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高血压合并肾损害的处理初少莉上海交大医学院附属瑞金医院 上海市高血压研究所、高血压科
概述高血压伴CKD的处理内容
高血压与主要器官间的关系CKD主要原因之一高血压50%-75%CKD
美国CKD患病率(AJKD2004)人群（10万）NationalkidneyfoundationK/DOQIguidelineAmJKidneyDis.2004:Suppt.1-2343040765359＜15GFR(ml/min)15-2930-5960-89≥90
中国CKD流行病学资料地区人群例数蛋白尿CKD广州1北京2浙江3上海*＞20岁＞40岁＞18岁原高(住院)2213240077051689.7(6.2)7.610.3(10.4)---16.1(10.1)11.013.510.6(≥3期)1余学清等,中华肾脏病杂志,2007,23(3)147-1512张路霞等,中华肾脏病杂志,2006,22(2)69-713张路霞等,中华肾脏病杂志,2007,23(3)152-155
CKD在不同人群中的患病率(%)EarlydetectionandinterventionofCKDandassociatedfactorsinBeijing15.920.79.3
IncidentRatesbyPrimaryDiagnosisUSRenalDataSystem.USRDS2000AnnualDataReport.Bethesda,MD:NationalInstitutesofHealth;2000.
校正的风险比（所有原因死亡心血管事件任何原因住院的）N=1,120,295,AmbulatoryAdultsAccordingtotheeGFReGFR*所有原因死亡CV事件任何原因住院AdjustedHazardRatio(95%Cl)>=60ml/min/1.73m21.001.001.0045-59ml/min/1.73m21.2(1.1-1.2)1.4(1.4-1.5)1.1(1.1-1.1)30-44ml/min/1.73m21.8(1.7-1.9)2.0(1.9-2.1)1.5(1.5-1.5)15-29ml/min/1.73m23.2(3.1-3.4)2.8(2.6-2.9)2.1(2.0-2.2)<15ml/min/1.73m25.9(5.4-6.5)3.4(3.1-3.8)3.1(3.0-3.3)*校正年龄,收入,教育,肾透析,冠心病,慢性心衰,缺血性卒中,TIA,PAD,DM,HT,DL,肿瘤,痴呆,慢性肝病,慢性肺病,蛋白尿,住院..GoASetal.NEnglJMed.2004;351:1296-1305
高血压增加心血管病与肾脏病的危险疾病相对危险(RR)肾衰(ESRD)≥2.8卒中≥2.7心衰≥1.5心梗＝1.6周围血管病≥1.8冠心病≥1.5AmJHypertens2000,13:3S-10SHypertension1995,25:587-594NEnglJ.Med.1996,334:13-18
控制血压保护肾脏减少有效肾单位增加肾小球内压肾硬化与纤维化肾小球肥厚高血压WangH.YinAPCC
高血压伴CKD患者增加心血管危险的可能机制同型半胱酸增加交感活性增加血浆非对称性二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginine,ADMA)浓度增高血管钙化的危险性增加UpdataredfromZoccaliC.KidneyInt.2006;70:26-33
概述高血压伴CKD的处理内容
CKD的处理 以抗高血压治疗为主的综合干预非药物治疗:改善生活方式及专科的营养治疗药物治疗:抗高血压药物治疗降压目标降压药物的选择联合治疗多重危险因素的控制（调脂、抗血小板等）
CKD患者均应进行抗高血压治疗降压降低心血管病的危险(不论是否有高血压)延缓肾脏病进展(不论是否有高血压)NationalkidneyfoundationK/DOQIguidelineAmJKidneyDis.2004:Suppt.1-234
降压目标：CKD为心血管病的极高危因素，治疗要兼顾延缓肾功能不全进展及降低心血管病危险：1、严格控制血压(<130/80mmHg，或如果尿蛋白>1g/日可更低)2、降低蛋白尿，使其尽可能恢复正常
抗高血压药物的选择与应用选择的原则：遵循指南坚持个化治疗首选药物:（兼有降压、降蛋白尿、延缓GFR降低）
各主要权威指南ESC/ESH(2007)ACEIorARBADA(2004)ACEIorABRNKF:DOQI-BP(2004)ACEIorABRKDQI-CKD(2002)ACEIorABRJNC7（2003）ACEIorABRCHINA(2005)ACEIorARBCANADIAN(2002)ACEIorABRWHO/ISH(1999)ACEI（兼有降压、降蛋白尿、延缓GFR降低）
对CKD患者治疗ACEIvsARB孰优孰劣？Head-to-headtrialsHypertension0Diabetestype10type20withnephropathy0PostMI(heartfailure)OPTIMAAL,VALIANTChronicHeartFailureELITEIIPerventionofdiseaseprogression0HighCVriskOntargetHypertensionwithCKD0
ONTARGETTheONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrialWWW.NEJM.ORGONMARCH31,2008NENGLJMED,2008;358:1547-1559
ONTARGETQuestions:1.Istelmisartan“non-inferior”toramipril?2.Isthecombinationsuperiortoramipril?Outcome:Primary:CVdeath,MI,stroke,CHFhospKeysecondary:CVdeath,MI,stroke(HOPEtrialoutcome)Design:Singleblindrun-in(n=29,019)Randomized,doubleblind,doubledummystudyconductedin733centersin40countries(n=25,620)56monthsfollow-upwith99.8%outcomeascertainment
ChangeinBP(mmHg)RamiprilTelmisartanCombinationSystolic-6.0-6.9-8.4Diastolic-4.6-5.2-6.0
TimetoPrimaryOutcomeONTARGET
PrimaryOutcome&HOPE PrimaryOutcomeRamTelTelvsRamN(%)N(%)RR(95%CI)P(non-inf)N85768542PrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke,CHFHosp1412(16.46%)1423(16.66%)1.01(0.94-1.09)0.0038(AdjustedforSBP)1.02(0.95-1.10)0.0055HOPEPrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke1210(14.11%)1190(13.93%)0.99(0.91-1.07)0.0009(AdjustedforSBP)0.99(0.91-1.07)0.0012
TimetoPermanentDiscontinuationofStudyMedicationONTARGETYearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.10.20.30.401234TelmisartanRamipril#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4T85427954738469096478R85767796716566816254
ReasonsforPermanently StoppingStudyMedicationsTelN=8542RamN=8576Telvs.RamRRPHypotension229(2.7)149(1.7)1.540.0001Syncope19(0.2)15(0.2)1.270.4850Cough93(1.1)360(4.2)0.26<0.0001Diarrhea19(0.2)12(0.1)1.590.20Angioedema10(0.1)25(0.3)0.400.0115RenalImpairment68(0.8)60(0.7)1.140.46Alldiscontinuation1962(23.0)2099(24.5)0.940.02
Savemoney?Prefertolerability?ARBACEITelmisartanisaseffectiveasramipril,withaslightlybettertolerability.
高血压只有30%单药能够达标 高血压伴CKD时增加额外的降压难度 （难治性高血压多，目标血压<130/80mmHg）NumberofBPMedicationsUKPDS(<85mmHg,diastolic)4321MDRD(92mmHg,MAP)HOT(<80mmHg,diastolic)AASK(<92mmHg,MAP)RENAAL(<140/90mmHg)IDNT(135/85mmHg)联合降压治疗
利尿剂β受体阻滞剂AT1-受体阻滞剂a受体阻滞剂钙离子拮抗剂ACEIESH/ESC2007:降压联合治疗方案
ACEI与ARB联合治疗(伴CKD)BenefitClearroleinCHF(CHARM-added,Val-HeFT)Clearroleinnon-diabeticnephropathy(COOPERATE)Unclearroleindiabeticnephropathy(CALMII)SmalleffectinHT2007ASHinChicago
EffectonproteinuriaACEI+ARBvsACEIalone30%reduction(95%CI23-37%)ACEI+ARBvsARBalone39%reduction(95%CI31-48%)(Eighttrialreporteddataonproteinuria,albuminuria,orACR)DoultonTW,etal.Hypertension.2005;45:880-886
TimetoPrimaryOutcome（ARB与ACEI联合）ONTARGETTel+RamRamalone
ReasonsforPermanently StoppingStudyMedicationsR+TN=8502RN=8576R+Tvs.RRRPHypotension4061492.75<0.0001Syncope29151.950.032Cough3923601.100.1885Diarrhea39123.280.0001Angioedema18250.730.30RenalImpairment94601.580.0050Total249520991.20<0.0001ONTARGET
结论（TelplusRamvs.Ram）1.Tel与Ram联合较Ram单用，并未更大程度降低主次要终点，提示联合并不优于单用；2.联合较单用ACEI增加不良事件ONTARGET（期待对于CKD患者的亚组分析结果）
不同联合方案的比较试验例数对象方案时间ASCOT19342高危HTCCB+ACEIvs2004-blocker+利尿剂ACCOM-11462高危HTACEI+CCBvs2008PLISHACEI+利尿剂OCEAN20000高危HTCCB+ARB/ACEI2009vsCCB+利尿剂vsCCB+-blockerCHIEF12000高危HTCCB+ARB2011vsCCB+DD
联合CCBvs联合利尿药CCB方案利尿药方案降压强降压强联合兼容性好与ACEI/ARB联合优势(减少高K）循证证据多指南推荐多（ASCOT、ACOPLISH）（JNC7，K/DOQI）无绝对禁忌证绝对禁忌；AE相对多(增加Cr?)轻度利尿钠利尿钠（难治高血压，高容量）抗动脉粥样硬化（CHD、IMT）心衰（利尿）价格可选范围宽价廉CKD各期均可用噻嗪类局限、袢利尿降压差迄今，无针对CKD的联合治疗方案头对头临床试验
HOT研究 肾脏病患者亚组数据分析证实非洛地平®降压达标效果好血压治疗前随访624终点低SBP(mmHg)170±15142±15141±14141±15高172±17144±16141±17141±17低DBP(mmHg)105±484±783±783±7高106±485±882±882±9血清肌酐水平HypertensionUnit.JAmSocNephrol2001;12:218-25
1.001.920.981.230.961.011.681.001.160.990.00.51.01.52.02.5血清肌酐浓度(mg/dl)基线3.8年后所有基础血肌酐>1.5mg/dl基础血肌酐1.5mg/dl肌酐清除率60ml/分/1.73m2肌酐清除率>60ml/分/1.73m2所有n=15,601HOT研究肾脏病患者亚组数据分析证实非洛地平®对肾功能无不良影响HypertensionUnit.JAmSocNephrol2001;12:218-25
AvoidingCardiovascularEvents throughCOMbinationTherapyinPatientsLIvingwithSystolicHypertension
TargetedPopulationforRecruitmentintotheACCOMPLISHStudyMenorwomenage≥55yearsSBP≥160mmHgorcurrentlyonantihypertensivetherapyEvidenceofcardiovascularorrenaldiseaseortargetorgandamage
DSMBOct172007Pre-specifiedefficacyboundarywascrossedwith60%oftheexpectedtrialinformationExecutiveCommitteeacceptedtherecommendationLastpatientlastvisitwasJan24,2008Totalof1176uniquepatientswithevents95.3%ofprimaryeventsareadjudicated
SystolicBloodPressureOverTimemmHgMonth5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075PatientsACEI/HCTZN=5733CCB/ACEIN=5713*Meanvaluesaretakenat30monthsF/Uvisit129.3mmHg130mmHgDifferenceof0.7mmHgp<0.05*DBP:71.1DBP:72.8差1.7mmHg
BaselineControlRates37.237.9ACCOMPLISH:ExceptionalControlRates withInitialCombinationTherapyACEI/HCTZN=5733Controlrate(%)CCB/ACEIN=571310203040506070809078.581.7P<0.001at30monthsfollow-upControldefinedas<140/90mmHg
KaplanMeierforPrimaryEndpointCumulativeeventrateHR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%RiskReductionTimeto1stCVmorbidity/mortality(days)p=0ACEI/HCTZCCB/ACEI650526.0002INTERIMRESULTSMar08
提示联合治疗可获得非常好的血压控制；2.初始ACEI/CCB优于ACEI/DD的联合治疗，这对以DD作为降压基础治疗的观点提出挑战InitialcombinationsofMedicationsdiureticsACEIorARBCCB
利尿治疗的利弊①利尿药抑肾脏钠（镁）重吸收低镁血症低钠血症心排低钾血症体位性低血压肾血流PRAGRF糖耐量异常②高尿酸血症或痛风（排泄减少、吸收增加）其它血容量③限制利尿药的剂量，也限制利尿药的降压作用其它机制
高血压伴CKD的处理 （小结）应以降压为主的综合治疗降压需达标（<130/80mmHg)首选降压药物：ACEI或ARB（靶剂量）大多数患者需要联合治疗RASi＋ARB还需验证（伴CKD）RASi＋CCB潜在优势RASi＋DD（顽固、容量增加时优先）个体化治疗尤为重要
谢谢谢谢上海瑞金医院
