最新核苷酸代谢(药学)指南课件PPT.ppt

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1、核苷酸代谢(药学)指南第一节概述第二节核苷酸的合成代谢第三节核苷酸的分解代谢第一节概述核苷酸是核酸的基本组成单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，核苷酸不属于营养必需物质。P161从头合成途径(denovosynthesis)由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。在肝及多数组织进行。补救合成途径(salvagepathway)利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。脑和骨髓为主。嘌呤核苷酸合成有两条途径P162（一）嘌呤核苷酸的从头合成1、从头合

2、成途径的原料5-磷酸核糖谷氨酰胺（Gln）天冬氨酸（Asp）甘氨酸（Gly）CO2一碳单位CO2天冬氨酸一碳单位甘氨酸一碳单位谷氨酰胺P163细胞定位：胞液2、从头合成途径的过程合成过程分为两个阶段：次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成由IMP转变成AMP和GMPP163（1）IMP的合成（11步反应）①5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）的生成特点：PRPP是活性核糖的供体PRPP合成酶是限速酶，受嘌呤核苷酸的变构调节P163②生成IMP（反应2~11）（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）（11）P163、4、5PRPP

3、酰胺转移酶是另一个限速酶（2）AMP和GMP的生成AMP和GMP不能相互转变，通过相互供能实现浓度平衡P166嘌呤核苷酸从头合成的特点：在PRPP分子上逐渐合成嘌呤环。P166从头合成的组织部位：肝（主要）、小肠、胸腺等组织3、从头合成的调节主要受反馈抑制调节(feedbackinhibition)PRPP合成酶（变构酶）酰胺转移酶（变构酶）P167（二）嘌呤核苷酸的补救合成原料：嘌呤碱或嘌呤核苷部位：脑、骨髓参与的酶：*腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)*次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)*腺苷激酶P167A+PRPPAMP+PPi

4、I(G)+PRPPIMP(GMP)+PPiAPRTHGPRT腺苷+ATP腺苷酸+ADP腺苷激酶补救合成的意义*简单节能*脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系P167自毁容貌综合症/Lesh-Nyhan综合征脑发育障碍，表现为智力减退、共济失调，具有攻击性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足趾等自毁容貌的表现。HGPRT遗传缺陷导致自毁容貌综合症P168核糖核苷酸还原酶(RR)硫氧还原蛋白硫氧还原蛋白还原酶(FAD)N：A、G、C、U（三）脱氧核糖核苷酸在二磷酸水平直接还原生成P168二、嘧啶核苷酸的合成代谢P168*天冬氨酸（Asp）*谷氨酰胺（G

5、ln）*CO2*5-磷酸核糖（一）嘧啶核苷酸的从头合成1、从头合成途径的原料天冬氨酸谷氨酰胺CO2P168特点：*先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连*以UMP为嘧啶核苷酸合成的共同前体2、从头合成途径的过程P169（1）尿嘧啶核苷酸的合成（6步反应）定位：主要在肝细胞，胞液氨基甲酰磷酸合成酶II反馈抑制①氨基甲酰磷酸的合成P169CPS-II②UMP的生成天冬氨酸氨甲酰基转移酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸脱氢酶乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸脱羧酶P169（2）CTP的生成在核苷三磷酸水平进行ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPC

6、TP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiP170（3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成在核苷一磷酸水平进行TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPdUDP水解去除磷酸dCMP脱氨基P1703、从头合成的调节ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP----天冬氨酸氨甲酰基转移酶CPS-II人和哺乳动物细菌P170嘧啶核苷酸反馈调节的应用：口服UMP和CMP治疗高乳清酸尿症（自学）P171（二）嘧

7、啶核苷酸的补救合成U、T和乳清酸嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿苷（胞苷）+ATP尿（胞）苷激酶UMP（CMP）+ADP脱氧胸苷+ATP胸苷激酶dTMP+ADPP171三、多类核苷酸抗代谢物具有重要临床应用价值作用原理：竞争性抑制分类：嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物应用：抗肿瘤P172（一）6-巯基嘌呤是最常用的嘌呤类似物6-MP核苷酸抑制嘌呤的从头合成，并抑制IMP向AMP和GMP的转化竞争性抑制HGPRT，抑制补救合成6-巯基嘌呤（6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤I6-MP6-M

8、P是次黄嘌呤(I)的类似物：P172（二）5-氟尿嘧啶是重要的嘧啶类似物生成氟尿嘧啶核苷酸（FUMP），抑制胸苷酸合酶，干扰胸苷酸的合成T5-FU5-氟尿嘧啶（5-