000001bb_心怡-应用药理

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1、脂质体抗肿瘤应用研究进展河南职工医学院吴心怡摘要:脂质体作为一种新型的药物载体具有靶向性和控释性，本文作者主要介绍了长循环脂质体，免疫脂质体，阳离子脂质体等不同类型的脂质体在抗肿瘤方面的应用。脂质体作为抗癌药物载体在临床上存在广阔的应用前景。关键词：脂质体；抗肿瘤；新型载体1.前言目前，肿瘤已成为导致我国人口死亡的重要病种之一。据卫生部统计，近几年中国每年新增肿瘤病人200万人，死亡130多万人，目前全国肿瘤患者总数约为450万人左右。如此众多的肿瘤患者，形成了一个庞大的抗肿瘤药物市场。化疗药物可以直接杀死肿瘤细胞或控制肿瘤细胞[1]，抗肿瘤的药物治疗已有了

2、巨大的进步，但同时药物产生的副作用降低了患者的生命质量和顺应性[2]。药物剂型对药物的释放、体内分布以及药物疗效的发挥起着极其重要的作用。因此，选择合适的药物载体以改善药物的释放及分布从而减少药物的毒副作用，最大效应的发挥疗效成为人们关注的焦点。脂质体(liposomes)在药物传递系统(DDS)中具有重要地位,人们常形象地称其为生物导弹、人工细胞,它在体内的优良组织相容性备受关注。脂质体本身具有两亲性，表面易修饰性，生物相容性等特点[3]。它作为一种新型的药物载体，具有靶向性和控释作用，能使较高浓度的药物到达肿瘤组织，药效作用持续时间长，全身吸收药量较少，

3、减少了抗肿瘤药物常见的副作用，显示了其独特的优越性，治疗卡波希肉瘤的多柔比星脂质体[4]（NexstarCompany）和柔红霉素脂质体[5]（NexstarCompany），治疗卵巢癌和乳腺癌的紫杉醇脂质体（南京思科药业有限公司）早已成为商品上市,所以将脂质体作为药物载体用于肿瘤治疗有着广阔的应用前景。2.不同类型脂质体的抗肿瘤应用Bangham[6]等人于1965年第一次在论文中正式引用并描述了脂质体。1971年，英国Gregoriadis[7]等开始将脂质体作为药物载体使用。脂质体由亲水部分和亲脂部分水组成。水溶性药物若对脂质体的亲水部分性质无影响，则

4、选择性地进入亲水部分；同样，亲脂药物则进入脂质体的亲脂部分[8]。稳定的脂质体在体外很容易做成，但是由于脂质体在血液循环中的非特异性反应而使其变得不稳定。这是用为脂质体的崩解受静电作用，疏水作用，范德华力的影响，同时也受免疫系统的介导[9-10]。此外，普通脂质体很容易被富集于肝脏和肾脏的吞噬细胞和网状内皮系统吞噬并快速从体内清除，阻碍了药物对细胞，组织和器官的靶向【11】。因此，人们就把工作放在延长脂质体在血液循环中的溶解时限上，选择中性脂质以及机械强度大的双分子层从而提高脂质体的体内循环时间[12]，由此相继出现了许多新的脂质体类型。2.1长循环脂质体传

5、统脂质体进入体内后很容易被单核吞噬细胞系统（MPS）吞噬，因此要避免药物到达单核吞噬细胞系统或含较多单核吞噬细胞的组织，如肝脏和肾，Proffitt等首先报导了阻断MPS可以延长小单室脂质体的体内滞留时间并能提高药物在实体瘤的浓度[13]。寻找避免单核吞噬细胞系统（MPS）吞噬的脂质材料成为热点，大量文献报道，单唾液酸神经节苷酯(GM1)，鞘磷脂，磷脂酰肌醇，聚乙二醇-磷脂复合物，软脂酰-D-葡萄糖醛酸(PGlcUA)，唾液酸衍生物等都有很好的长循环效应[14]。有人将长循环脂质体又称为立体稳定脂质体或隐形脂质体，它是指用神经节昔脂(GM1)、聚乙二醇(PE

6、G)、磷脂酞肌醇、聚丙烯酞胺或聚乙烯毗咯烷酮等修饰脂质体表面，这些亲水聚合物形成立体的柔性亲水表面，使脂质体不易被血液中的调理素(opsonin)识别，可降低网状内皮系统对脂质体的清除率，延长了脂质体的作用时间，减少药物在肝、脾中的分布，减少了用药剂量【15】。Litzinger等研究发现小于100nm的PGE脂质体并不进入肝实质细胞是因为PEG脂质体只有较弱的立体障碍。他们认为增加脂质体的立体障碍可以降低MPS的识别，从而使脂质体进入肝实质细胞【16】。药物的剂量是药物发挥疗效的关键，使药物能在肿瘤细胞内长时间高浓度的停留而不蓄积在正常组织是抗肿瘤药物靶向

7、给药的目的。由于肿瘤微脉管系统的高度通透性使得长循环脂质体进入肿瘤组织后通过增加溶解性和滞留效应（EPR效应）自发在肿瘤组织蓄积，从而增加肿瘤组织的药物浓度[17=19]。2.2阳离子脂质体阳离子脂质体常用N-[1-(2,3-二油酰基氧)丙基]-N,N,N-三甲氨甲基硫酸酯，胆酸钠等带正电荷的脂类作为包裹材料制成，可以和一些带正电荷的药物相互作用从而很好的包裹药物，同时又能和带有负电荷的细胞膜相结合更有效地释放药物。N-[1-(2,3-二油酰基氧)丙基]-N,N,N-三甲氨甲基硫酸酯是一种常用的阳离子脂质体的包裹载体材料，ampbell【20】等人报道它可以

8、明显的改善脂质体与卵巢癌的亲和性。Thurston[