最新对CTD资料要求解读-原料药生产工艺与特性鉴定---经典课件PPT.ppt

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1、对CTD资料要求解读-原料药生产工艺与特性鉴定---经典主要内容一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、结语模块1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言2.2质量非临床临床报告综述报告2.42.52.3非临床临床综述综述2.62.7模块3模块4模块5质量非临床临床研究报告研究报告ICHM4Q通用技术文件CTD本讲的内容对应于模块3:3.2.S.2和3.2.S.3地区管理资料1.1（非通用文件）模块2通用文件二、原料药生产工艺资料要求解读3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.

2、S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.2.1生产商内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息关注：生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查的地址一致地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商进行延伸检查，需明确外购起始原料的生产商地址3.2.S.2生产信息3.2.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺

3、流程图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围前言3.2.S.2生产信息（1）工艺流程图（Flowchart）应包括如下信息：起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH等）各关键步骤，过程控制点3.2.S.2生产信息（2）工艺描述以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键

4、生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标关注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品前言3.2.S.2生产信息举例：某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）前言3.2.S.2生产信息成分用量SM175kg(***mol)溴乙酸叔丁酯60L（***mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L举例（续）500L的反应釜（重要

5、设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50~60℃条件下搅拌反应2~3h，锚式搅拌浆，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反映完毕，反应液在90℃条件下浓缩，冷却析晶，得到90kg中间体1，收率范围为***%~***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。前言3.2.S.2生产信息（2）工艺描述（续）返工（Reprocessing）工艺过程中对不符合质量标准的

6、中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作关注：如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需先进行仔细评估以确保中间体、终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负面影响注意概念：ReprocessingvsReworking前言3.2.S.2生产信息（2）工艺描述（续）返工操作应在申报资料总予以描述例如：*终产品精制1~2遍，使之符合放行标准。*重复精馏工序，使中间体2符合其内控标准。前言3.2.S.2生产信息（3）生产设备列表给出主要和特殊设备

7、的型号及技术参数关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致（4）批量范围说明大生产的拟定批量范围关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距例如：某药物注册批量为40kg,商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg~130kg。前言3.2.S.2生产信息3.2.S.2.3物料控制按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤——明确标准（项目、检测方法和限度）——提供必要的方法学验证资料物料控制信息表前言3.2.S.2生产信息物料名称质量标准生产商使

8、用步骤AUSP31***步骤1BCP2010版***步骤1C企业标准***步骤2D……***步骤33.2.S.2.3物料控制（续）起始原料（SM）——GMP监管的起点起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低反应异常，甚至无法进行，如：-催化毒物的存在使催化剂中毒-水分含量高使