nature：设计更有效的抗hiv抗体

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1、Nature：设计更有效的抗HIV抗体http://www.dxy.cn/bbs/topic/18787890Nature：设计更有效的抗HIV抗体译者：Docofsoul《每日科学》2010年11月20日报道——虽然感染HIV的人能够产生对抗包覆HIV病毒的蛋白的许多抗体，但这些抗体中的绝大部分都在抗击AIDS的战斗中不可思议地败下阵来。目前，一项由波士顿儿童医院的研究者及其同事完成的新的研究向我们提示了其中原因：这些抗体所攻击的蛋白其实是HIV成功入侵健康细胞后所展现的（诱饵）蛋白，抗体因而也就成了收效甚微的强弩之末。（融合后gp41蛋白结构示意。图片来源：作者论文）本研究结果发表

2、于11月14日的《NatureStructural&MolecularBiology》（《自然?结构与分子生物学》），论文作者再次将注意力放到可有效抗击HIV的罕见中和抗体群上。这些抗体所瞄准的对象是HIV病毒吸附于健康细胞时更早时刻的蛋白。许多人相信有效的HIV疫苗必须极大的扩展这种罕见抗体的免疫响应水平才足以阻止HIV感染。波士顿儿童医院已就两种新的、其设计旨在扩展这种罕见抗体响应的蛋白申请了专利。论文的通讯作者、波士顿儿童医院分子医学科BingChen博士说：“这篇论文的关键发现是：我们能够辨识有用的抗体所攻击的目标蛋白的形态。这意味着：我们能够对设计免疫原（为该轮廓清晰的结构所

3、捕获）的问题进行思考，并进一步找到预防该蛋白变化为一种无关的形态构造的方法。Chen的研究小组显示：同一的HIV蛋白即熟知的gp41，在与两种不同类型的抗体发生反应时有着两种全然不同的形态。该蛋白以蜷曲的形态在HIV病毒粒子的表面移动。当病毒锁定一个健康细胞时，该蛋白在一段短暂的时间内完全舒展开来，好象一个爬高的人四肢舒展那样。正是这种形态在某些人的体内产生罕见而有效的中和抗体。作者在论文中论述——接下来是另一种形态变化：控制细胞膜后，该蛋白即折叠起来，好象一个人弯腰用双手接触双脚趾，使细胞与病毒膜融合；这一膜间融合的最后阶段的柔软体操也同样创建了一个允许病毒内容侵入细胞的开口；在这个

4、阶段，蛋白仅扮演诱饵角色，让抗体响应徒劳无功、使免疫系统摸不清入侵之敌的动向。Chen（同时在哈佛医学院任职）说：“我们现在相信中和抗体与gp41蛋白中间状态结合，从而防止了其结构的进一步变化、阻止了膜间融合。关键在于：我们现在能够区分哪种抗体能够识别那种状态，因此我们能够继续设计免疫原以诱导有效的抗体响应。”这些发现提示产生更有效的抗HIV抗体的新方式。该蛋白的中间状态在正常情况下仅保持15分钟左右，这样短暂的时间无法形成成功的免疫响应。在更早期的研究工作中，该研究小组利用了首批融合抑制抗病毒药物T20（enfuviritide）的效力（T20是其它治疗选项失败时准许用于治疗晚期疾病

5、的药物）。研究者在一篇更早的论文中指出：当该蛋白处于激发有效的抗体的形态时，该药捕获该蛋白。而在这次最新的研究中，研究小组进一步对该蛋白进行改良使之变化从而无须该药来助阵。额外的生物化学实验确认了两种来自患者的罕见中和抗体，这两种抗体对付的正是该实验蛋白的转瞬即逝的中间状态。病毒学家、哈佛医学院医学教授与BethIsraelDeaconess医学中心的DanBarouch（与本研究无涉）说：“本论文有助于解决本领域的令人困惑不已的关键问题：为什么该蛋白的某些形式与某些抗体发生作用，这些抗体又为什么会基本上不起作用？这篇论文显示特殊抗体与gp41的不同形态阶段发生互相作用的具体过程，但其

6、意义远非止于此。其研究结果也为包膜蛋白免疫原设计问题提供了一种新的思考方式。”眼下Barouch正与Chen合作，测试该蛋白在动物模型中的免疫原性。”Chen的研究小组在由GaryFrey博士与JiaChen博士领导的研究中发现了诱饵蛋白形态的免疫躲避能力。Frey跟Chen揭示了与该蛋白的最终阶段形态结合的无效抗体的原子结构。Chen说：“该融合后阶段是非常稳定的。”这样就允许身体有大把的时间源源不断的生产出毫无价值的大量抗体。同时在线发表的一篇来自杜克大学研究小组的比较论文显示：另外一种非中和抗体与处于融合后形态的蛋白的一个略微不同的区域相结合时的状态，进一步肯定了Chen研究小组

7、所报告的论文中的发现。本研究资金来源状况：美国国立卫生研究院、比尔与美琳达?盖茨基金会（theBillandMelindaGatesFoundation）艾滋病疫苗合作发现（CollaborationforAIDSVaccineDiscovery）、HIV/AIDS疫苗免疫学中心、退伍军人事务局以及美国哈佛大学、MIT及麻省陆军总医院（MGH）联合组建的Ragon（艾滋病）研究所（RagonInstituteofMGH,MITandHarvar