lncRNA的研究背景及其与疾病的关系长链非编码RNA(lncRNA)是一....docx

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1、IncRNA的研究背景及其与疾病的关系长链非编码RNA(IncRNA是一类转录本长度超过200nt的RNA分子，它们并不编码蛋白，而是以RNA勺形式在多种层面上(表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等)调控基因的表达水平。IncRNA起初被认为是基因组转录的“噪音”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能。然而，近年来的研究表明，IncRNA参与了X染色体沉默，基因组印记以及染色质修饰，转录激活，转录干扰，核内运输等多种重要的调控过程，IncRNA的这些调控作用也开始引起人们广泛的关注。哺乳动物基因组序列中4%~9的序列产生的转录本是IncRNA(相应的蛋白编码RN

2、A勺比例是1%，虽然近年来关于IncRNA的研究进展迅猛，但是绝大部分的IncRNA的功能仍然是不清楚的。生物学功能许多IncRNA都具有保守的二级结构，剪切形式以及亚细胞定位，这种保守性和特异性表明它们是具有功能的。但IncRNA的功能相对于microRNA和蛋白质的功能来说更加难以确定，因为目前并不能仅根据序列或者结构来推测它们的功能。根据它们在基因组上相对于蛋白编码基因的位置，可以将其分为⑴sense,(2)antisense,(3)bidirectionaI,(4)intronic,(5)intergenic这5种类型。这种位置关系对于推测IncRNA的功能有很大帮助

3、。r-—r-senseintrorticlbidirectionalintergenicgantisense图1.根据IncRNA在基因组上的位置，可将其分为5种类型：1.sense,2.antisense,3.bidirectional,4.intronic,5.intergenic。图中编码RNA和非编码RNA外显子分别用蓝色和红色表示。近年来通过对已发现的IncRNA的研究表明，IncRNA能够在多种层面调控基因的表达水平，其调控机制开始为人们所揭示(图2)。精品1TnwifriptlaniilIrtterfernriEze2.InductrhromatiHihi<5W

4、nomodifk^tonsPnNUrlOfHmiII>or/rslactiTCTipw帕秤ofwanbVthE5p4lc£c^3meLieaua^e3-Modulateaketnatlnspikingpatterns4.Generateendo-$iRNA^/5.Miadijlat«proteinactivity7,Alrl«rproteinklCAliUtliMI&.Structuralor□rganizalionalrole图2.lncRNA的作用机制。根据今年来所发现的IncRNA的作用机制，IncRNA主要可能具有以下几个方面的功能：1）通过在蛋白编码基因上游启动

5、子区（桔）发生转录，干扰下游基因（蓝）的表达（如酵母中的SER3基因）。2）通过抑制RNA聚合酶II或者介导染色质重构以及组蛋白修饰，影响下游基因（蓝）表达（如小鼠中的p15ASo3）通过与蛋白编码基因的转录本形成互补双链（紫），进而干扰mRNA勺剪切，从而产生不同的剪切形式。4）通过与蛋白编码基因的转录本形成互补双链（紫），进一步在Dicer酶作用下产生内源性的siRNA,调控基因的表达水平。5）通过结合到特定蛋白质上，IncRNA转录本（绿）能够调节相应蛋白的活性。6）作为结构组分与蛋白质形成核酸蛋白质复合体。7）通过结合到特定蛋白上，改变该蛋白的胞质定位。8）作为小分子

6、RNA如miRNApiRNA的前体分子转录（JeremyE.Wiluszetal,2009,GenesDev.）。一般来说，IncRNA主要从以下三种层面实现对基因表达的调控：1.表观遗传学调控IncRNA招募染色质重构复合体到特定位点进而介导相关基因的表达沉默。例如来源于HOX（基因座的IncRNAHOTAIR它能够招募染色质重构复合体PRC2并将其定位到HOX位点，进而诱导HOXD位点的表观遗传学沉默。同样，Xist，Air，Kenq1ot1这些IncRNA都能够通过招募相应的重构复合体，利用其中的甲基转移酶如Ezh2或者G9a等实现表观遗传学沉默。2.转录调控IncRN

7、A能够通过多种机制在转录水平实现对基因表达的沉默，表现在如下几个方面：IncRNA的转录能够干扰临近基因的表达。例如在酵母中，SER3基因会受到其上游IncRNASRG1的转录的干扰；IncRNA能够通过封阻启动子区域来干扰基因的表达。例如，DHFR1游的一个IncRNA能够和DHFF的启动子区域形成RNA-DNA3螺旋结构，进而抑制转录因子TFIID的结合，从而抑制DHFF的基因表达；IncRNA能够与RNA吉合蛋白作用，并将其定位到基因启动子区从而调控基因的表达。例如，CCND启动子上游一个IncR