000aaHAMA2.11±2.133.45±2.764.88±4.964.77±3.432.7970.044aacHRSD2.21±1.443.18±2.616.71±5.285.64±4.156.8660.000PDQ—7(4,10)14.5(4.5,31)11.5(5.25,29.75)5.7340.057NMSQ—6(3.5,8.5)7(5.5,11.5)6(3,9.75)5.6330.06注：a:与正常组比，P＜0.05；b:与iRBD组比较，P＜0.05；c:与PD+RBD组比较，P＜0.05；LED：左旋多巴等效剂量；MoCA:蒙特利尔认知评估量表;ESS:爱泼沃斯5 结果帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究嗜睡量表；HAMA:汉密顿焦虑量表；HRSD:汉密尔顿抑郁量表；MMSE:简易智能精神状态检查量表。NMSQ：非运动症状问卷；PDQ：帕金森生活质量问卷；SCOPT：帕金森自主神经症状量表。二、嗅觉功能的比较PD患者中嗅觉正常的11例，嗅觉丧失的2例（均为PD+RBD组），嗅觉减退的61例（PD+RBD组34例，PD-RBD组27例），嗅觉减退的比例为82%。iRBD患者中嗅觉嗅觉减退15例，比例为65.2%，嗅觉丧失的1例。健康组嗅觉减退3例，嗅觉减退的比例为15.8%。iRBD、PD-RBD及PD+RBD组的嗅觉觉察阈值（1.66±0.73、1.69±1.19、2.2821±1.08）及识别阈值（2.51±0.83、2.49±1.097、3.0564±0.96），较健康对照组的相应值(0.66±0.55、1.54±0.55）均明显升高（P＜0.05）。与iRBD组比较，PD+RBD组的识别阈值高（P＜0.05）。与PD组比较，PD+RBD组嗅觉察觉阈值和识别阈值均高（P＜0.05）（图1）。三、睡眠参数的比较iRBD、PD-RBD及PD+RBD组睡眠效率（73.75±14.72；65.57±16.27；68.69±16.34）均较健康组（79.37±11.28，P＜0.05）低；PD-RBD及PD+RBD组的睡眠潜伏期（21.13±21.04、25.82±50.21、32.88±52.07）均较健康对照组延长(7.74±7.0，P＜0.05)；iRBD、PD-RBD及PD+RBD组[7.25（2.45,9.825），9.2（6.1,12.2），4.3（1,7.1）]的自发相关微觉醒指数高均较健康对照组[3.7（1.4,6.7）]高。与健康组比较，PD+RBD组与PD-RBD组II期睡眠比例增多（P＜0.05），REM期睡眠比例减少（P＜0.05）；与PD-RBD组相比,iRBD组及PD+RBD组自发为觉醒指数高（P＜0.05）。6 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究结果4组总睡眠时间、I期睡眠、慢波睡眠比例、AHI指数、平均脉氧、微觉醒指数、呼吸相关微觉醒指数、腿动相关微觉醒指数、周期性腿动指数之间均无统计学差异。（表2）表2：四组间睡眠参数之间的比较正常组（n=19）IRBD(n=23)PD+RBD(n=39)PD(n=35)检验值P总睡眠时间(分)389.03±60.13350.46±102.87335.97±98.01359.87±87.121.5160.214aabcab睡眠效率79.37±11.2873.75±14.7265.57±16.2768.69±16.343.990.01aabb醒觉次数21.65±11.5932.26±11.5723.31±11.0122.82±10.144.1410.008aa睡眠潜伏期10（2.5,13）9.5（5,26）15（11.5,27.517.5（14,30.5）20.170.000REM睡眠潜伏期99（84.5,170）108.5（61.5,149.5）136.5（87,249.5）111.5（85,194.5）2.1070.55一期比例9.8（8.2,18.9）21.1（14,30.6）14.2（8.9,26.2）13.5（8.8,19.4）4.7350.192aa二期比例45.12±10.6542.11±14.3551.3±15.4651.68±14.42.9850.034慢波睡眠比例22.68±9.7116.95±10.2617.03±12.4317.87±11.521.2310.302ababREM期比例18.12±5.9917.36±6.6513.02±6.214.83±6.833.6690.014AHI1.2（0.1,3.4）0（0,1.125）0.3（0,1.8）0（0,3.2）4.2040.24平均脉氧95（95,96）96（95,97）96（95,97）96（95,97）3.2610.353微觉醒指数9.25（6.2,12.33）7.2（2.4,10.1）6（2.5,13）4.9（1.5,8.6）3.7380.291呼吸相关微觉醒指数0.05（0,1.18）0（0,0.38）0（0,0.18）0（0,0.2）2.4210.49aaabc自发相关微觉醒指数3.7（1.4,6.7）7.25（2.45,9.8259.2（6.1,12.24.3（1,7.1)11.5520.009腿动相关微觉醒指数0（0,1.475）0（0,0.2）0.2（0,0.6）0.05（0,0.2）2.9970.392周期性腿动指数0（0,0）1.4（0,14.7）9.1（0.8,44.6）1.2（0,39.25）6.2730.099注：a:与正常组比，P＜0.05；b:与iRBD组比较，P<0.05；c:与PD+RBD组比较，P<0.05；AHI：呼吸暂停低通气指数。计量资料符合正态性分布的用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析,采用LSD进行两两比较；非正态性分布的用四分位数法表示，采用Kruskal-WallisH秩和检验。四、PD患者嗅觉减退影响因素的二元Logistic回归分析以嗅觉减退为因变量，以PD患者的病程、年龄、是否伴RBD、性别、起病年龄、MMSE、HESD、睡眠结构为自变量，分析PD患者嗅觉减退的影响因素。二元Logistic回归分析结果显示，PD患者嗅觉减退与睡眠结构无关，与是否发生RBD（OR=22.383，P=0.003）MMSE（OR=0.566,P=0.031）评分有关。7 结果帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究表3：嗅觉减退的影响因素分析Oddsratio95%C.IP-value是否伴RBD22.3832.854-175.5470.003年龄0.9760.836-1.140.76性别1.0360.2-5.3770.966REM期比例0.9670.859-1.0870.572起病年龄1.0260.902-1.1690.694病程0.9130.682-1.2210.539MMSE0.5660.338-0.9480.031HRSD1.0870.922-1.2820.328 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究讨论讨论PD嗅觉障碍和睡眠障碍越来越受到关注，它们严重影响着患者的生活质量。研究发现嗅觉减退、RBD是对PD最有效的预测因子，二者同时出现提示发生PD及相[16]关疾病的的风险增高。伴RBD是PD的重要亚型，PD+RBD患者运动症状较PD-RBD者重，疾病进展快，非运动症状出现多且频率高，使用左旋多巴类药物的剂[17]量大。在校正了患者性别、年龄、病程后，嗅觉功能正常的PD患者较嗅觉减退者运动障碍程度轻。在平均随访2.5年后，与嗅觉减低的PD患者相比，嗅觉功能正[7]常的患者使用的左旋多巴等效剂量低，疾病进展慢。此外，iRBD患者也会出现嗅[18]觉障碍，且嗅觉障碍可增加其发生PD及相关疾病的风险。[19]本研究发现PD患者嗅觉减退的比例占82%，嗅觉缺失占2.7%，较郭莎莎等研究比例高（63例PD患者，有48例存在嗅觉障碍，占76.2%），可能由于两个研究的研究对象不同，该研究均为PD早期患者（H-Y分级1-2.5期）。本研究采用的[20]嗅素浓度梯度更多，且灵敏度较高有关（郭莎莎研究浓度梯度5个，本研究为8个)。[21-23]此外，PD嗅觉障碍与认知功能障碍、睡眠障碍及抑郁有关，两研究的认知障碍程度、抑郁情况也不同。本研究发现PD+RBD组嗅觉功能比PD-RBD组差，MoCA[24,25]得分更低。当前研究发现嗅觉功能与执行功能、视空间功能、记忆功能有关。PD+RBD组认知功能较差可能是影响嗅觉功能的原因之一。其次，嗅觉功能主要受胆碱能系统影响，研究发现iRBD患者脑桥、边缘系统、丘脑胆碱能神经支配减少，[26,27]相应的区域乙酰胆碱酯酶活性减弱。RBD患者尸检结果发现，脑桥被盖核、边[26]缘系统乙酰胆碱酯酶活性比正常对照弱。神经影像学研究显示PD患者大脑皮质、边缘系统、丘脑胆碱能神经元功能降低，且伴RBD的患者下降更明显。因此，我们推测乙酰胆碱能神经元的活性减弱是影响PD+RBD患者嗅觉功能的病理生理基础。最后，从解剖学角度而言，嗅束一部分纤维来自脑干中缝核和蓝斑等处，而REM期睡眠受脑干的中缝核及蓝斑控制，发自蓝斑的去甲肾上腺素能纤维以及来自黑质的多巴胺能纤维部分投射到嗅区中央核，这些神经通路影响嗅球中的球旁细胞分泌多巴[18,28]胺，从而影响嗅觉功能。RBD患者病变主要累及脑干核团（蓝斑核、脑桥被盖核），影响脑干与嗅觉通路联系的神经纤维，造成嗅觉障碍。9 讨论帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究与PD患者一样，iRBD患者也存在明显的嗅觉障碍。本组研究对象中，iRBD嗅[18,29]觉障碍的比例为66.7%，与其他研究结果一致。有研究发现50例iRBD患者中，29例存在不同程度的嗅觉障碍。iRBD与PD患者嗅觉减退程度意见尚不统一，部分[30]学者认为PD嗅觉减退程度更重，但也有研究认为iRBD减退程度更重。iRBD发[18]展为PD及相关疾病的风险与其嗅觉减退程度无关，与是否有嗅觉减退有关。[31]Postuma等研究发现，PD伴或不伴RBD患者嗅觉功能无明显差异。与其发现不同，本研究结果发现PD+RBD患者嗅觉察觉阈值及识别阈值均较PD-RBD患者差，PD-RBD患者与iRBD患者嗅觉察觉及识别阈值无差异。原因可能为该研究中嗅觉监测工具是宾夕法尼亚大学的“sniff”嗅棒，本研究使用的是T&T嗅觉测试液，敏感度更高，另外Postuma的研究病例数相对较少。本研究发现iRBD患者及PD患者均存在明显的睡眠障碍，主要表现为睡眠潜伏期延长、睡眠效率低，浅睡眠（Ⅱ期睡眠）增多、REM睡眠减少、自发微觉醒指数高。临床表现为失眠、睡眠片段化、睡眠结构紊乱、RBD、OSA等。研究发现失眠[32-34]患者嗅觉功能与OSA，睡眠减少，REM睡眠剥夺有关。REM期睡眠与嗅觉的关系可通过腺苷受体介导，腺苷受体可参与睡眠觉醒节律及NREM期睡眠和REM期睡[35]眠的调节，腺苷受体的亚型在纹状体、嗅球中有较高表达水平，参与REM睡眠的调节。PD患者中，REM期睡眠剥夺可导致嗅球部位多巴胺能D2受体水平下降，其[33]下降水平与嗅觉功能减退程度相关。PD嗅觉减退的二元Logistic回归分析发现其与睡眠结构无关，可能由于本研究中仅行一次PSG，患者存在不适应的情况，不能完全准确的反应患者日常睡眠情况。此外，我们还发现PD+RBD组与iRBD组的自发微觉醒指数比PD-RBD组高，这与RBD患者夜间多梦、及梦境相关的大喊大叫、肢体动作影响睡眠有关。PD患者嗅觉减退影响因素的二元Logistic回归分析提示，PD嗅觉减退与认知功能有关。嗅觉与认知的关系研究较多，目前普遍认为嗅觉功能与认知功能呈正相关。[36]Fullard等对PD患者基线嗅觉进行评估，随访三年后发现，嗅觉功能越差的患者越容易发展为轻度认知功能障碍。PD患者嗅觉功能与语言流畅性，学习能力和记忆功[37]能有关。其机制可能为：认知过程与嗅觉感觉形成过程存在共同的解剖学通路，例如：海马，内嗅皮层、边缘皮层、额叶眶面、岛叶、额下回等。此外，嗅觉识别过程[38]与记忆及信息处理有关。PD嗅觉障碍与认知的关系已经明确，但其具体神经生理10 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究讨论学机制有待进一步探讨。嗅觉障碍是iRBD及PD患者常见的非运动症状。对iRBD患者嗅觉功能的关注，有助于早期识别PD高危人群。此外，对PD+RBD的患者需关注其嗅觉功能及睡眠情况，及时干预，以提高PD患者生活质量。11 结论帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究结论iRBD及PD患者普遍存在嗅觉障碍及睡眠障碍，PD+RBD患者睡眠障碍和嗅觉减退更明显；PD患者嗅觉减退与其睡眠结构无关，与是否发生RBD及认知功能障碍有关。对iRBD及PD患者嗅觉功能及睡眠障碍的关注，有助于早期筛查出患PD的高危人群。12 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究参考文献参考文献[1].RodriguesTM,CastroCaldasA,FerreiraJJ.PharmacologicalinterventionsfordaytimesleepinessandsleepdisordersinParkinson'sdisease:Systematicreviewandmeta-analysis.ParkinsonismRelatDisord,2016Mar4online.[2].LenkaA,HegdeS,JhunjhunwalaKR,etal.Interactionsofvisualhallucinations,rapideyemovementsleepbehaviordisorderandcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease:Areview.ParkinsonismRelatDisord,2016.22:p.1-8.[3].Ferini-StrambiL,MarelliS,GalbiatiA,etal.REMSleepBehaviorDisorder(RBD)asamarkerofneurodegenerativedisorders.ArchItalBiol,2014.152(2-3):p.129-46.[4].PurohitB,WinderT,MaggioEM,etal.Aggressiveprimaryolfactoryneuroblastomaofthesphenoclivalregion:acasereportandliteraturereview.Laryngoscope,2015.125(4):p.822-5.[5].JenningsD,SiderowfA,SternM,etal.ImagingprodromalParkinsondisease:theParkinsonAssociatedRiskSyndromeStudy.Neurology,2014.83(19):p.1739-46.[6].ArcillaRA,ThileniusOG,RannigerK.Congestiveheartfailurefromsuspectedductalclosureinutero.JPediatr,1969.75(1):p.74-8.[7].LeeDH,OhJS,HamJH,etal.IsnormosmicParkinsondiseaseauniqueclinicalphenotype?Neurology,2015.85(15):p.1270-5.[8].RossiM,Perez-LloretS,MillarVernettiP,etal.OlfactoryDysfunctionEvaluationIsNotAffectedbyComorbidDepressioninParkinson'sDisease.MovDisord,2015.30(9):p.1275-9.[9].ShinHY,JooEY,KimST,etal.ComparisonstudyofolfactoryfunctionandsubstantianigrahyperechogenicityinidiopathicREMsleepbehaviordisorder,Parkinson'sdiseaseandnormalcontrol.NeurolSci,2013.34(6):p.935-40.[10].ViceJL,LusterMI,HuntWL.A50,anewallotypicspecificityfoundonrabbitIgG-immunoglobulin.VoxSang,1972.23(3):p.190-6.[11].JunghannsH.Surgeryoffracturesofthecervicalvertebrae.MonatsschrUnfallheilkdVersicherVersorgVerkehrsmed,1970.73(10):p.443-52.[12].WongJC,LiJ,PavlovaM,etal.RiskfactorsforprobableREMsleepbehaviordisorder:Acommunity-basedstudy.Neurology,2016.86(14):p.1306-12.13 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帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究综述综述帕金森病患者的嗅觉减退与睡眠障碍何培成综述刘春风校审帕金森病(Parkinson’sDisease,PD)除震颤、强直、运动迟缓和姿势步态异常等运动症状之外，还有嗅觉减退、睡眠障碍、疼痛、认知障碍、自主神经功能紊乱等非运动症状。这些非运动症状严重影响了PD患者的生活质量。因此，近年来非运动症状越来越受到重视。例如：嗅觉减退与睡眠障碍。研究发现90%的早期PD患者会出现嗅觉减退，嗅觉减退可能是PD患者最早出现的非运动症状，且可在运动症状前数年出现。PD患者嗅觉功能减退的机制目前仍不清楚。睡眠障碍是PD患者最常见的非运动症状，99%的PD患者存在不同形式的睡眠障碍，例如：失眠、快动眼期睡眠行为障碍（REMsleepbehaviordisorder，RBD）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、日间嗜睡等。下面主要对帕金森病嗅觉减退和睡眠障碍最新研究进展进行综述。一、帕金森患者嗅觉功能障碍的病理生理嗅觉减退或丧失常见于多PD、系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹等。PD患者嗅觉功能减退与多种因素有关。如：α-synuclein蛋白异常聚集、神经递质改变（乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺）、免疫、环境因素。下面主要就目前研究较多的α-synuclein蛋白异常聚集、神经递质改变、外界环境因素对PD患者嗅觉的影响进行综述。（1）α-synuclein蛋白异常聚集根据Braak病理机制，PD患者主要的病理改变为α-synuclein蛋白在大脑的异常沉积。Braak认为α-synuclein蛋白更容易在长而薄的突触、无髓鞘（少髓鞘）的神经元内异常折叠聚集，而嗅觉受体神经元突触长、缺乏髓鞘、且有α-synuclein蛋白，满足其异常折叠的必要条件，故首先在嗅球异常[1]聚集。随着病情的进展，α-synuclein蛋白逐渐累计嗅觉二级结构及嗅觉中枢，影响嗅觉功能。一项对55例帕金森病及64例对照（非PD及相关疾病）已故个体嗅球[2]的α-突触核蛋白免疫组化染色发现：55例PD中，病检中嗅球部位有α-synuclein蛋白聚集的有53例，64例对照组中有5例，嗅球部位有无α-synuclein蛋白聚集鉴17 综述帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究别PD与非PD的敏感度度为95%，特异度为91%。α-synuclein蛋白在嗅觉通路的异常聚集是PD患者嗅觉障碍的主要病理基础。（2）神经递质的改变乙酰胆碱乙酰胆碱主要来源于基底前脑胆碱能神经元，嗅觉受乙酰胆碱的影响[3][3,4]，PD及其相关疾病患者的基地前脑受到明显破坏，乙酰胆碱合成分泌减少。但[5,6]在PSP、MSA中基地前脑受损较轻，嗅觉功能影响程度较小。一项对58例PD患者嗅觉及PET的研究发现，嗅觉测试得分与海马，杏仁核和皮层乙酰胆碱呈负相关，[7]这说明PD患者嗅觉障碍与中枢的乙酰胆碱缺失有关。Shimada等研究发现，PD患者大脑皮层胆碱能神经元的活性显著降低，PD伴痴呆的亚型下降最明显，但胆碱能[8]的活性与PD病情进展无关。因此，Shimada认为PD患者嗅觉功能不会随着疾病的进展逐渐下降。多巴胺多巴胺在中枢神经系统主要由中脑黑质多巴胺能神经元、脑干腹侧被该区黑色素细胞分泌，其神经元轴突投射到嗅球。多巴胺与嗅觉的关系目前并不清楚。一部分研究发现PD患者背侧纹状体，杏仁核，海马内的多巴胺转运体的活性与嗅觉[9-11][12]测试的分值有明显相关，Wong在正常人中也发现同样的结果。然而，Huisman在对20例帕金森患者及19例年龄性别相匹配对照组的尸检中发现：嗅球中5-TH的[13]表达增加，未发现多巴胺表达的减少，在男性和女性的嗅球的多巴胺能细胞的数量等于该同一年龄组的健康男性。因此，他认为在PD患者的嗅觉减退不能简单地归因于嗅球多巴胺能递质的减少。（3）环境因素的作用环境因素是PD患者嗅觉障碍重要危险因素之一，目前研究认为暴露于纳米粒子，金属离子，农药，其中暴露农药是帕金森患者嗅觉丧失的[14,15]独立危险因素。此外，地域差异、饮食、脑外伤、性别（一般女性嗅觉较男性灵[16]敏）、环境温度及湿度、鼻中隔及鼻窦部疾病、外伤等均可影响嗅觉。二、嗅觉在PD诊断与鉴别诊断中的作用[17]嗅觉功能减退是PD患者最早出现的症状之一，PD嗅觉减退主要表现为嗅觉识别阈值下降，故嗅觉完全丧失在PD病人中并不多。嗅觉减退可发生于PD运动症状之前，也是识别PD的早期信号。某种程度上讲，嗅觉减退会发展成为PD，但这[18]种预测特异性较低。对2276例嗅觉减退的日本老年人的随访研究发现，4年后有35例被确诊为原发性PD，校正混杂因素后，回归分析发现嗅觉明显减退的比轻度减18 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究综述[19]退者患PD的风险高四倍。嗅觉检测是PD早期的有效的筛选标记，具有较高的灵敏度。一项针PD患者亲属的前瞻性研究中，从患者一级亲属中筛选出40例出现嗅觉减退者，38例无嗅觉减退亲属，以评估基线黑质纹状体多巴胺能功能，2年后发现嗅觉减退组有4例被确诊为PD，嗅觉减退组黑质多巴胺能转运体较无嗅觉减退者明[17]显减少。这说明嗅觉减退联合PD其它危险因素，对PD的早期诊断有重要作用。此外，嗅觉检测有助于PD的鉴别诊断：（1）血管性帕金森:血管性帕金森综合征患者发生广泛的脑血管疾病累及基底神经节，特别是壳核和纹状体。它没有静止性震颤。这种疾病往往是难以与原发性PD区分。Zijlmans对15例血管性帕金森患者研究中未[20][21]发现多巴胺转运体的减少。Katzens等对14例血管性帕金森患者，18例原发PD及27例健康对照组的嗅觉评估发现，血管性帕金森组与健康组嗅觉功能无明显差异，原发性PD组嗅觉功能明显比血管性帕金森组及正常组差。因此，嗅觉功能检测有助于原发性PD与血管性帕金森的鉴别诊断。(2)多系统萎缩(MSA)：MSA早期与[6]PD难以鉴别，常常被诊断为原发性PD。Wenning对118原发性PD，29MSA，15例进行性核上性麻痹（PSP）和7例皮质基底节变性（CBD），以及123名健康对照者嗅觉进行评估，原发性PD组嗅觉明显受损，相比之下MSA患者轻度受损，PSP和CBD的患者嗅觉正常。这提示对于诊断存在困难的患者，轻度受损嗅觉功能更可能是非典型帕金森综合征，如MSA，PSP或CBD，而显着降低嗅觉更暗示原发性PD[6,22]的可能。（3）皮质基底节变性（CBD）：Luzzi对在7例临床疑似CBD一项研[23]究中，嗅觉评估得分年龄匹配的对照无明显差异，皮质基底节变性患者未见明显嗅觉异常。（4）药物性帕金森综合征：药物诱导的帕金森是最常见的精神抑制药物引起，三氟拉嗪，氟哌噻吨，氟哌啶醇三氟，其非选择性的阻断D1和D2受体。Hensiek等人（2000）测试10名吩噻嗪制剂诱导的药物性帕金森，5例患者有嗅觉异常，但[24][25]停药后完全恢复。Bovi等研究发现血管性PD患者壳核多巴胺能转运体异常，这种异常与其嗅觉测试值有关。因此，血管性PD患者嗅觉存在异常，这种异常在去除致病因素后可能发生逆转。三、帕金森病睡眠障碍睡眠障碍是PD患者最常见的非运动症状。其主要有失眠、睡眠片段化、快动眼期睡眠行为障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、不安腿综合症、日间过度嗜睡等。[26,27]（1）睡眠不足与睡眠片段化一项横断面研究发现50%的PD患者有失眠，19 综述帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究[28]主要因为失眠或睡眠片段化，其典型表现为入睡及睡眠维持困难、早醒。研究发现[29]PD患者睡眠中断更易发生在NREM的NREM1和NREM2期。睡眠障碍与疾病的严重程度有关，与床上翻身困难，运动迟缓和强直有关。入睡困难与患者焦虑、认知障碍、疼疼、夜间运动症状的控制不佳、不安腿综合症、高剂量的左旋多巴及金刚烷[30-32]胺药物有关。脑深部磁刺激可改善帕金森患者睡眠质量。严重的睡眠不足或睡眠[33]片段化会导致患者昼夜节律异常，日间嗜睡，加重幻觉，也会影响患者的认知及嗅觉功能。(2)快动眼期睡眠行为障碍快动眼睡眠期行为障碍（REMsleepbehaviordisorder，RBD)是发生在REM期睡眠的一种梦境演绎行为。REM期睡眠主要由脑干的脑桥和延髓的核团控制。RBD的发病机制主要是由于脑桥的蓝斑核和脑桥背盖核[34,35]退行性变有关。PD患者中发生RBD的比例约为30-50%，发生RME期肌张力[36]无驰缓的约为60%。RBD可发生于PD之前，一项对29例IRBD患者的纵向研究发现，4年后38%的IRBD患者发展成为帕金森病或多系统萎缩，在长达13年的随[37]访后，80%的IRBD患者发展成为神经系统退行性疾病。最近，Iranz等发现对IRB14.5年的随访后发现，5年后发生PD、多系统萎缩、路易体痴呆等神经系统变性性疾病比例为45%,14.5年后这一比例上升为82%。从出现RBD到发展成为神经系统[38]退行性疾病平均需要6年时间（1-14年）。RBD是帕金森病的早期信号，对帕金[39]森的早期诊断诊断和治疗有重要作用。总之，RBD是预测发展成为神经退行性疾病的一个较好指标，具有高特异性（80％），但敏感性较低（只有30-50％的PD患者有RBD)。RBD患者常常伴有嗅觉减退，认知障碍，自主神经功能障碍等，这些非[40,41]运动症状的出现，提示RBD发展成为帕金森等神经系统退休性疾病的风险增加。例如：对患者睡眠时心率变异性检测及利用单光子发射计算机断层摄影（SPECT）检测纹状体部位的多巴胺转运体，有助于在iRBD中识别发展成为帕金森及相关疾病的[42]高危人群。PD伴RBD是其重要的一种亚型，主要症状一运动迟缓伴强直型常见，[43]其临床症状进展更快，治疗帕金森药物剂量更大，更易发展成为帕金森痴呆。对RBD的治疗，常用的药物为氯硝安定和褪黑素，药物能改善RBD患者的临床症状（夜[44,45]间梦境演绎行为），不能改善夜间REM期肌张力无驰缓。（3）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征睡眠障碍是帕金森病的最常见的非运动症状之一。然而，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和帕金森病之间的关系大的流行病学资料20 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究综述较少。一项对1532例OSA患者及7660例对照组人群长达5年随访，所有研究对象被诊断PD的比率为0.73%,OSA组为1.24%,对照组为0.63%。OSA患者发生PD的风险是正常人的2.26倍(95%[CI]=1.32-3.88)，女性OSA患者发生PD的风险是健康[46]女性的3.35倍（95％CI=1.50-8.34）。PD影响呼吸道平滑肌，但研究发现PD并不增加OSA的发生风险。OSA导致缺氧导致日间嗜睡，在PD伴日间嗜睡的患者，[47]需要行多道睡眠监测排除OSA的可能。帕金森患者因夜间症状控制不佳，夜间翻[48]身困难导致患者维持侧卧位姿势困难，更倾向于仰卧位，增加OSA缺氧程度。（4）日间嗜睡日间嗜睡及日间突然嗜睡发作是帕金森患者常见的非运动，严重影响患者的生活质量、工作。PD患者EDS的患病率15.5％-74％之间，ESS评分量表评分>10或平均睡眠潜伏期在多次小睡维持实验（MSLT）平均睡眠潜伏期<5分钟被认为有白天过度[49]嗜睡。PD患者日间嗜睡与疾病严重程度、其他的非运动症状（RBD，不安腿综合[50]症，OSA，认知障碍等）、药物（抗精神药物、催眠）有关。日间嗜睡也可在PD运动症状之前出现，这可能与多巴胺系统及非多巴胺系统的退化化及高剂量的多巴胺治疗有关。帕金森伴EDS患者与发作性睡病有相同的临床表现（除猝倒外），例如：病理性REM期潜伏期及病理性睡眠潜伏期，虽尸检虽有30%-60%下丘脑分泌素神经元的丢失，但脑脊液中下丘脑分泌素的水平是正常的。这说明PD患者与发作性睡病[51,52]的日间嗜睡的病理基础不同。四、嗅觉障碍与RBD目前PD非运动症状的研究较多，但非运动之间的关系有待进一步探索，如嗅觉减退与睡眠障碍。RBD是PD病常见的睡眠障碍，一些研究均表明：与PD患者一样，RBD患者有嗅觉减退，伴嗅觉减退的RBD患者发生神经系统退行性疾病的风险增高。嗅觉减退与RBD的病程、PD的病程、年龄有关，而与RBDSQ评分、等效美多巴剂量无关。关于RBD减退程度则有争议。有研究提示，特发性RBD患者嗅觉减退程度较PD轻；而另一些研究则认为特发性RBD患者和PD患者嗅觉减退程度接近，认为通过嗅觉检测能较好地区分正常人群和RBD患者（敏感度和特异度分别为85.7%~96.4%、78.1%~94.5%）。目前关于iRBD患者的纵向研究提示嗅觉减退可能[55]有提示预后的作用。Postuma等对62例特发性RBD患者进行5年随访，并每年测试其气味识别能力，期间21例进展为PD或DLB，嗅觉测试结果提示，得病者基21 综述帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究线嗅觉明显较未得病者差，且嗅觉正常者5年无疾病生存率为86%，而嗅觉减退者仅[56]为35.4%。Iranzo等对比了19例IRBD和正常对照者的基线、1.5年、4年后的嗅觉阈值及气味识别能力，发现iRBD患者嗅觉较正常人差，但两组人群的嗅觉功能均有轻度下降，iRBD的下降程度显著。随访期间，进展为PD的3例病例在基线即有较差的气味辨认能力，而进展为多系统萎缩病例的气味辨认能力正常。综上所述，嗅觉减退与睡眠障碍是PD常见的非运动症状，二者均可发生于帕金森病运动症状之前，也可发生在运动症状之后，二者之间的关系有待进一步研究。对PD患者嗅觉功能及睡眠的关注，有助于我们早期识别、诊断、治疗帕金森病。参考文献[1].BabaT,TakedaA,KikuchiA,etal.Associationofolfactorydysfunctionandbrain.MetabolisminParkinson'sdisease.MovDisord,2011.26(4):p.621-8.[2].JellingerKA.Olfactorybulbalpha-synucleinopathyhashighspecificityandsensitivityforLewybodydisorders.ActaNeuropathol,2009.117(2):p.215-6;authorreply217-8.[3].MoscavitchSD,Szyper-KravitzM,ShoenfeldY.Autoimmunepathologyaccountsforcommonmanifestationsinawiderangeofneuro-psychiatricdisorders:theolfactoryandimmunesysteminterrelationship.ClinImmunol,2009.130(3):p.235-43.[4].RogersJD,Brogan.D,MirraSS.ThenucleusbasalisofMeynertinneurologicaldisease:aquantitativemorphologicalstudy.AnnNeurol,1985.17(2):p.163-70.[5].ArendtT.,BiglV,ArendtA,etal.LossofneuronsinthenucleusbasalisofMeynertinAlzheimer'sdisease,paralysisagitansandKorsakoff'sDisease.ActaNeuropathol,1983.61(2):p.101-8.[6].WenningGK,ShephardB,HawkesC,etal.Olfactoryfunctioninatypicalparkinsoniansyndromes.ActaNeurolScand,1995.91(4):p.247-50.[7].BohnenNI,MüllerML,KotagalV,etal.Olfactorydysfunction,centralcholinergicintegrityandcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease.Brain,2010.133(Pt6):p.1747-54.[8].ShimadaH,HiranoS,ShinotohH,etal.MappingofbrainacetylcholinesterasealterationsinLewybodydiseasebyPET.Neurology,2009.73(4):p.273-8.[9].BerendseHW,RoosDS,RaijmakersP,etal.Motorandnon-motorcorrelatesof22 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帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究中英文对照缩略词表中英文对照缩略词表英文缩写英文全称中文全称EssEpworthSleepingScaleEpworth嗜睡量表HARDHamiltonDepressionScale汉密尔顿抑郁量表H-YHoehn&YahrStageH-Y分级HARDHamiltonDepressionScale汉密尔顿抑郁量表HAMAHamiltonAnxietyScale汉密尔顿焦虑量表MoCAMontrealCognitiveAssessment(MoCA)蒙特利尔认知评估量表MMSEMini-MentalStateExamination简易精神状态检查量表MSAMultiplesystematrophy多系统萎缩NMSQNonmotorsymptomsquestionnaire非运动症状问卷OSAObstructivesleepapneahypopneasyndrome阻塞性睡眠呼吸暂停症PDParkinson'sdisease帕金森病PDQParkinson'sdiseasequestionnaire帕金森生活质量问卷PSGPolysomnography多导睡眠监测PSQIPittsburghSleepQualityIndex匹兹堡睡眠质量指数RBDRapideyemovementssleepbehaviordisorder快动眼睡眠期行为障碍UPDRSUnifiedParkinson'sdiseaseratingscale帕金森病统一评分量表27 攻读硕士学位期间公开发表的论文帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究攻读硕士学位期间公开发表的论文（1)何培成，熊康平，刘春风等.REM期下颏肌电与发作性睡病临床表现的相关性研究.中华神经科杂志.（2)ZhangJR,ChenJ,HePC,etal.RapidEyeMovementSleepBehaviorDisorderSymptomsCorrelatewithDomainsofCognitiveImpairmentinParkinson'sDisease.ChinMedJ(Engl).201620thFeb;129(4):379-385.（3)ShenY,XiongKP,HePC,etal.ClinicalcorrelatesofrapideyemovementsleepwithoutatoniainParkinson'sdisease.ClinNeurophysiol.2015Jun;126(6):1198-203.28 帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究致谢致谢三年硕士研究生生活如白驹过隙，转瞬即逝，即将告别学生时代和校园生活。三年里我学到了许多受益无穷的东西;遇到了很多的良师益友，给了我很多的指引和帮助，使我能够顺利地完成学业。在毕业论文完成之际，我向所有支持我、关心我、帮助我的老师、同学及家人表示最真诚的感谢。首先我要感谢我的恩师刘春风教授。是您给了我接受研究生教育的机会。感谢您三年来的悉心指导；感谢您给我提供了丰富的学习资源和学习机会。在科研方面，您态度严谨，一丝不苟，对科研充满热情，让我由衷的敬佩。在临床工作方面，您始终为病人着想、一心为患者解决问题的崇高医德令我敬佩，更是我日后从医生涯的风向标。同时您定期邀请专家来我院会诊，让我能够有机会得到华山医院蒋雨平等知名教授的指导，充实了我们的专科知识，更重要的是培养了我们的临床思维能力，这是我以后工作中的重要精神财富。另外，您坚持按时指导每周一次的读书报告，我们从初始的烦闷，到慢慢融入其中，到后来感受到其中的乐趣，我们深刻体会到了您的良苦用心。总之，您广博的学识、严谨的工作态度、敏锐的科研思路以及孜孜不倦的敬业精神将一直激励并鞭策我不断进步。同时，由衷的感谢毛成洁老师、李洁老师的谆谆教诲。三年来，毛老师和李老师在工作、生活、学习上给予了我无微不至的关怀，为我提供了很多的学习机会和锻炼机会，可以说我的每一步成长，每一点成绩都凝聚着两位老师的心血。毛老师严谨的工作态度，扎实深厚的学识功底，敏锐的洞察力，果断的工作作风，都是我终身学习的榜样。李老师敏锐的临床思维，博学的医学知识，睿智的生活态度，让我获益匪浅，这种影响不是一朝的迸发，而是日积月累的渗透，在这点滴汇聚中使我逐渐形成正确、成熟的人生观、价值观。另外，熊康平老师，沈赟老师在论文的选题、研究的进展以及文章的修改等环节提供帮助，两位老师的言传身教使我顺利完成毕业论文。谨向两位老师致以深深的谢意！感谢三年来一起生活、学习，工作的张金茹、张惠钧、杨紫娇、戴艳、曹钰兰等同学，与你们在一起的日子充满色彩，我会珍藏此段难以割舍的记忆。感谢师弟师妹29 致谢帕金森病伴快动眼睡眠期行为障碍患者嗅觉功能与睡眠结构的研究们的关心和支持。感谢我的家人——我的父母、姐姐。没有你们，就不会有今天的我！我一直感恩，感恩于我可以拥有一个如此温馨的家庭，让我所有的一切都可以在你们这里得到理解与支持，得到谅解和分担。感谢我的朋友及支持我的人，感谢你们和我一路走来，让我在此过程中倍感温暖！30 。冀門顧＇：氣拽栽：一马４＇雜難带Ｉ＇ｖｆ葦谭揖．＇齊ｕ、共＇＂＇淨产及Ｖ绍親？：■：發賴古ｖＪｆ巧教ｙ凉．一苗六；嶺某舊Ｉｈ；北ｕ苏州大学＇靖一－耗：巧ｖ扣＾听苗＂Ｖ一＾Ｗ紀＂；一敬：硕学位论文／‘Ｘ丰證扣Ｙ斟片扣一苗鷄气专必学做＾辑南．．片器与為签：茲一鬻亏—徽—＾馨苗＇Ｓ鑽■髮藉諭奪萬巻苗Ｃ藉—或＿絳葉蘇籍＾篡‘薛靈驚毅饼锁蠢讓—讓霞議１餐錢窮辞梵錫證携＾‘規＾，霞ｆ賺－．．‘：１一Ｖ枝Ｓ＾制帥苏＾．．Ｖ＇：ＶＬ誇；；，Ｖ；－：Ｖ．．：；
