最新急性毒性 第二军医大学新药评价中心新药评价幻灯片.ppt

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1、急性毒性第二军医大学新药评价中心新药评价临床前毒理学评价目的意义新药评价的核心内容之一目的:确保临床用药安全超过限量、改变应用范围或用药途径变成毒物1985--1994,收审新药近四千种,已批准上市约占50%,而另外50%未被批准上市新药中,有相当一部分就是因毒理学评价没有通过毒—无处不在1274宋慈指出万物皆毒美国“化学文摘”登记化学品约有一千万种,美国每年投放市场新化学品约一千五百种左右1992年联合国环境与发展大会将有毒化学品列为二十一世纪全球七大环境问题之一临床前毒理学评价的局限性现有评价手段不能完全适应“新药

2、”评价需要动物实验缺点种属差异数量有限品种单一健康模型剂量太大临床前毒理学评价总的要求找出毒性剂量Toxicdosage确定安全剂量范围Safetymargin毒性反应Toxicreaction:性质、程度、量毒关系、产生时间，达峰时间,持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性寻找毒性反应靶器官Targetorgan毒性反应是否可逆Reversibility确保临床用药安全急性毒性试验目的意义基本内容和要求急性毒性LD50常用计算方法有关问题急性毒性试验目的意义了解新药急性毒性强度计算新药相对毒性参数为临

3、床毒副反应监护提供参考依据为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据其它方面新药急性毒性的强度表.化学物质的急性毒性分级标准(WHO,1977)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━毒性分级ig大、小鼠LD50吸入大、小鼠LC50涂皮兔LD50人口服可能的(mg/kg)(ppm)(mg/kg)致死量(g)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━极毒<1<10<50.06剧毒1-5010-1005-444中等毒51-500101-100045-35030低毒5

4、01-50001001-10000351-2180250实际无毒>5000>10000>2180>1200━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━*吸入毒性LC50指中毒栏中的浓度,一次中毒2-4小时,观察24天新药急性毒性的强度表.欧共体对化学物的毒性分级━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━动物及给药途径剧毒毒有害━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━大鼠LD50ig(mg/kg)≤2525-200200-2000大鼠或兔经皮LD50(mg/kg)≤5

5、050-400400-2000大鼠LC50(mg/L/4hr)≤0.50.2-22-20━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━相对毒性参数治疗指数TI=LD50/ED50安全系数SF=LD5/ED95可靠或确实安全系数CSF=LD1/ED99安全范围SM=(LD1/ED99-1)X100%SED50/ED50,越大越安全LD5基本无害量　ED95基本有效量LD1肯定无害量ED99肯定有效量为临床毒副反应监护提供参考中毒症状起始时间持续时间恢复时间对抗试验为临床急救提供依据急性毒性试验观察动物反应指标中毒部位　　　　毒

6、性症状表现中枢神经系统呆滞:对刺激反应迟缓、减弱、消失；不安：对刺激反应过敏、兴奋；强直：行动姿势改变、叫声异常、震颤、共济失调植物神经系统　　瞳孔缩小、放大;分泌增多，如流涎、流泪呼吸系统　鼻孔流鼻涕、呼吸缓慢、困难、潮式呼吸、速率加快等心血管系统　　心动过速、缓慢、心律不齐、心跳过强、微弱胃肠系统　气胀、腹泻、便秘、粪便不成形、粪便黑色生殖系统　　乳腺膨胀、会阴部污浊、阴囊下垂等皮肤、毛　　皮肤发红、松弛、皮疹、毛竖起粘膜　　口腔流粘液、充血、溃疡、出血性紫绀眼睛　　上睑下垂、眼球突出混浊其他　　直肠温度升高、降低；

7、消瘦；拒食等为长毒、蓄毒试验选择剂量提供依据长期毒性剂量设计LD50法(1/10,1/50,1/100)MTD法(1,1/3,1/10)蓄积性毒性剂量设计1/10LD50,然后按等比级数1.5倍逐渐递增为特殊毒性试验选择剂量提供依据生殖毒性试验高剂量为母鼠MTD致突变试验啮齿类动物微核试验高剂量为1/2LD50果蝇伴性隐性致死试验的高、低剂量分别为1/2LD50和1/4LD50精原细胞染色体畸变试验高剂量应为1/2LD50动物短期致癌试验高剂量应是MTD主要药效学剂量限度、一般药理学和药动学剂量设计也要参考急性毒性的LD

8、50其它方面系列化合物的合格率分析(除理化性质为主外)也参考LD50复方中药物的相互作用,有时也通过拆方及合用的LD50来判别相互作用的性质基本内容和要求---动物啮齿类----小鼠或大鼠非啮齿类----犬或其它一类药至少必须用二种动物(啮齿类及非啮齿类各一种,其中非啮齿类宜用Beagle犬);其它类酌情用二种动物小