重组抗体药物研究进展及应用

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1、中国生物工程杂志ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００９，２９（８）：１０２～１０６殏檪檪檪檪檪檪檪檪殏檪檪综述檪檪殏檪檪檪檪檪檪檪檪殏重组抗体药物研究进展及应用１１１，２张莹何金生洪涛（１北京交通大学理学院生命科学与生物工程研究院北京１０００４４２中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所北京１０００５２）摘要重组抗体药物的发展经历了鼠源单克隆抗体（ＭｃＡｂ）、人鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体等阶段，目前初步应用于抗肿瘤、抗自身免疫病、抗感染等领域。保持和提高抗体的亲和力、降低抗体的免疫原性是抗体药物基因工程改造的两大原则。在嵌合抗体成功的基础上，通过ＣＤＲ移植、表面修饰、抗体库以

2、及转基因鼠技术，逐步提高人源化程度至１００％。然而，实验室水平的研究结果与实际应用仍然存在一定差距。就重组抗体药物的基本概况、现存的问题与可能的解决办法以及在肿瘤、病毒性疾病和阿尔茨海默病治疗上的应用情况等进行了综述。关键词重组抗体药物单克隆抗体抗体人源化中图分类号Ｑ８１９重组抗体药物包括传统鼠源性单克隆抗体的人源化体人源化改造经验积累的基础上，不断有新的实验方和全人抗体。抗体药物起源于上世纪末，伴随分子生物案出现。但是所有这些操作必须遵循以下两个基本原学技术的发展，以及人们对抗体分子构成和作用机制的则：（１）应当保持抗体亲和力和特异性，尤其不能丧失深入了解，出现了重组抗体药物。１９７５年，Ｋ

3、ｏｈｌｅｒ与抗体特异结合抗原的能力；（２）应当降低或基本消除抗Ｍｉｌｓｔｅｉｎ发明了制备单克隆抗体的杂交瘤技术，随后迅速体的免疫原性。因此，重组抗体药物研制的核心包括发展并应用于临床。由于传统单抗诱发人抗鼠抗体提高抗体亲和力、降低抗体异源性以及兼顾抗体的免（Ｈｕｍａｎａｎｔｉｍｏｕｓｅａｎｔｉｂｏｄｙ，ＨＡＭＡ）反应，在此基础上的疫学活化作用。人源化抗体和全人抗体技术逐步兴起。虽然有人认为抗１．２构建类型与表达体系体人源化是所谓“皇帝的新衣”，存在一些难题，但已有为了克服鼠源性单抗药物在应用中的限制，人们相当数量重组抗体药物进入临床，取得一定的疗效并占尝试对其进行抗体人源化改造。这一研究主要

4、经历了有巨大的市场份额。因此，针对鼠抗体人源化以及全人三个阶段，即嵌合抗体、改型（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ抗体构建和应用中的问题，改进抗体重组技术，缩小实验ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｒｅｇｉｏｎ，ＣＤＲ移植）或表面重塑抗体和抗室成果和大规模生产要求的差距，不断完善重组抗体药体库技术，多数资料对其进行了描述，这里不再重复。［１～３］物体系十分必要。本文谨对重组抗体药物的概况、问题结合最新的研究进展，按照其构建的原理及方式，与解决办法、应用前景及展望等进行概括与分析。可以把重组抗体分成三类即嵌合抗体、人源化抗体和人源抗体，将其比较整理，见表１。从理论上来讲，以上１概况方法构建的重组抗体基因，应当

5、能够产生相应预期功１．１基本原则能的抗体分子。但是，由于不同表达系统之间差异悬随着各种基因工程手段的不断完善，在一定的抗殊，实验室结果也不尽相同，所以，重组抗体的表达也不是一概而论的，最终要依据每一个抗体的性质和表收稿日期：２００９０４１５修回日期：２００９０５２６国家“８６３”计划（２００６ＡＡ０２Ａ２４７）资助项目达效果而定。这里将常见可用于重组抗体的表达系统通讯作者，电子信箱：ｊｓｈｈｅ＠ｂｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ归纳于表２。２００９，２９（８）张莹等：重组抗体药物研究进展及应用１０３表１重组抗体的分类Ｔａｂｌｅ１ＣａｔｅｇｏｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＲｅｃｏｍｂｉｎａｔｅＡｎｔｉｂ

6、ｏｄｉｅｓ类型构建原理人源化程度亲和力备注鼠源的可变区序列插入到含有仍然可以诱发嵌合抗体７０％很好人抗体恒定区的表达载体中ＨＡＭＡ反应人源化抗体１改型抗体鼠ＣＤＲ区移植到人单抗骨架９０％～９５％以上２表面重塑对鼠ＣＤＲ或ＦＲ表面残基修饰人源（全人）抗体１抗体库核糖体、噬菌体展示技术１００％１０７～１０８ｍｏｌ／Ｌ要求库容量１０６～２转基因鼠技术１０９；大容量是关键表２重组抗体的表达系统Ｔａｂｌｅ２Ｅｘｐｒｅｓｓｓｙｓｔｅｍｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｅａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ表达体系特点及应用备注缺少转录及翻译后加工机制，表达的蛋白质不能大肠杆菌常用于高效表达Ｆｖ、Ｆａｂ、ＳｃＦｖ等功能片

7、段适当折叠、糖基化修饰或正确形成二硫键酵母具有强启动子，可对表达蛋白质进行翻译后加工与修饰昆虫杆状病毒可正确完成蛋白质翻译后加工和糖基化大批量生产有一定困难正确地翻译后修饰、遗传稳定，成为嵌合抗体最适合的常用细胞有非洲绿猴肾（ＣＯＳ）细胞、骨髓瘤细胞哺乳动物细胞宿主Ｓｐ２／０、中国仓鼠卵巢（ＣＨＯ）植物表达系统可表达多种形式的抗体在蛋白质糖基化上与动物细胞略有差异转基因动物表达量高，与天然产物完全