冻干工艺配制中的药液过滤

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1、冻干工艺配制中的药液过滤    一般情况下，药品需经冻干是由于其溶液状态下的不稳定性。很多抗生素：如某些半合成的青霉素、头孢菌素和红霉素、强力霉素、氯霉素的盐类都是由冻干工艺制造的。可以预计在生产过程中这类产品的污染水平很低，由于它们是抗生素。而其他一类冻干剂，如氢化可的松琥珀酸钠盐、甲基泼尼松龙琥珀酸钠盐及很多生物制品在溶液状态下却毫无抗菌作用。为尽量降低这类药品的微生物污染程度，通常需要在药液灌注在内步骤容器内之前，将溶液中含有的杂质和细菌用过滤的方法往除。    1配制药液的过滤除菌要求    在冻干制剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除往工艺过

2、程中使用的气体或液体中微生物的方法。主要应用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。    1.1药液过滤器的孔径选择    配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤，以往除药液总的杂质和细菌。通常的药液过滤采用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中，通常采用不同孔径的滤器对药液分级过滤，有时还需要脱炭处理，往除热原物质，最后通过一个孔径为0.22μm的微孔过滤器对药液过滤除菌。药液过滤时，要特别留意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中完整性，即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验，试验合格后使用。调配操纵前，操纵职员先对原辅料、名称、批号、化验报告进行核对，检查外

3、观质量，再按处方称取原料，然后进行调配操纵，溶液在供充填前进行无菌过滤，过滤完后对过滤器进行完整性试验。当药液配制系统使用的方法是一边过滤，一边灌装时，这种系统则应该使用两个除菌过滤器串联使用，以保证即便是过滤灌装过程中出现一个过滤器滤膜损坏，也不会影响滤液的无菌性。    为了从工艺中有效地往除活的微生物并获得无菌药液，使用过滤器的名义孔径通常为0.22mm或更小。在某些情况下，要考虑使用双重除菌过滤器，尤其是药液灌装过程中或灌装完成前，没有条件对过滤器进行完整性试验的情况下。    药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22μm。过滤器不得对被滤过成分有吸附作用

4、，也不能开释物质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用高压蒸汽进行灭菌或作在线灭菌。更换品种和批次应先清洗滤器，再更换滤膜。    1.2滤材    过滤器材通常有滤柱、滤膜等。滤柱系用矽藻土或垂熔玻璃等材料制成。滤膜大多是聚合物制成，种类较多，如醋酸纤维素、硝酸纤维素、丙烯酸多聚物、聚氯乙烯、尼龙等，除菌级的滤膜孔径为0.22μm。    1.3过滤效率    过滤过程中的无菌保证程度，与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV(LogReductionValue)有关。LRV系指规定条件下，被过滤液体过滤前的微生物数目与

5、过滤后的微生物数目比的常用对数值。即：    LRV=lgN0-LgN    式中:N0为产品除菌前的微生物数目，N为产品除菌后的微生物数目。    LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率，对孔径为0.22μm的过滤器而言，要求每1cm2有效过滤面积的过滤除菌效率LRV值应不小于7。因此过滤除菌时，被过滤产品总的污染量应控制在规定的限度内。为保证过滤除菌效果，可使用两个过滤器串连过滤，或在灌装前用过滤器进行再次过滤。    1.40.22μm除菌级过滤器的特殊要求    (1)过滤器滤膜和结构材料，要求与制品药液具有良好的相溶适应性；    (2)过滤器能够通过泡点试验证实

6、其孔径的大小和滤器的完整性    （FDASterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessingSeptember,2004）；    (3)滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验，即生物性质应确认（微生物截留试验）:要求在实际药液而非水的生产条件下，使用缺陷性假单胞菌（菌种ATCC19146，缺陷性假单胞菌的尺寸：0.68μm×0.31μm）验证对微生物截留性能（Brevundimonasdiminuta）；    (4)滤材应能够耐受121℃的蒸汽灭菌。    1.5药液过滤器使用的基本要求    在过滤除菌中，一般无法对全过程中过

7、滤器的关键参数（滤膜孔径的大小及分布，滤膜的完整性及LRV）进行监控。因此，在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验，即气泡点试验或压力维持试验或气体扩散流量试验。确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。一般情况下，除菌过滤器的使用时间不应超过一个工作日。    2过滤工艺的控制要点    2.1过滤前药液带菌量测定    应在除菌过滤前(灌装前)对待过滤药液的带菌量进行测定。配料或药液的配制应严加控制，以防止药液在除菌过滤前可能出现的微生物污染程度的增加。因药液内毒素的增加与微生物污染的严重程度有关。    药液通过预过滤后终极过滤