最新药疹发病机制概述教学讲义PPT.ppt

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1、药疹发病机制概述1药疹的影响因素药疹是皮肤科常见急症,多数起病较急,症状较重,伴有发热,心!肺!肝!肾等内脏的损害,甚至导致死亡;因此,了解药疹的发病机制对于保护患者和促进对这些有潜在生命危险的药物反应的控制是至关重要的。影响药疹发病机制的因素决定了药疹的发生.临床表现和转归.影响药物过敏反应的因素主要是药物的化学性质.机体自身的过敏体质或变应性体质.原有疾病作用.药理遗传学因素等.2病毒对药疹的影响病毒感染与药物的相互作用是一些医源性疾病的主要发病机制之一。病毒感染可增加药物变态反应的发生率，感染性单核细胞增多症患者使用阿

2、莫西林常导致药疹发作,获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)患者使用磺胺类药可引起皮肤过敏性疾病，而在非洲淋巴细胞瘤病毒(Epstein-Barrvirus,EB病毒)感染缓解后或人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)患者免疫状态改善后,使用相同的药物不会导致药物变态反应的发生。其原因可能为病毒感染患者其免疫系统受到大量刺激而兴奋性增高或r-干扰素(r-interferon,r-IFN)高水平表达使免疫调节失控,导致在专职的或非

3、专职的抗原提呈细胞(如角质细胞)中的主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)类分子表达上调,促进药物半抗原的递呈,从而引起药物变态反应增加。此外病毒感染患者药物代谢发生改变,氧化作用加强也是导致药疹增多的重要因素。Rieder等发现HIV感染与非感染者,其细胞对药物氧化代谢产物的毒性有较高的易感性;通过增加谷胱甘肽等抗氧化物质可保护HIV感染患者的淋巴细胞免受药物代谢产物的毒性作用“药物氧化作用增强或抗氧化能力降低时可增加HIV患者药物反应发生率。Descamps等]在研究人

4、疱疹病毒-6(HHV-6)时发现,感染HHV-6伴发药物超敏反应的患者,在皮疹发生过程中,外周血中HHV-6病毒IgG抗体效价升高,通过(聚合酶链反应(PCR)和原位杂交技术检测可知患者皮损组织中有HHV-6病毒存在,提示HHV-6病毒感染可激活或促进药物变态反应的发生;但其机制目前尚不清楚。3T淋巴细胞在药疹中的作用特异性T淋巴细胞在药物变态反应中的作用一直是个有争议的问题,一般认为参与药物变态反应的T淋巴细胞仅能识别蛋白多肽,而不识别药物或半抗原;此外,尽管充分的资料证明T淋巴细胞在各种变态反应的皮肤病灶中有浸润,但病灶

5、中T细胞的功能尚不明确。近来的研究发现自然产生或人工合成的低分子量非多肽类物质也能被T细胞识别,AB+T细胞和CD+T细胞均参与对非多肽类抗原的识别];这类非多肽类分子主要包括脂质体.粘多糖.金属.药物等“Weltzein等认为T细胞能直接识别半抗原,他们将三硝基酚(TNP)偶合在免疫抗原肽上,由MHC或类分子提呈,TNP特异性T细胞可识别这些被多肽修饰的半抗原。一些化学活性药物如B-内酰胺类抗生素能通过共价键直接修饰蛋白质和多肽,形成新的抗原决定簇,产生自体多肽免疫抗原。多数药物有通过药代反应产生的代谢中间产物能起半抗原作

6、用,从而具有免疫原性“还有部分药物如利多卡因!磺胺能直接与MHC-多肽复合体和T细胞抗原受体TCR以非共价形式结合,虽然这种结合很不稳定,但足以刺激T细胞克隆形成.Werner等研究青霉素!头孢菌素等药物引起的药疹患者外周血淋巴细胞,用相应药物刺激淋巴细胞增殖,而后对其克隆化,发现这些T细胞克隆为CD4+和CD8+,还有少数为TCR,均表达HLA-DR抗原,并受MHC限制"其中大部分药物特异性克隆为CD4+表现型,可分泌大量的IL-4!IL-5;部分CD4T细胞和CD8T细胞以分泌r-IFN为主,表明其在免疫调节中起重要作用"

7、研究还发现,CD4T细胞通过INF作用使角质细胞处于预激活状态,而后杀死自身角质细胞;同时MHC-类分子表达上调,药物被提呈,这表明药物特异性CD4+T细胞可能通过杀死角质细胞诱导药疹发生细胞因子在药疹中的作用细胞因子包括多种白细胞介素(interleukin,IL)因子!肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)以及IFN等“在药物变态反应过程中,细胞因子是原动力之一,可引起辅助性T细胞亚型TH1/TH2平衡改变,而TH亚群之间的比例将决定处于变态反应发展过程中的患者的临床表现"反之,TH1/TH2也是通过

8、分泌和调节细胞因子的表达来影响免疫应答过程,TH1克隆可产生IL-2!r-IFN及TNF-B,TH2产生IL-4!IL-5!IL-6