效价测定的基本方法.ppt

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1、药品质量控制中的生物检定上海市食品药品检验所药理毒理室/药物安全评价中心主任唐黎明药品质量控制中的生物检定一、药品质量控制中的生物检定概述二、效价测定的基本原理和技术要求三、生物检定中安全性检查制定原则四、安全性检查的基本原理和技术要求五、生物检定的发展一、药品质量控制中的生物检定概述生物检定（bioassay）的定义生物检定法是利用生物体包括整体、离体组织、器官、细胞和微生物等评估药物生物活性的一种方法。它以药物的药理作用为基础，以生物统计为工具，运用特定的实验设计在一定条件下比较供试品和相当的标准品或对照品所产生的特定反应，通过等反应

2、剂量间比例的运算或限值剂量引起的生物反应程度，从而测定供试品的效价、生物活性或杂质引起的毒性。产品生物活性的信息（与临床疗效一致）评价批与批之间稳定性和一致性监测不曾预料、不易发现的构象变化所有变化的综合效应工艺与方法验证一、概述：作用药品质量控制项目性状、鉴别、检查和含量生物检定------检查类和含量类。药品（生化药品、中药）生物制品（疫苗、血液制品）一、概述：应用范围体内检测：以整体动物为生物体，能反映药物对人体的作用方式，是最经典的生物效价检测方法体内测定法的有蛋白质、肽类激素等一、概述：生物检定的方法体外检测离体动物器官测定法细

3、胞培养（促进细胞生长、抑制细胞生长、间接保护细胞）测定法生化酶促反应测定法免疫学活性测定法一、概述：生物检定的方法定性（鉴别）对能用理化方法测定的药品，生物效价检测可降为鉴别项的定性测定一、概述：生物检定的方法半定量法（活性检查）理化测定占主导地位效价测定可归于活性检查项采用半定量方法设定限值，不需精密生物统计尽可能减少实验动物或其他生物体用量一、概述：生物检定的方法定量法效价（potency）测定是生物检定的主要内容一、概述：生物检定的方法二、效价测定的基本要求和基本方法二、效价测定的基本要求原则：相关性重复性灵敏性适用性定性定量二、效

4、价测定的基本要求生物检定标准品(Ｓ)标准品都有标示效价，以效价单位（u）表示，其含义和相应的国际标准品的效价单位一致二、效价测定的基本要求实验设计与生物统计：等反应剂量对比可靠性测验可信限和可信限率二、效价测定的基本方法直接测定法：直接测得药物对各个动物最小有效量或最小致死量的检定方法洋地黄及其制剂的效价测定------鸽最小致死量法二、效价测定的基本方法量反应平行线测定法：要求在一定剂量范围内，S和T的对数剂量x和反应或反应的特定函数y呈直线关系当S和T的活性组分基本相同时，两直线平行三、生物检定中安全性检查制定原则三、安全性检查制定原

5、则1.静脉注射细菌内毒素（或热原）三、安全性检查制定原则1.静脉注射异常毒性检查所用原料系动物来源或微生物发酵液提取物，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质，且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂，应考虑设立异常毒性检查三、安全性检查制定原则1.静脉注射过敏反应检查所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，组分结构不清晰，且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项三、安全性检查制定原则1.静脉注射降压物质或组胺类物质所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时,组分结

6、构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，应考虑设立降压物质或组胺类物质检查项三、安全性检查制定原则2.肌内注射异常毒性检查过敏反应检查细菌内毒素检查临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考虑设细菌内毒素检查项三、安全性检查制定原则3.特殊途径的注射剂椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂，其安全性检查项目一般应符合静脉用注射剂的要求必要时增加其它安全性检查项目，如刺激性检查、细胞毒性检查三、安全性检查制定原则4.注射剂辅料注射剂辅料使用面广，用量大，来源复杂，与药品的安全性直接相关应根据辅料来源

7、、性质、用途、用法用量，配合理化分析方法，设立必要的安全性检查项目三、安全性检查制定原则5.其它原料和生产工艺特殊的注射剂必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒检查、细胞毒性检查等三、安全性检查制定原则中药注射剂安全性检查项目热原（或细菌内毒素）异常毒性过敏反应溶血与凝聚降压物质检查（功能主治中具有与升压相关内容的注射剂除外）三、安全性检查制定原则方法适用性（设定限值前研究）确定限值应进行三批以上供试品的检查验证四、安全性检查的基本原理和技术要求（一）热原检查法本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的

8、情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定（一）热原检查法动物：家兔，健康合格，体重1.7kg以上体温：38.0~39.6℃的范围内，且最高与最低体温相差不超过0.4℃的家兔结果判断：＜0