初级药师考试辅导专业实践能力：群体药代动力学.doc

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1、初级药师考试辅导　　　　　专业实践能力　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　群体药代动力学群体药代动力学（少考）研究内容与意义　　一、概念：　　药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。　　药动学的研究：　　概括函数关系→建立数学模型→导出算式→确定有关参数→用数学语言定量、概括、简明地描述药物体内过程的动态规律。　　研究目的：作为开发最佳剂型、确定剂量方案、了解相互作用的基础。　　群体：　　是指根据研究目的所确定的研究对

2、象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。　　群体药代动力学：PPK　　研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。　　群体药代动力学即药代动力学群体分析法。是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。　　意义：　　血药浓度→安全范围小的药

3、物→个体化用药方案。　　药动学个人参数在研究初期尚未测定，需要参考群体参数。病患康复，证明个体参数反映了客观规律;此时个体参数便可汇入群体、充实群体参数。　　群体特性决定于个体特性，而个体特性又受群体规律的制约。因此在开展临床药代动力学研究时，虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。　　二、研究内容（虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律）　　研究给予标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性。研究这些变异性（确定性变异和随机性变异）与个体的各种协变量之间的关系。　　（1）观测研究病人群体的药物动力学

4、和药效动力学的整体特征；　　（2）确定性变异对于群体药物动力学和药效动力学的影响。　　生理学因素　　年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好（烟、酒、茶…）等；　　病理学因素　　疾病种类、程度、并发症、合并用药等；　　环境因素　　实验人员、场所、时间、药品批次、来源等。　　（3）随机性变异对于群体药物动力学和药效动力学的影响；　　指不同病人间、不同实验者或者是实验方法和病人自身随时间的变异；　　未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差。　

5、　非线性混合效应模型（NONMEM）简介　　（nonlinearmixedeffect初级药师考试辅导　　　　　专业实践能力　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　model）　　确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。　　三、群体药代动力学的应用　　1.个体化给药：　　群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数

6、据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定病人的1～2个血药浓度，结合病人个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药。　　尤其适用于儿童老人孕妇等特殊人群。　　根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。　

7、　　　2.生物利用度研究　　生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可以处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。用NONMEM法估算F，不仅能提供群体均值，而且还能描述个体间的吸收变异。　　NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。无需假定速释制剂的Ke值作为“真”值，其估算值较准确。　　3.新药开发　　药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性：　　如在新药I期临床试验中，受试者都健康

8、志愿者，或病情较稳定的病人；人数较少；病人一般少有并发症，很少合并用药。这样的人群与Ⅲ、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。　　群体药动学的优势：　　发现临床各期临床试验中，研究受试人群的PPK规律；　　发现病理、生理因素对新药PPK特征的影响研究；　　发现危险人群，及时调整给药方案，进一步提高临床试验的安全性；　　发现特殊群体如老人、新生儿等群体的PPK特征研究；　　所获得的PPK参数对新药上市后的临床用药具有重要意义。　　4.药物相互作用研究　　在同时或序贯应用两种或两种以