【心基础】早后除极与室性心律失常.docx

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1、心基础】早后除极与室性心律失常作者：汤宝鹏在过去的几十年中，临床上对心律失常的发生机制及治疗策略的研究取得了巨大的进展，主要包括工程学策略的应用，例如置入型心律转复除颤器（ICD）和导管消融技术装置。随着CAST[1]和SWORD[2]临床试验的结果，抗心律失常药物治疗已经山穷水尽。调查显示，在30万有植入ICD临床适应症的患者中，每年只有20％可能发生猝死[3]。虽然导管消融术可以治愈室性心律失常，但它不能有效的防止心脏性猝死。因此，如果我们想要在室性心律失常的生物学治疗上取得进步，了解心律失常的发生机制就显得尤为重要。

2、需要在蛋白水平上，通过多种途径研究相关事项，因为蛋白是组成药物和遗传干预的主要生物靶点。需要研究细胞、组织和机体新出现的导致致死性心律失常的基质。根据近年来国际上对心律失常机制越来越深入的研究，心律失常的发生机制越来越清楚。本文将探讨一种致心率失常的机制，叫做早后除极（EADs）。大约半个世纪前，早后除极在完整的心脏组织中被描述为一种触发活动[4]，被认为是促进心律失常发生的主要机制，它在肌细胞水平导致心律失常。然而，人们仍然没有完全理解它的机制。本文将对有关早后除极相关机制的一些新进展进行综述。早后除极的离子机制早后除极

3、被定义为在动作电位2期或3期正常复极的减慢或者逆转。早后除极在复极储备减少时发生，外向电流的减少或者内向电流的增加，或者二者兼有，会使得肌细胞再极化所需的净外向电流被中和，会导致复极储备减少。在这些情况下，任何可以正反馈的增加净内向电流的机制都有可能克服甚至逆转复极。在早后除极标准电压范围中，L型钙电流（ICa,L）和Na-Ca交换电流（INCX）是这一正反馈的潜在的主要的电流。ICa,L在窗口区（稳定状态的活化以及失活重叠的区域，大约在-30—0mV）显示它的这一特性。随着动作电位再极化进入窗口期，ICa,L会增加。如果

4、在平台期早期的钾的传导力比静息的钾的传导力低[5]，当电压进入窗口期范围时合力会产生的比较慢，时间以及电压依赖性的复活会使得ICa,L充分的自我放大来逆转复极，产生早后除极的上升支。然而，也存在补偿因素：比如在早后除极时跨膜去极化的潜力，ICa,L的失活，时间依赖性的外向电流比如IKr和IKs的进一步激活。如果外向电流占优势，早后除极后最终会复极化，回到静息膜电位。然而，如果ICa,L占优势，复极化会完全流产，并且产生ICa,L介导的动作电位上升支，导致一次触发心率，或者一系列触发心率。第二个促进早后除极形成的主要电流是I

5、NCX。当Ca从细胞质中移出时，心脏的Na-Ca交换器用3个Na交换1个Ca,产生内向动作电流（前向的INCX）。当细胞内Ca（Cai）浓度在复极化时仍然升高时，INCX会随着细胞膜再极化的潜力而变大，以此来抵抗复极。虽然INCX抵抗复极，但是它并不能单独逆转复极，除非Cai进一步增加(Ca和Na不断聚集，内向的INCX随着除极不断变小)。然而，随着窗口ICa,L在早后除极的最初阶段正反馈的增加，会触发额外的Ca从肌浆网(SR)释放。因此，随着ICa,L的增加，INCX也协同增加，促进早后除极的形成，并且增加早后除极触发的

6、动作电位的可能性。早后除极主要是由ICa,L复活诱发，INCX为第二位促进因素。原则上，反过来也可能发生，即INCX为主，ICa,L为辅。如果自发的Ca诱发的Ca从SR释放发生在复极化完成之前，它对内向INCX的刺激可能会相反并且逆转复极。复极延迟为ICa,L从失活中复活和再活化提供了更多的时间，同时也促进早后除极上升支的形成。已有证据支持上述两种早后除极机制[6,7]。心舒期末自发性SR内Ca释放也会在亚动作电位水平上影响次级Ca释放和其他Ca敏感电流[8-11]，间接地促进早后除极的发生。ICa,L和INCX电流协同作

7、用产生早后除极。因此，以其中任何一种电流作为靶点，通过抑制他们的协同作用，可能都足以阻止早后除极的发生。通常，因为INCX存在电压依赖性，随着潜在的早后除极的负面影响的增加，产生内向INCX，INCX发挥着越来越重要的贡献。抑制二者中任何一种电流都有可能有效的抑制早后除极。早后除极初期复极减慢最初是由ICa,L复活介导或者INCX介导，早后除极产生室性期前收缩，并且扩散到邻近再极化的组织的能力，通常依赖于ICa,L介导的正反馈的动作电位上升支。在先天性长QT综合征的类型中，Na通道突变在去极化方向上改变了内向型钠电流（IN

8、a）的窗口电流，INa通过与ICa,L和INCX的协同作用，也有助于早后除极的形成[12]。过去认为，早后除极在心动过缓时出现。心动过缓时复极储备下降，时间依赖性K电流比如IKs进入进一步失活状态，次级活化需要更多时间[13]。然而，任意可以有效的的减少复极储备的可变电流联合都可以促进早后除极的产生，无