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学校代码10459学号或申请号201422453912密级公开专业业硕硕士学位学位论文内镜下窄带成像技术与碘染色对早期食管癌及癌前病变的诊断价值比较作者姓名：江圆员导师姓名：冯常炜教授专业学位名称：内科学培养院系：郑州大学第二临床学院完成时间：2017年5月 AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityForthedegreeofMasterThecomparisionofvalueofendoscopicNarrow-bandindImagingandiodinestaininginthediagnosisofearlyesophagealcancerandprecancerouslesionsByYuanyuanJiangSupervisor:Prof.ChangweiFengGastroenterologyTheSecondClinicalCollegeofZhengzhouUniversityMay,2017 原创性声明本入郑重声明？．所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研宄所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：ｌＵＯＬ日期：识年ｉ：月４日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时一，第署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：曰期年．ｊｒ月工６曰ｉＤＩ 内镜下窄带成像技术与碘染色对早期食管癌及癌前病变的诊断价值比较研究生江圆员导师冯常炜郑州大学第二附属医院内科学河南郑州450014摘要背景食管癌是临床上常见的恶性肿瘤，通常当患者出现症状时已到食管癌中晚期，生存期明显变短，5年生存率不到20%，预后差，而早期食管癌的确诊可及时在内镜下行微创治疗，并能得到根治，达到与手术相同的治疗效果，5年生存率达95%以上，且痛苦少，创伤小，住院时间短，可获得较好的经济效益比，因此食管癌的早期发现，早期诊断，早期治疗具有重要意义。随着内镜微创技术的不断发展，内镜下窄带成像技术（NBI）及碘染色的诊断技术日趋成熟，对提高早期食管癌及癌前病变的检出率、诊断率具有重要意义，不仅能改善患者的预后，减轻家庭负担，也节约了国家资源，减轻社会负担。目的通过NBI与碘染色对早期食管癌及癌前病变检出率的比较，进一步明确提高早期食管癌及癌前病变确诊率的最佳方法。方法选取2015年8月至2017年1月于我院门诊或住院行内镜及病理检查，且应用NBI、碘染色辅助诊断为食管病变86人，将患者普通内镜、NBI及碘染色下的特征与病理结果相比较，了解常规内镜、NBI及碘染色对早期食管癌不同分型及癌前病变的诊断敏感性与特异性差异。I 结果1.一般资料86例食管病变患者中病理诊断为慢性炎症者14人，轻度异型增生者18人，中度异型增生者4人，重度异型增生者7人，早期食管癌者43人。早期食管癌患者中男性24人，女性19人，年龄32-83岁，平均年龄60.310.46±岁。2.临床表现确诊为早期食管癌患者中，体重下降者占39.5%，食管异物感者占25.6%，反酸者占20.9%，有食管癌家族史者占14.0%；确诊为食管慢性炎症患者中，体重下降者占7.1%，食管异物感者占14.3%，反酸者占64.3%，有食管癌家族史者占14.3%；确诊为轻、中、重异型增生患者中，体重下降者占24.1%，食管异物感者占13.8%，反酸者占44.8%，有食管癌家族史者占17.2%。3.常规内镜、NBI、碘染色对早期食管癌及癌前病变的检出情况常规内镜对早期食管癌及癌前病变检出的敏感度为52.7%，特异度为35.7%，阳性预测值为80.9%，阴性预测值为12.8%；在NBI情况下对早期食管癌及癌前病变检出的敏感度为86.1%，特异度为85.7%，阳性预测值为96.8%，阴性预测值为54.5%；通过碘染色对早期食管癌及癌前病变检出的敏感度为91.6%，特异度为92.9%，阳性预测值为98.5%，阴性预测值为68.4%。4.常规内镜、NBI及碘染色情况下对不同病变部位检出情况常规内镜下对上段食管病变检出2例，中段食管病变检出32例，下段食管病变检出13例；NBI对上段食管病变检出5例，中段食管病变检出40例，下段食管病变检出19例；碘染色对上段食管病变检出0例，中段食管病变检出44例，下段食管病变检出23例。5.不同内镜观察下食管病变分级情况高级别上皮内瘤变中NBII级占82%，碘染色I级占88%，两者差异无统计学意义（P>0.05），IPCL形态分型中IPCLIV、V型占90%；低级别上皮内瘤变中，NBII级占9.1%、II、III级50.0%、阴性40.9%，即NBI分级对其诊断特异性不高，而碘染色I级占4.5%、II、III级68.2%、阴性27.3%，即主要表现为碘染色II、III级，IPCL形态分型中IPCLII、III型占86.4%，即IPCL形态分型与病理诊断有一定的一致性。6.治疗方式主要以ESD治疗方式为主，治疗人数占61.1%；在食管上段，或病变大小II 直径小于2cm且仅局限于粘膜层者行EMR,治疗人数占33.3%；为ESD或EMR治疗禁忌症者行手术或放化疗治疗，治疗人数占5.6%。7.并发症内镜下治疗早期食管癌及癌前病变易出现出血、穿孔及术后食管狭窄等并发症。在本组72例内镜下治疗病例中，出血者3例，穿孔者0例，均在内镜下行止血处理，无术后再出血者。其中因切除范围较大而出现术后食管狭窄者13例，但无明显影响进食，未行特殊处理。结论1.NBI及碘染色对早期食管癌及癌前病变均有较高的检出率，二者联合可进一步提高早期食管癌及癌前病变的检出率；2.NBI联合放大内镜观察IPCL形态可进一步判断病变严重程度，对治疗方式的选择和预后有指导意义；3.内镜下治疗早期食管癌及癌前病变效果好，并发症少，对改善预后有一定意义。关键词早期食管癌；癌前病变；NBI；碘染色；诊断III ThecomparisionofvalueofendoscopicNarrow-bandingImagingandiodinestaininginthediagnosisofearlyesophagealcancerandprecancerouslesionsPostgraduateYuanyuanJiangTutorChangweiFengInternalMedicineTheSecondClinicalCollegeofZhengzhouUniversityZhengzhou,Henan450014,ChinaAbstractBackgroundEsophagealcanceriscommoninclinical,whichusuallyhasdevelopedtotheadvancedstagewhenthepatienthassymptoms,thepeoplewhoisdiagnosedwiththeadvancedcancersurviveshorterthat5-yearsurvivalrateislessthan20%,whileearlydiagnosisofesophagealcancercanmakethepatientcuredusingendoscopicaltherapy,whichachievesthesamecurativeratiowithsurgerythatnotonly5-yearsurvivalratereachesupto95%ormore,butalsothepatientundergoeslesspain,traumaandhospitalstayisshort,whichcangetabettereconomicefficiency,Earlydetection,diagnosisandtreatmentareofgreatsignificance.Withthecontinuousdevelopmentofendoscopicminimallyinvasivetechnology,endoscopicNBIandiodinestainingdiagnostictechnologyarematuring,whichisimportanttoimproveearlydetectionanddiagnosticrateofesophagealcancerandprecancerouslesionsthatnotonlyimprovingtheprognosisofpatientsandreducingtheburdenonthefamily,butalsosavingthenationalresourcesandreducingthesocialburden.IV ObjectiveThroughthecomparisonofNBIandiodinestainingonthedetectionrateofearlyesophagealcancerandprecancerouslesions,definitingthebestwayofimprovingthediagnosisrateofearlyesophagealandprecancerouslesions.MethodsSelectingthepatientsfor86whocametoourhospitalforendoscopywithNBI,iodinestainingandpathologicalexaminationandwerediagnosedesophageallesionsfromAugust2015toJanuary2017,comparingthepatient'sgeneralendoscopy,NBIandiodinestainingcharacteristicswiththepathologicalresults,understandingthesensitivityandspecificdifferencesontheearlydiagnosisofdifferenttypesofesophagealcancerandprecancerouslesionsamongtheconventionalendoscopy,NBIandiodinestaining.Results1.Generalinformation86caseswhowerediagnosedwithchronicinflammationfor14cases,milddysplasiafor18cases,moderatedysplasiafor4cases,severedysplasiafor7cases,earlyesophagealcancerfor43cases.Therewere24malesand19females,aged32-83years,meanage60.3±10.46yearsoldinthepatientswhowerediagnosedwithearlyesophagealcancer.2.ClinicalmanifestationsAmongthepatientswithearlyesophagealcancer,39.5%wereunderweight,25.6%wereesophagealforeignbodies,20.9%wereanti-acidand14.0%werefamilyhistoryofesophagealcancer.Theweightlosswasfoundinpatientswithchronicinflammationofesophagusaccountingfor7.1%,esophagealforeignbodiesaccountingfor14.3%,anti-acidaccountingfor64.3%,withesophagealcancerfamilyhistoryaccountingfor14.3%;diagnosedasmild,moderateandseveredysplasiapatients,weightlossaccountingfor24.1%,foreignbodiessensationaccountingfor13.8%,anti-acidaccountingfor44.8%,withesophagealcancerfamilyhistoryaccountingfor17.2%.3.Thesituationofearlyesophagealcancerandprecancerouslesionsbyroutineendoscopy,NBI,iodinestainingV Thesensitivityofconventionalendoscopytoearlyesophagealcancerandprecancerouslesionswas52.7%,specificitywas35.7%,positivepredictivevaluewas80.9%andnegativepredictivevaluewas12.8%.ThesensitivityofNBItoearlyesophagealcancerandprecancerouslesionswas86.1%,thespecificitywas85.7%,thepositivepredictivevaluewas96.8%andthenegativepredictivevaluewas54.5%.Thesensitivityofiodinestainingtoearlyesophagealandprecancerouslesionswas91.6%,Thespecificitywas92.9%,thepositivepredictivevaluewas98.5%,andthenegativepredictivevaluewas68.4%.4.Thesituationofthecasesofdifferentlesionsbyroutineendoscopy,NBI,iodinestaining2caseswerefoundintheupperesophageallesions,32caseswerefoundinthemiddleesophageallesionand13casesintheloweresophageallesionsbyconventionalendoscopy.Therewere5casesofupperesophageallesions,40casesofmiddleesophageallesionsand19casesofloweresophageallesionsbyNBI.theupperesophageallesionsdetectedin0cases,44casesofmiddleesophageallesions,loweresophageallesionsdetectedin23casesbyiodinestaining.5.SituationofesophageallesionsgradingbydifferentendoscopicobservationAmongthepeoplediagnosedwithhigh-gradeintraepithelialneoplasia,NBIIgrade82%,iodinestainingIgrade88%,therewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P>0.05),IPCLIVandVtype90%accordingtoIPCLgenotype,andamongthepeoplediagnosedwithlow-gradeintraepithelialneoplasia,NBIIgrade9.1%,II,III50.0%,negative40.9%,thatis,NBIclassificationofLGINhaslowerspecificity,whileiodinestainingIgrade4.5%,II,III68.2%Negative27.3%,whichismainlymanifestedasiodinestainingII,IIIgrade,IPCLII,IIItype86.4%accordingtoIPCLgenotype,thatis,IPCLmorphologicalclassificationwasrelatedtopathologicaldiagnosis.6.TreatmentThetreatmentofearlyesophagealcancerwasmainlyapplyingESD,ESD-basedtreatmentaccountedfor61.1%;thelesionswhichwasintheupperesophagus,orlessthan2cmandonlylimitedtothemucosalweretreatedusingEMR,EMR-basedtreatmentaccountedfor33.3%;whenESDorEMRtreatmentwerecontraindicatedtoVI use,surgeryorradiotherapyandchemotherapytreatmentwereselected,whichaccountedfor5.6%.7.ComplicationEndoscopictreatmentofearlyesophagealcancerandprecancerouslesionspronetobleeding,perforationandpostoperativeesophagealstenosisandothercomplications.Inthisgroupof72casesofendoscopictreatmentcases,bleedingin3caseswhosebleedinghadbeenstoppedbyendoscopy,perforationin0cases.Withthereasonofalargerangeofresection,postoperativeesophagealstenosisin13cases,butthereisnoimpactoneating,nospecialtreatment.Conclusions1.NBIandiodinestainingintheearlyesophagealcancerandprecancerouslesionshaveahigherdetectionrate,thecombinationofthemcanfurtherimprovetheearlyesophagealcancerandprecancerouslesionsdetectionrate;2.NBIcombiningwithendoscopicobservationofIPCLmorphologycanfurtherdeterminetheseverityofthediseaseandisthebaseofthechoiceoftreatmentandjudgementofprognosis;3.Endoscopictreatmentofearlyesophagealcancerandprecancerouslesionswithgoodresults,fewercomplicationsissignificancetoimprovetheprognosis.Keywordsearlyesophagealcancer;precancerouslesions;NBI;iodinestaining;diagnosisVII 目录论文部分引言...........................................................................................................11资料与方法...........................................................................................32结果.......................................................................................................73讨论.....................................................................................................104结论.....................................................................................................13参考文献.................................................................................................14附图.........................................................................................................17综述部分早期食管癌及癌前病变的内镜诊治方法.............................................18参考文献.................................................................................................28附录部分个人简介.................................................................................................37致谢.........................................................................................................38VIII 中英文缩略词表缩略词英文全称中文全称EMREndoscopicMucosalResection内镜下粘膜切除术ESDEndoscopicSubmucosalDissection内镜下粘膜剥离术NBINarrow-bandImaging窄带成像技术上皮乳头内毛细血IPCLIntrapapillaryCapillaryLoop管袢LGINLow-gradeIntraepithelialNeoplasia低级别上皮内瘤变HGINHigh-gradeIntraepithelialNeoplasia高级别上皮内瘤变IX 内镜下窄带成像技术与碘染色对早期食管癌及癌前病变的诊断价值比较研究生江圆员导师冯常炜教授郑州大学第二附属医院消化内科河南郑州450014引言[1]我国是食管癌的高发国家，而食管癌发病隐匿，通常当患者在出现症状而就诊时，病变已发展至中晚期，无论采取手术或放化疗方案治疗，预后均差，5[2]年生存率不足10%，而早期食管癌，即病变局限在粘膜层内，且未突破粘膜肌[3][4]层，无淋巴结转移，在综合治疗方案下，预后好，5年生存率达90%-100%，这不仅为患者减少了巨大的病患痛苦，也减轻了家庭的经济负担及节约了社会的医疗物质资源。因此在食管癌的手术、放化疗治疗方案渐趋成熟的前提下，提高早期食管癌的检出率并行内镜下治疗是我们临床及科研人员共同努力的方向。早期食管癌及癌前病变在常规内镜下显示发红、充血、轻度糜烂、粘膜粗[5]糙、上皮增厚等特点，与鳞状上皮慢性炎症不易区分，易漏诊，而随着内镜技术的不断发展，尤其是内镜窄带成像术（NBI）、碘染色技术、放大内镜的应用，大大提高了早期食管癌及癌前病变的检出率。其中窄带成像技术是把传统的宽的光谱光经过滤镜转变成窄的光谱光，增加了粘膜下血管与粘膜上皮的清晰度和对比度，使血管结构显示清楚，且利于对粘膜凹窝和绒毛的观察；碘染色技术是利用正常食管鳞状上皮细胞内富含糖原，通过碘染色，粘膜可变为棕褐色，而癌变或不典型增生食管鳞状上皮细胞内的糖原含量减少甚或消失，对碘溶液反应为淡染色或不着色的原理，区分正常鳞状上皮与病变鳞状上皮；而NBI联合放大内镜可更清楚的观察食管粘膜的微细结构。在早期食管癌检出率不断提高的同时，内镜下治疗早期食管癌及癌前病变的机会增多，技术不断成熟，其1 中以内镜下粘膜剥离术（ESD）、内镜下粘膜切除术（EMR）为主要治疗方式，同时可得到完整的病变组织，对评估预后具有重要意义，且创伤、风险小，不仅避免了传统创伤大的手术治疗，更是减轻患者痛苦、改善预后。因此进一步探讨NBI与碘染色对早期食管癌及癌前病变的诊断价值具有重要意义。本文就我院通过NBI或碘染色方法对早期食管癌及癌前病变的检出情况，分析常规内镜、NBI、碘染色三种方法对早期食管癌及癌前病变诊断的敏感性、特异性、阳性检出率、阴性检出率，以及不同部位、不同大小食管病变的治疗方式的选择，为提高早期食管癌及癌前病变的诊断率及治疗效果提供依据。2 1资料与方法1.1一般资料选取2015年8月至2017年1月于我院门诊或住院行内镜及病理检查，且应用NBI、碘染色辅助诊断为食管病变86人，病理诊断为慢性炎症者14人，轻度异型增生者18人，中度异型增生者4人，重度异型增生者7人，早期食管癌者43人。早期食管癌患者中男性24人，女性19人，年龄32-83岁，平均年龄60.310.46±岁。纳入标准：通过对食管全段粘膜的常规内镜、NBI、放大内镜下观察，及食管中下段粘膜的碘染色后观察，食管粘膜有如下表现者：局部粘膜颜色异常；局部粘膜充血、糜烂、无正常光泽；发现孤立病变，呈颗粒状，质脆易出血；发现稍高出表面或粗糙、糜烂的斑块病变。排除标准：因各种原因不能行无痛胃镜操作者；食管粘膜经内镜下冲洗仍观察不清晰者；有碘过敏史；有甲亢病史。1.2方法1.2.1仪器和设备胃镜主机CV-260SL/CV-290OLYMPUS胃镜型号GIFH260/Q260OLYMPUS超声内镜型号UM-200P（7.5mHz、12mHz）OLYMPUS超声小探头UM-2R及3R（12mHz、20mHz）OLYMPUS放大内镜240ZOLYMPUS透明帽、圈套器、局部注射针、高频电切发生器、Daul刀、IT刀1.2.2药物盐酸肾上腺素1mg/ml北京市永康药业有限公司甘油果糖氯化钠注射液250ml/瓶四川科伦药业有限公司亚甲蓝注射液2ml：20mg江苏济川制药有限公司卢戈碘液2.5%北京索来宝科技有限公司3 1.2.3内镜检查方法胃镜检查前，禁食8小时且全麻状态下，先应用普通电子胃镜检查,发现病变后记下病变范围、部位、黏膜特点等。然后转换为NBI观察,同样发现病变时记下病变范围、部位、粘膜特点等,并进行NBI分级;然后用NBI放大内镜再次观察病变部位的上皮乳头内毛细血管袢(IPCL)形态,并依据IPCL形态进行分型。最后应用卢戈碘液对食管中下段(距门齿25cm以下)进行染色,记下不着色和淡染区的大小、部位、范围等。另外对所发现病灶行超声小探头检查来确定浸润深度,并取病变部位活组织行病理检查。有24例行内镜下黏膜切除术(EMR),44例行内镜下粘膜剥离术（ESD），需手术或放化疗治疗者4例。病变组织于内镜下切除后，整块组织送病理活检以明确病灶浸润深度及性质。1.2.4卢戈碘液喷洒方法首先通过活检孔道用清水冲洗食管的中下段，尽可能去除粘膜表面的血液、粘液等附着物，然后应用喷洒管自齿状线开始，自食管下段向上行卢戈碘液喷洒，卢戈碘液需要量约10ml，喷洒后稍等两分钟，再用清水清洗食管中下段，接着应用胃镜观察食管粘膜染色情况，为防止食管痉挛所致食管粘膜淡染或不着色，对淡染或不着色粘膜部位可再行卢戈碘液染色，应用清水冲洗后仍淡染或不着色的粘膜部位，应用活检钳取活检，活检组织应用福尔马林液浸泡后送检。同时吸净粘液湖内的碘液。1.3相关定义与术语早期食管鳞癌指病变局限于粘膜层，未突破粘膜肌层，且无淋巴结转移，其中癌肿局限于粘膜上皮层，未突破上皮基底膜者称为原位癌。[6][7]食管鳞癌的癌前病变指食管鳞状上皮细胞的异型增生，异型增生又分为轻度、中度、重度异型增生。轻、中度异型增生被称为低级别上皮内瘤变(low-gradeintraepithelialneoplasia,LGIN)，重度异型增生及原位癌被称为高级别上皮内瘤变(high-gradeintraepithelialneoplasia,HGIN)。1.4NBI级别的判定及其内镜诊断的标准Ⅰ级:褐色区域显著且边界清晰,病变表面粗糙,可见隆起或凹陷;Ⅱ级:褐色4 区域较浅淡但边界清晰;Ⅲ级:褐色区域浅淡且边界不清晰;阴性,NBI模式下未发[8]现褐色区域。1.5卢戈碘液染色后级别的判定及其内镜诊断的标准Ⅰ级:不着色区域显著且边界清晰,病变表面粗糙不平，可见隆起或凹陷;Ⅱ级:不着色区域颜色浅淡,但其边界清晰;Ⅲ级:不着色区域颜色较淡且边界不清[9]晰;碘染色阴性,染色为正常棕色。1.6IPCL形态分型判定的标准Ⅰ型:IPCL细且短;Ⅱ型:IPCL开始扩张,变得长且粗;Ⅲ型:IPCL末梢开始扩张及分叉,分布均匀且密集;Ⅳ型:IPCL开始扩张及交织,直径变得不规则,有多种形态并存;Ⅴ型:同时出现以上4种IPCL形态,或走行紊乱且形态不一的新生肿[10]瘤血管形成。1.7治疗早期食管癌及癌前病变的主要方法内镜下粘膜切除术（EMR）是在息肉切除术和粘膜注射术的基础上发展起来一种的内镜下治疗方法，主要切除对象是起源于粘膜层的肿物较小的病变，通过应用肾上腺素-生理盐水-美兰注射液注射病变组织底部，使病变粘膜层与肌层分离后行高频电切术，可以完整切除病变。但对于一些病变较大的肿物，行EMR往往不能完整切除，而采用分片切除法（EPMR）又容易造成病变残留，甚至复发，且分片切除后的组织往往无法获得准确地病理结果。内镜下粘膜剥离术（ESD）是在内镜下粘膜切除术（EMR）基础上发展起来的，主要是针对起源于粘膜肌层及粘膜下层的肿物较大的病变（≥2cm），通过肾上腺素-生理盐水-美兰注射液注射抬举后，使用电刀自周边切开粘膜层，沿边缘分离肿物，能一次性全部切除病灶，且病变残留不易复发。1.8内镜治疗可能出现的并发症出血是内镜下治疗术中出现的重要并发症，严重时甚至可危及生命，但因OlympusGIF．Q260J电子胃镜附有送水功能，一旦发现术中出血，即刻用生理5 盐水冲洗创面，暴露出血点后钳夹止血。待病变组织完整切除后，需用APC烧灼创面上所有裸露的小血管，必要时用钛夹夹闭创面，避免术后再出血风险。穿孔是内镜下治疗术后出现的严重并发症，由于食管壁结构特殊，无浆膜层，且血供不丰富，尤其是主动脉弓以上部位，若病变范围稍大，即病变侵及食管周径2/4以上，术后创面较难愈合，当出现感染或生硬食物刺激，极易诱发穿孔，需在术前告知患者，必要时转为外科手术治疗。食管狭窄也是内镜下治疗术后出现的常见并发症，经ESD或EMR治疗的，创面易形成瘢痕，尤其是病变范围较大，超过食管周径2/4时，极易因为纤维细胞的增生引起食管管腔变窄而出现吞咽困难，因此术后需定期复查内镜，了解创面愈合及瘢痕形成情况，必要时行内镜下扩张治疗。1.9统计学分析应用SPSS17.0统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s），计数资料采用卡方检验、一致性检验，P<0.05提示差异有统计学意义。6 2结果2.1一般资料86例食管病变患者中病理诊断为慢性炎症者14人，男性9人，女性5人，平均年龄51.89.32±岁，体重下降者1人，有食管异物感者2人，反酸或腹胀者9人，有食管癌家族史者2人；轻度异型增生者18人，男性10人，女性8人，平均年龄53.29.67±岁，体重下降者4人，有食管异物感者3人，反酸或腹胀者8人，有食管癌家族史者3人；中度异型增生者4人，男性2人，女性2人，平均年龄58.410.17±岁，体重下降者1人，有食管异物感者0人，反酸或腹胀者2人，有食管癌家族史者1人；重度异型增生者7人，男性4人，女性3人，平均年龄56.29.97±岁，体重下降者2人，有食管异物感者1人，反酸或腹胀者3人，有食管癌家族史者1人；早期食管癌者43人，男性24人，女性19人，体重下降者17人，有食管异物感者11人，反酸或腹胀者9人，有食管癌家族史者6人，年龄32-83岁，平均年龄60.310.46±岁。（见表1）表1患者的一般临床资料性别病史病理（处）年龄体重食管异反酸或食管癌合计男女下降物感腹胀家族史食管炎症9551.8±9.32129214轻度异形增生10853.2±9.67438318中度异形增生2258.4±10.1710214重度异形增生4356.2±9.9721317早期食管癌241960.3±10.4617119643合计493757.1±10.2325173113862.2常规内镜、NBI及碘染色情况下对早期食管癌及癌前病变的检出情况NBI检出阳性病变62处，碘染色检出阳性病变66处，常规内镜阳性病变的检出敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值均小于NBI及碘染色的阳性病变检出情况，P<0.05，差异有统计学意义，而NBI与碘染色对阳性病变检出的7 敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值相近，P>0.05，差异无统计学意义。（见表2）表2常规内镜、NBI及碘染色情况下对早期食管癌及癌前病变的检出情况比较病理（处）判断结果（%）阳性阴性敏感度特异度阳性预测值阴性预测值常规内镜阳性38952.735.780.912.8阴性345NBI阳性62286.185.796.854.5阴性1012碘染色阳性66191.692.998.568.4阴性6132.3常规内镜、NBI及碘染色情况下对不同病变部位检出情况由于碘染色部位较高时，易反流至咽喉部而造成咽喉损伤，因此未对食管上段型碘染色，而NBI对食管上段病变检出例数高于常规内镜，且由于食管上段病变易漏诊，因此应用常规内镜观察后，需再应用NBI仔细观察，在食管中下段，NBI及碘染色对病变检出例数均高于常规内镜，P<0.05，差异有统计学意义，NBI与碘染色对病变检出例数相近，P>0.05，差异无统计学意义。（见表3）表3常规内镜、NBI及碘染色情况下对不同病变部位检出情况比较（例）上段中段下段常规内镜23213NBI54019碘染色044232.4不同内镜观察下食管病变分级与病理诊断关系高级别上皮内瘤变中NBII级占82%，碘染色I级占88%，两者差异无统计学意义（P>0.05），IPCL形态分型中IPCLIV、V型占90%；低级别上皮内瘤变中，NBII级占9.1%、II、III级50.0%、阴性40.9%，即NBI分级对其诊断特异性不高，而碘染色I级占4.5%、II、III级68.2%、阴性27.3%，即主要表现为8 碘染色II、III级，IPCL形态分型中IPCLII、III型占86.4%，即IPCL形态分型与病理诊断有一定的一致性。（见表4）表4不同内镜观察下食管病变分级与病理诊断关系病理诊病灶NBI分级碘染色分级放大内镜IPCL分型断个数I级II、III阴I级II、III阴I型II、IIIIV、级性级性型V型食管炎1409501223110症轻度异18110711700171形增生中度异4121130031形增生重度异7340520007形增生早期食43385042100043管癌合计8643301349352331522.5早期食管癌及癌前病变的治疗方式食管上段由于解剖部位原因，当病变大小直径<2cm时，主要以EMR方式切除，而食管中下段病变主要以ESD方式，但若病变范围小，一次性完全切除概率大，可首选EMR,若内镜下切除风险高时，则需选择其他方式，如手术、放化疗等治疗。表5早期食管癌及癌前病变的治疗方式部位EMR（例）ESD（例）其他（例）食管上段302食管中段14291食管下段71512.6并发症本组72例内镜下治疗病例中，出血者3例，穿孔者0例，均在内镜下行止血处理，无术后再出血者。其中因切除范围较大而出现术后食管狭窄者13例，但无明显影响进食，未行特殊处理。9 3讨论[1]我国是食管癌高发国家，以食管鳞癌为主，但食管腺癌的发病率近些年有所增长，主要发生于食管下段，考虑与癌前病变Barrett食管发生率增高关系密[11][12][13]切，男性食管癌发病率高于女性，不同种族，不同地区发病率也不尽相[14][15]同，尤其是农村，食管癌仍是严重威胁居民生活质量的疾病。食管癌的发生与环境、生活方式、饮食、过度饮酒、吸烟、遗传位点的多态性均有关，高[16-23]温饮品及食物、贫穷、收入低可增加食管癌的发生率。食管癌症状通常较隐匿，本文结果显示，早期食管癌及癌前病变的临床表[24]现无特异，当出现症状而就诊时，已发展至中晚期，有研究表明，食管癌预后与其有否淋巴结转移及远处转移密切相关，其中早期食管鳞癌经手术切除后，[25]5年生存率可达85%-90%，而中晚期食管癌患者5年生存率不到15%，且随着内镜技术的发展，内镜下治疗早期食管癌可使患者5年生存率达[26][27]85%-95%，因此食管癌的早期诊断、早期治疗对提高食管癌患者的预后具有重要意义，而结合我国国情，提高食管癌的早期检出通常先通过问卷调查的[28]方式对高危人群进行内镜检查。现内镜下对早期食管癌的诊断也渐趋成熟，[29]其中临床上常应用的方法有NBI、卢戈碘染色、放大内镜等。NBI的原理不同于常规内镜，其是将宽光谱经过滤镜转变为窄光谱，增加了粘膜下血管与粘膜上皮的清晰度和对比度，使血管结构显示清楚，且利于对粘膜凹窝和绒毛的观察；碘染色技术是利用正常食管鳞状上皮内富含糖原，经碘染色呈棕褐色，而癌变或不典型增生食管鳞状上皮细胞内的糖原含量减少甚或消失，对碘溶液反应为淡染色或不着色的原理，区分正常鳞状上皮与病变鳞状上皮；而NBI联合放大内镜可更清楚的观察食管粘膜的微细结构。本组病例研究结果显示NBI、碘染色对早期食管癌及癌前病变的检出率均明显高于常规内镜，而NBI、碘染色两者的阳性病变检出率差异很小，但两者对早期食管癌及癌前病变均存在优缺点，对于食管上段早期食管癌及癌前病变，由于经碘染色碘液易反流至咽喉部而损伤咽喉，此时正好利用NBI的操作方便无损伤的特点提高上段食管早期食管癌及癌前病变的检出率，而对于食管中下段早期食管癌及癌前病变，利用碘染色对低级别上皮内瘤变的检出率高于NBI的特点，二者联合可进一步提高早期食管癌及癌前病变的检出率，两者互相补充，10 相辅相成。另外NBI联合放大内镜观察病变部位的IPCL形态的分型与病理诊断有一定的一致性，这对早期食管癌及癌前病变的内镜治疗选择，如内镜下粘膜切除术、内镜下粘膜剥离术或外科手术有一定的指导意义，但要注意NBI联合放大内镜对病变观察的准确性也受内镜医师的内镜操作熟练程度及仪器设备的先进程度相关。其中，在低级别上皮内瘤变的诊断上，碘染色的检出率高于NBI，考虑与低级别内瘤变的异型增生程度较低，上皮细胞腺管开口及粘膜毛细血管形态变化尚不十分明显，但细胞内糖原有明显变化相关。虽然碘染色对阳性病变的检出率相对较高，但其受患者个人因素、染色方式、染色剂浓度、食管粘膜清洁度的影响，若患者对碘液敏感，易反射性引起食管痉挛使染色不均衡、病变定位不准确，甚至一些患者对碘液过敏而无法应用碘染色，若食管粘膜因炎症出现破损或缺失，易使碘染色出现假阳性，另外碘染色不能区分食管粘膜病变组织的隆起与凹陷。而NBI相对来说操作简便，只要通过按键就可进行NBI和白光的转换，对人员技术要求不高，无明显影响因素，且对阳性病变的检出率并不亚于碘染色。NBI及碘染色的分级虽然有利于区分低级别上皮内瘤变与高级别上皮内瘤变，但特异性不高，诊断价值比较局限。在早期食管癌及癌前病变的治疗方面，本组研究病例中主要以内镜下粘膜剥离术（ESD）为主，考虑ESD可整块切除病变，不仅为病理研究提供方便，也为进一步判断患者病变范围、病变浸润深度及是否需要进一步治疗提供依据。[30]但ESD操作时间偏长，出血概率大，当病变大小超过食管周径1/2时，出现[31]食管术后狭窄的概率增高。且在食管上段由于解剖原因，ESD较EMR操作较[32]困难，一般选择EMR治疗，因为EMR操作时间短，因此当病变范围小于2cm时，且经超声内镜判断病变局限于粘膜层内，无淋巴结转移，患者年龄偏大时，[33][34]可优先选择EMR。当病变范围超过3/4食管周径或病变浸润深度达粘膜下层接近固有肌层或有淋巴结转移或病变位置于食管上段接近咽喉部或有凝血功[5]能障碍或患者拒绝手术时，需考虑外科手术、放化疗治疗。本组研究病例中，术中出血患者约占4.2%，出血原因考虑有：病变范围较大，粘膜切除面积多，增加毛细血管的渗血量；病变位置较内镜操作不方便；粘膜下注射不十分充分；病变粘膜脆性增加，血供丰富；病变个数多；但出血均于内镜下及时处理，少量出血者喷洒去甲肾上腺素生理盐水液止血，若出现较大血管出血时，经去甲肾上腺素生理盐水液冲洗后，应用钛夹、热活检钳及11 时止血。内镜下治疗患者中未出现穿孔，考虑与内镜医师的操作技术高超并严格掌握内镜下切除早期食管癌及癌前病变的适应症有关。但早期食管癌及癌前病变于内镜下治疗后穿孔的病例并不少见，有报道经ESD治疗后，穿孔发生率[35][36][37]达4%，其中ESD术后的食管壁肌层暴露是穿孔发生的主要危险因素，[38][39]因此为减少穿孔的发生需做到：先应用超声内镜判断病变范围和浸润深度，在确定治疗方案；粘膜下注射要充分，若粘膜不隆起，考虑病变可能累及肌层；治疗中避免电凝强度过大，避免充气过多；治疗后仔细观察创面，有出血或切除过深及时内镜下处理。而本组病例中内镜治疗后狭窄者占18%，考虑与病变大小、个数、部位相关，且由于食管壁自身血供并不十分丰富，进一步促进纤维细胞增生及愈合瘢痕的肥厚，因此内镜下治疗术后病人需定期复查，了解食管粘膜瘢痕形成情况，必要时及时于内镜下行扩张处理。本研究回顾性分析了NBI及碘染色对早期食管癌及癌前病变的诊断价值，并进一步分析了早期食管癌及癌前病变的内镜下治疗方式，本组病例数较少，且仅局限于一家医院，对早期食管癌及癌前病变的诊断及治疗的研究仍需扩大样本量并多医院联合进行。12 4结论1.NBI及碘染色对早期食管癌及癌前病变均有较高的检出率，二者联合可进一步提高早期食管癌及癌前病变的检出率；2.NBI联合放大内镜观察IPCL形态可进一步判断病变严重程度，对治疗方式的选择和预后有指导意义；3.内镜下治疗早期食管癌及癌前病变效果好，并发症少，对改善预后有一定意义。13 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综述早期食管癌及癌前病变的内镜诊治方法江圆员综述冯常炜审校[1]食管癌目前仍是世界发病率高、死亡率高的恶性肿瘤之一，主要包括食管[2]鳞癌及食管腺癌，在我国以食管鳞癌为主，食管癌的临床表现往往不特异，大部分患者通常是以其他原因就诊行胃镜检查时偶然发现食管病变，而当真正因[3][4]为吞咽困难、胸骨后疼痛而就诊时，食管癌已发展至中晚期，5年生存率仅[5]为15%-25%，这与其病变的晚发现，失去最佳手术时机关系密切，因此食管[6]癌的早期诊断，早期治疗对改善患者的预后，提高生活治疗至关重要。早期食管癌及癌前病变的诊断目前主要以内镜下观察联合活组织病理为主，方法包括常规内镜观察、碘染色、内镜窄带成像技术、共聚焦显微内镜、[7]高分辨率显微内镜等，从而明显提高早期食管癌及癌前病变的检出率。结合我国人口众多且为发展中国家的基本国情，早期食管癌及癌前病变的诊断通常在[8]高危人群（高龄、食管癌家族史、吸烟饮酒、肥胖等）筛查之后进行，可大大提高诊断效率，并节约大量人力与财力。随着内镜技术的发展，早期食管癌及癌前病变的内镜下治疗包括内镜下粘膜切除术（EMR）、内镜下粘膜剥离术（ESD）、光动力疗法（PTD）、射频消[9]融（RFA）、氩离子消融术（APC）、激光疗法、多极电凝术、冷冻消融术等。[10]结合食管癌的早期诊断与早期治疗，食管癌患者的5年生存率可达90%以上。但内镜下治疗早期食管癌及癌前病变也可出现严重并发症，其中出血、穿孔、[11]术后狭窄最常见，在利用内镜治疗优势情况下，需积极防治并发症的发生。关键词：早期食管癌；癌前病变；内镜诊治；并发症1早期食管癌的定义及分级在1969年的第一版本指南中，早期食管癌的首个定义为食管粘膜和粘膜下[12]癌，即根据国际联合抗癌协会TNM分期，为Tis或T1期肿瘤，无论有无淋18 巴结转移，这个定义仅仅是依据日本胃癌研究协会所制定的早期胃癌的定义而制定的。1972年，早期食管癌的定义被改成食管粘膜或粘膜下肿瘤，不伴淋巴[13]结转移。依照这个定义，早期食管癌的5年生存率仅69%，远低于期望值。因此，在1999年，早期食管癌被定义为食管粘膜肿瘤，不伴淋巴结转移，并应用至今，而粘膜或粘膜下肿瘤，无论有无淋巴结转移，是现今表浅食管癌的定[14]义。在日本，根据肿瘤的浸润深度，早期食管癌进一步被分为粘膜层肿瘤m1-3级，粘膜下层肿瘤sm1-3级，即m1：局限于粘膜上皮层内非浸润性癌，也称粘膜原位癌；m2：癌肿侵及粘膜固有层，未达粘膜肌层；m3：癌肿扩展或侵犯至粘膜肌层。而当肿瘤侵及粘膜下层时，则应用sm1,sm2,sm3分别表示肿瘤侵及粘膜下层的上1/3、中1/3、下1/3。通过对早期食管癌更细致的分级，可对患者[15-18]进行筛查选择，使其在内镜下治疗的受益率大大提高。2食管癌前病变的定义[19][20][21][22]食管癌前病变的组织学诊断标准最早是于20世纪70年代被描述，[23]在我国又依据临床实践于80年代被修订。鳞状上皮非典型增生需要核异型性的存在，如细胞核增大、多形性、染色质深染，以及细胞极性的丧失和异常组织形成，但异常细胞并未突破食管粘膜上皮细胞基底膜。其中，轻度异型增生指异常增生细胞局限于上皮细胞的下1/3，中度异型增生指异常增生细胞局限于上皮细胞的下2/3，而重度异型增生指异常增生细胞达上皮细胞的上1/3。根据世界卫生组织（WHO）分类，轻、中度异型增生被称为低级别上皮内瘤变，重[24][25]度异型增生和原位癌被称为高级别上皮内瘤变。3早期食管癌的内镜分型[26][27]根据表浅肿瘤病变的巴黎分型，早期食管癌的内镜分型都为Type0型，Type0型可分为隆起型（Type0-I型）、浅表型（Type0-II型）、凹陷型（Type0-III型）,而浅表型又分为浅表隆起型（Type0-IIa型）、浅表平坦型（Type0-IIb型）、浅表凹陷型（Type0-IIc型）。而在早期食管癌的日本第11版本分型中，又将隆[28]起型分为有蒂隆起型（Type0-Ip型）、广基隆起型（Type0-Is型）。19 4早期食管癌及癌前病变的内镜下诊断4.1常规内镜下观察根据早期食管癌的内镜下分型，若通过经验丰富的内镜医生认真观察，对于Type0-I型、Type0-IIa型、Type0-IIc型、Type0-III型的诊断并不困难，但是Type0-IIb型将很难与正常黏膜分辨，极易漏诊，需进一步行染色或NBI等方法诊断。另外通过常规内镜下的分型，可大致了解癌变的浸润程度，有研究表明，Type0-I型、Type0-III型常提示黏膜下癌，特异度86.7%，敏感度100%，而Type0-II[29]型常提示黏膜癌，特异度100%，敏感度70.6%。常规内镜下的早期食管癌及癌前病变的黏膜变化主要有：充血、水肿,颜色潮红,黏膜层增厚、糜烂、粗糙、[30]结节状增生,或出现不规则小溃疡等，另外癌前病变如黏膜白斑、Barrett’s食管等易在内镜下发现，但确诊仍需活组织病理检查。4.2内镜窄带成像技术在内镜窄带成像（Narrow-bandImaging,NBI）模式下，白光通过滤光器过滤为由蓝光和绿光组成的窄谱光，两条窄谱光的波长分别为400-430nm（中心波长为415nm）、525-555nm（中心波长为540nm），由于这些范围的波长能被血红蛋白吸收，从而使血管显示暗色，与周围组织形成鲜明对比，可更加清楚的显[31]示食管粘膜的结构。有研究显示NBI对早期食管癌及癌前病变的诊断的精确度、敏感性、特异性分别为77.0%、88.3%、75.2%，而通过碘染色诊断下的精[32]确度、敏感性、特异性分别为68.0%、94.2%、64.0%，也有其他研究均表明[33][34]NBI明显提高了早期食管癌及癌前病变的诊断率。NBI另一大优点是可与[35]白光自由转换，对技术要求不高，且不会对患者造成任何不适。4.3放大内镜放大内镜不仅具有标准视频内镜检查功能，还可对图像进行放大，包括RGB顺序系统及彩色CCD系统，这两个系统的放大能力不相同，其中RGB顺序系统可使图像的光学放大80倍，彩色CCD系统具有1.2到1.5放大倍数的数字变[36][37]焦能力。Inoue等首次报道了上皮乳头内毛细血管袢（IPCL）对早期食管癌的诊断具有重要意义，IPCLs是粘膜内呈网球拍状的深褐色毛细血管，起源于粘膜下层的血管侧枝，根据组织异型增生程度及癌浸润深度，IPCLs可发生不同程20 [38][39]度的形态学改变，通过放大内镜可将IPCLs分成5型，Arima等报道放大内镜对M1和M2期食管癌的浸润深度的诊断精确性达98.8%，对M3和SM1期食管癌的浸润深度的诊断精确达68%，对SM2和SM3期食管癌的浸润深度的诊断精确度达84.0%。目前临床上常将NBI与放大内镜联合应用，对早期食管癌及其浸润深度的诊断率进一步提高，相关研究也表明二者联合应用对早期食[40]管癌及其浸润深度的诊断具有重要意义。4.4卢戈碘液染色食管非角化鳞状上皮细胞内和细胞间富含糖原，经碘液染色上皮细胞可变为棕色，而异型增生、癌变、瘢痕、炎症鳞状上皮细胞内的糖原含量缺失或减[41]少，经碘液染色后淡染或不着色，利用该染色原理，可将正常上皮细胞与异常上皮细胞明显区分，研究表明碘染色对早期食管癌及癌前病变的检出率为[42]100%，也有其他报道表明碘染色对早期食管癌及癌前病变的100%检出率，[43]对高发区的食管癌筛查有重要意义，但是碘染色对技术要求高，且由于碘液[44]的刺激性强，对有些病人不能耐受，因此碘染色技术尚未完全得到推广。4.5高频微探头超声内镜超声内镜的频率在7.5-30MHz之间，因为频率较普通体外超声高，可明显增强图像的分辨率，并可清楚的分辨食管壁的各层结构，第一层的高回声和第二层的低回声对应消化道管壁的粘膜层及粘膜肌层，第三层的高回声对应消化道管壁的粘膜下层，第四层的低回声对应固有肌层，第五层的高回声对应浆膜下层及浆膜层。另外微探头内镜可直接通过内镜活检孔道将微探头插入食管病变部位，能更好的显示病灶，不需更换胃镜，并且于狭窄段也较易通过，其操作简便，患者痛苦少，容易接受。并且通过高频微探头内镜可明确早期食管癌的浸润层次，以及判断是否有淋巴结转移，也可通过食管壁内回声的特点判断[45][46]病变的性质，为内镜下治疗的适应症提供依据。有研究表明超声内镜对T1[47]期食管癌诊断的敏感性和特异性分别为81.6%、99.4%。超声内镜整体辨别食[48]管粘膜内癌与粘膜下癌的敏感性、特异性、精确性分别为62%、77%、74%。目前超声内镜下细针穿刺技术也得到很好的发展，对深处病变的性质的精确判[49]断具有重要意义。21 4.6共聚焦显微内镜共聚焦显微内镜技术是目前新兴的技术，主要包括以内镜为基础和以探针为基础的两种形式，其可在胃镜检查过程中，显示食管粘膜上皮细胞的亚细胞[50]结构的实时显微图像，其原理是将传统电子内镜和共聚焦显微镜相组合，从而可在胃镜检查过程中将粘膜组织放大，对食管早期阶段的病变检出率高，并[51]作出及时的内镜下食管病变分型，降低内镜下活组织病理检查。有异型增生或癌变的食管粘膜在共聚焦显微内镜下的表现主要为：细胞排列紊乱，毛细血[52]管管径不均匀且形态迂曲不规则。另外通过共聚焦显微内镜下确诊后可及时[53]行内镜下治疗，避免了再次重复内镜检查，减少了患者的花费及痛苦。目前，在食管病变中，共聚焦显微内镜主要用于Barret’s食管的检测，有研究表明以探针为基础的共聚焦显微内镜检测早期食管病变的敏感性、特异性、阳性检测出[54]率、阴性检出率、精确性分别为83%,92%,83%，92%,89%。此外共聚焦显微内镜对病变检出率的高低与操作医师内镜水平的熟练程度及对病变的认识有一定的关系。共聚焦显微内镜的出现与发展为内镜下诊断提供了新方法，[55]有关共聚焦显微内镜技术的研究也在不断增多。4.7光学相关层析技术光学相关层析技术可对组织产生高分辨率图像，其原理与B型超声扫描相似，但B型超声检查是接收声波信号，而光学相关层析技术是接收光波信号，其产生的图像对比是以组织的反散射特性为基础的，即是通过灰度水平投影的，其依靠光源的被应用，一个以5-10μm的分辨率，成像深度约2mm的图像即可[56][57]产生，且可与组织病理学检查媲比，无论在体外或在体内，光学相关层析技术均可以显微镜的水平显示组织结构，比如粘膜层、陷凹或腺体的形态以及[58]腺体的结构，利用光学相关层析技术形成的图像也被成为光活检标本。已有研究表明光学相关层析技术可用于表浅食管癌的浸润深度评估，在光学相关层析技术检查的基础上，鳞状上皮细胞层显示为低反射区，粘膜固有层显示为高反射区，粘膜肌层显示为低反射区，粘膜下层显示为高反射区，固有肌层显示为低反射区，其总精确度为92.7%，其中对局限于鳞状上皮细胞层及粘膜固有层的肿瘤检出精确度为94.9%，对浸润至粘膜肌层的肿瘤检出精确度为85.0%，对[59]浸润至粘膜下层的肿瘤检出精确度为90.9%，也有其他研究表明光学相关层析[60]技术对表浅食管癌的浸润深度检测的敏感性和特异性分别为97%、92%。总22 之，光学相关层析技术的发展是一个对早期食管癌的诊断具有重要意义，是以后内镜技术发展的重要方向。5早期食管癌及癌前病变的治疗5.1内镜下粘膜切除术[61-65]内镜下粘膜切除术自1980年以来就不断有学者报道，该治疗技术目前已逐渐发展成熟，在早期消化道癌及癌前病变的治疗中广泛应用，其应用的前提条件必须是病变局限于粘膜层，且无淋巴结转移，因此在行内镜下粘膜切除术之前需行超声内镜了解病变浸润深度及淋巴结转移情况，主要手术方法为通过粘膜下注射肾上腺素-亚甲蓝-生理盐水使粘膜充分隆起，也有报道称对于癌前[66]病变可不需粘膜下注射，通过透明帽或套扎器将病变切除，一般当病变直径小于2cm时，可直接一次性切除，当病变大于2cm时，一般需分次将病变切除，[67]但其复发率及并发症的出现率会相应增加，内镜下粘膜切除术的主要并发症[68]是穿孔与出血，随着病变范围的扩大及浸润深度的增加，其发生率也将明显提高，因此对病变范围和浸润深度的评估及治疗方式的选择至关重要。但相关[69-72]研究表明内镜下粘膜切除术是评估和管理早期食管瘤变患者的重要工具。[73]另内镜下粘膜切除术对老年患者的食管病变治疗安全性较高。通过内镜下粘[74]膜切除术的早期食管癌及癌前病变患者的5年生存率可达98%。因其操作时[75]间短，若病变范围小于2cm，且局限于食管粘膜层时，可优先选择。5.2内镜下粘膜剥离术内镜下粘膜剥离术是在内镜下粘膜切除术的基础上发展起来的，可应用于病变范围超过2cm，浸润深度未超过粘膜下层上1/3，无淋巴结转移及远处转移的病变，操作之前也需行超声内镜检查，了解病变范围、浸润深度及淋巴结转移情况。其主要手术方法为通过肾上腺素-生理盐水-美兰注射液注射抬举后，使用电刀自周边切开粘膜层，沿边缘分离肿物，其可将病变完整切除，相关研究[76]表明内镜下粘膜剥离术的完整切除率及治愈切除率均达92.1%，一方面对行病理学研究具有重要意义，另一方面以最小创伤，最少花费的方式达到早期食管癌及癌前病变的治愈。其中当病变局限于粘膜上皮或固有层，行内镜下粘膜剥离术后，5年生存率可达100%，当病变范围侵及粘膜固有层以下时，行内镜下23 [77]粘膜剥离术后，5年生存率可达85%。穿孔、出血、食管狭窄是内镜下粘膜剥[78][79][80][81]离术后的常见并发症，而穿孔和出血的发生率通常很低，且大部分可在内镜下直接处理。术后狭窄发生率会随着病变范围与浸润深度的增大而增高[82][83][84][85]，而处理食管术后狭窄的最好方法是球囊扩展。但是与内镜下粘膜切除术相比，内镜下粘膜剥离术的操作时间相对较长，根据病变切除的难易程度，[86]其时间波动于60分钟至120分钟之间，对操作者的内镜技术要求很高，虽然如此，到目前内镜下粘膜剥离术已在大部分医院发展起来，技术逐渐成熟，已成为早期食管癌及癌前病变治疗的主要选择方法。5.3多环粘膜切除术多环粘膜切除术是在内镜下粘膜切除术的基础上应用多环套扎器而发展起[87]来的技术，近些年已在临床上经常使用，主要特点是操作简便，手术时间短，且不需要行粘膜下注射，在行多环粘膜切除术过程中可以不需退镜，可行六次连续切除，不仅降低手术时间及花费，而且也明显降低了患者的不适度，若早期食管癌及癌前病变不伴淋巴结转移及远处转移，则为多环粘膜切除术的适应[88]症，其主要方法是先通过常规内镜联合NBI及碘染色确定病变，并标记病变，标记位置通常距病变边缘约2-5mm，并通过超声内镜了解病变浸润深度及淋巴结转移情况，退镜安装多环套扎器，再进镜至病变标记部位，通过负压吸引将病变粘膜吸引至透明帽内，随后橡皮圈松开，减弱多环套扎器内负压，适当送入空气，可见一假性息肉形成，并通过圈套器于高频电流下切除，若病变范围[89]较大，可反复上述操作，相关研究表明多环粘膜切除术后1年复发率约6.9%，[90]2年复发率约6.9%，2年半复发率约9.3%，其常见并发症为出血、穿孔、食[91-94]管狭窄，相关研究表明，多环粘膜切除术的出血发生率约1.85%，食管狭[95]窄发生率为14.8%，未见穿孔发生。但多环粘膜下切除术也有不足之处，即对于较大病变需分多次切除，造成病理组织不完整，对病理学诊断及研究带来不便。但其操作方便，技术要求较内镜下粘膜剥离术低，因此在临床上应用也比较广泛。5.4射频消融术射频消融术在食管病变的治疗上，常用于Barrett’s食管的治疗，具有方便、[96-99]安全、高效的特点，随着技术的不断成熟及理论基础的不断完善，目前也24 [100-104]应用于早期食管癌的治疗，其具体过程包括：在行射频消融术前先应用内镜、NBI、碘染色、超声内镜确定病变位置、范围、深度情况，再应用塑料导管测量不同层次的食管内径大小，然后选取合适直径的消融球导管（导管直径一[105]般在18-31mm），达病变位置将其消融切除。其手术原理为：消融导管通过电磁波的发射，使病灶粘膜接收电磁波传递的热能，应用热能效应使病变粘膜[91][108]组织发生变性、坏死（凝固性），从未使病变粘膜组织得到治疗。一些研[106]究表明应用射频消融术对Barrett’s食管的根治率达90%-95%，几乎无并发症，病变范围超过3/4食管管径者，也可应用射频消融术切除，这是其相对于内镜粘膜下剥离术等其他治疗方法的优势，其术后狭窄发生率明显低于内镜下粘膜剥[97][98][102][107]离术后食管狭窄发生率，但狭窄程度会随着食管消融范围的大小而增[107]加，有研究表明早期食管癌射频消融术后并发症最长见的为食管狭窄，发生[99]率为11.8%，且未见出血、穿孔发生，由于射频消融术可达到的病变治疗深度约为500μm，从而使其热能治疗深度局限于粘膜层内，使术后狭窄、穿孔、出[108][109]血的发生率大大减低，因此射频消融术在早期食管癌治疗的临床应用中具有很大的潜力。5.5光动力治疗[110]光动力治疗最早被应用于皮肤癌的治疗，随后在其他抗肿瘤治疗的应用逐渐增多。其是在上皮内瘤变及早期食管癌的消融治疗相关研究中，被研究较深一种治疗方式。光动力学治疗的原理是当应用特定波长的光时，通过增生性或恶性细胞对光敏剂的选择性摄取，达到靶向细胞毒作用，其需要3种组分：[111]肿瘤特异性光敏剂，氧气，光源。这三种组分均不能造成明显损害，但是光敏剂可启动连续的光化学反应，迅速引起有效的细胞毒作用。具体操作包括：首先患者静脉注射或者口服具有四吡咯结构的光敏剂，其被病变组织细胞选择性吸收，然后根据光敏剂的吸收光谱带选择合适波长的光源，通过光源的吸收直接激发单态氧的生成，从而诱导细胞死亡，细胞死亡方式主要包括：细胞凋[112][113]亡、细胞坏死和细胞自噬。光动力治疗具有操作简便、小侵入性、对正常组织损害小、全身效应可忽略且可联合其他治疗方法的优点，另外按理论其对[114-116]食管粘膜病变的范围、大小无特别要求。光动力治疗已应用于Barrett’s食管、无法行手术的早期食管癌，如病变范围较大，超过食管内径1/2以上，梗阻性病变的治疗及姑息性治疗。其中有研究报道经光动力治疗的5年生存率及完25 [117]全缓解率可达60%以上。光动力治疗的主要并发症有胸痛、恶心、呕吐、吞[118]咽痛、皮肤光敏感性，相关研究报道其并发症的发生率在15%-40%之间[117][119]。也有研究表明，经过对光动力治疗的长期随访，仅有不足33%的患者经[120]光动力治疗后未出现复发。虽然光动力治疗的安全性较高，但其无法切除病变组织行活组织病理检查，从而无法从病理角度了解病变性质以及病变浸润深[108]度，因此光动力治疗在临床内镜上的应用较受限。5.6氩离子凝固术氩离子凝固术是一种免接触电离法，可以避免粘膜组织被撕裂而发生出血，其通过电离的氩气将能量传送至病变组织，其最初是应用于外科手术，目前其[121-124]应用范围已扩展至内镜下治疗。氩离子凝固术的凝固深度由功率设定、电[125]离持续时间及探头距离病变组织的远近决定。其主要由轴向氩离子凝固术探针、氩气源及高频手术设备组成，并根据实际情况调整氩气流速及功率。在行治疗过程中，可以放慢速度，但不能静止不动，否则可导致更多的非病变组织被灼伤。氩离子凝固术不会引起组织碳化，可促进组织愈合，无烟雾生成，可保证治疗环境的干净，不会出现气化，因此对于薄壁组织的治疗发生穿孔的机[126]会极小。氩离子凝固术的操作方法主要包括：纵拉法、横摆法、脉冲法。相关研究表明，氩离子凝固术在Barrett’s食管治疗中，并发症发生率约11.7%，主[127]要包括胸痛、发热、食管狭窄。另一研究表明，在Barrett’s食管经氩离子凝固术治疗后的16年随访中，78%患者得到完全根治，9%患者进一步发展为食管[128]腺癌。还有一研究表明，在早期食管癌及上皮内瘤变患者中，经氩离子凝固术治疗后，1年复发率仅5.3%，剩余患者中的2年复发率仍为5.3%，且经2次[129]治疗后，经1年的随访观察，未再有复发出现。我国在早期食管癌及癌前病变患者经氩离子凝固术治疗的研究中表明，早期食管癌患者5年完全根治率为[130]27.3%，而复发率达54.5%，而癌前病变患者的发生癌变率只有3.1%。其中经氩离子凝固术治疗后复发率高低与病变组织性质、范围、大小、浸润深度等关系密切，因此在应用其治疗前，一定要严格评估病变特点，应在氩离子凝固术治疗的适应症内进行。虽然氩离子凝固术具有操作简便、组织损伤小、手术时间短、并发症少的特点，但其不能切除病变组织，不能从病理角度了解病变组织性质及浸润深度，因此氩离子凝固术治疗方式的选择也许慎重。26 6结语消化内镜的发展已经历了200余年，从最早的硬式内镜到纤维内镜，再到目前的电子内镜。在诊断技术上从常规内镜到色素内镜、放大内镜、微探头超声内镜及共聚焦显微内镜等，使消化系统肿瘤检出率明显提高，尤其是早期肿瘤，目前在临床上广泛应用的诊断技术为NBI、碘染色、放大内镜，NBI及放大内镜操作简便，技术要求低，不会引起患者不适。碘染色对于早期食管癌的检出率最高，但副作用较多，技术要求高，在应用时需严格把握临床适应症。随着内镜下早期癌检出率的提高，近些年内镜下治疗技术也得到了快速发展，从内镜下粘膜切除术到内镜下粘膜剥离术、多环粘膜切除术，以及射频消融、光动力治疗，当病变直径小于2cm，且浸润深度未达到粘膜下层时，内镜下粘膜切除术为最佳选择，但当病变直径大于2cm但小于3/4食管周径，且浸润深度未达粘膜下层时可选择应用内镜下粘膜剥离术，当病变范围广泛或者过大，可选择多环粘膜切除术、射频消融、光动力治疗等，但因射频消融、光动力治疗不能取活组织行病理检查，在临床治疗应用中较受限，而多环粘膜切除术在临床应用中逐渐增多，具有较好的发展前景，但长期治疗效果在临床研究中仍然较少。彭贵勇,唐郡,孙永刚,房殿春,李向红.早期食管癌内镜分型与其浸润深度的关系研究[J].中华消化杂志,2006,03:198-199.朱美玲.碘染色对早期食管癌的诊断价值[J].中国现代医生,2008,14:63-64.陆京京,丁士刚,张莉,周丽雅,林三仁.内镜下卢戈液染色在早期食管癌及异型增生诊断中的应用价值[J].中国内镜杂志,2009,12:1253-1256.27 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个人简介基本信息：江圆员，女，1990年2月出生，河南省禹州市；教育情况：2009年9月-2014年6月，郑州大学，预防医学专业，学士学位；2014年9月-2017年6月，郑州大学第二附属医院，内科学消化内科方向，导师：冯常炜教授；学术及科研情况：自选研究生课题：内镜下窄带成像技术与碘染色对早期食管癌及癌前病变的诊断价值比较；发表论文：江圆员,赵建波,李贵,等.嗜血综合征确诊1例报道[J].胃肠病学和肝病学杂志,2016,25(12):1357-1360.江圆员,丁蒙蒙,赵建波,冯常炜.NBI与碘染色对早期食管癌及癌前病变的诊断价值比较[J].中国实用儿科杂志(2017年6月见刊）。37 致谢逝者如斯，转瞬间即将告别研究生学习。蓦然回首，在三年的研究生求学过程中，我在消化理论、临床技能、科学研究等方面有了一定进步。在此，我要特别感谢我的导师冯常炜主任医师,即便有繁重的临床工作和教学活动，他依旧在关键时刻指导我的论文和专业学习。导师他渊博的学识、精湛的技艺、严谨的态度、高尚的医德深深地影响着我，我受益匪浅,并将受用终身。他是我学习上的老师、工作中的榜样、在生活中也给予我无限的关怀，在此致以最诚挚的感谢!感谢周慧聪老师、赵建波老师、李贵老师、郝炳章老师以及在转科过程中对我悉心教导的老师，因为你们的敬业、专业、规范及时刻为患者着想的善心时时刻刻影响着我，让我懂得如何做一个规范及医德高尚的临床医生。感谢贾华磊师兄、丁蒙蒙师姐在我临床学习、论文撰写过程中帮我解答疑惑、提出宝贵的建议并给予指导。感谢消化内科各位老师以及所有护理人员对我的照顾与悉心指点。衷心感谢内镜室各位老师、师兄、师姐以及同学在收集数据、整理数据过程中给予的大力支持和无私帮助。衷心感谢答辩委员会各位老师在百忙中给予的热情指导！38
