miRNA在肿瘤方面的研究进展教学资料.doc

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1、…………………………………………………………最新精品资料推荐……………………………………………………miRNA在癌症方面的研究进展曹敏（江西师范大学生命科学学院，江西南昌330022）摘要：MicroRNA（miRNA）是一种内源非编码小RNA，具有进化上的保守性和基因表达调控的功能，在各物种中广泛分布。研究发现在所有的人类癌症细胞中，miRNA的表达都有异常，即miRNA在肿瘤的发生、侵袭、转移、诊断与治疗过程中发挥重要的作用，本文对其作用进行了综述。关键词：miRNA；肿瘤；发生；侵袭；转移；诊断与治疗1993年Lee等首次在秀丽隐杆线虫发育过程中发现了第一个能时序调控胚胎后期发育的基

2、因lin-4[1，2],之后科学家在其他的生物体内也发现类似基因，并将其称为miRNA。miRNA是一类真核生物内源性小分子单链RNA，具有基因表达调控的功能。大多数miRNA通过5'端第2~8个核苷酸位置的序列(种子序列)与靶向mRNA分子3'UTＲ序列互补作用，抑制其翻译，在蛋白水平调节基因表达[3]。由于互补序列的核苷酸数少，要求相对低，同一miRNA可作用于多种靶mRNA，而同一mRNA也可受到多种miRNA的调节作用[4]。继心血管类和感染性疾病之后，癌症成为全球第三大高死亡率疾病。癌症的发生包括一系列日益积累的复杂分子变化，如点突变，杂合性丢失，病毒基因组的整合与表型遗传变异。

3、恶性肿瘤可导致细胞无限制增长、组织入侵与转移识别。因而在癌症治疗中，找到最有效的治疗方法是最大的挑战。迄今为止，已在人体内发现超过1400的miRNA，这些基因大约占在人类基因组中的1%~3%[5]。据估计，30%~60%的蛋白质编码基因由miRNA来调节[6，7]。因此，miRNA调节多个细胞增殖、凋亡相关基因的表达，参与多种病理生理学过程。且越来越多的研究证实miRNAs参与肿瘤发生发展的各个阶段，并与肿瘤的侵袭转移密切相关，为肿瘤的诊断与治疗提供了新的线索和思路。一、miRNA与肿瘤发生肿瘤发生的机制是细胞出现失控性的增殖，因而肿瘤的发生被广泛认为是由一系列癌基因蛋白和抑癌基因蛋白的

4、开放读码框的突变而逐步形成的。随着非编码RNA的发现，传统的观念正在改变。通过研究表明，正常细胞中miRNA可通过抑制抗凋亡原癌基因BCL-2的表达而诱导细胞凋亡[8]。同时发现其他许多miRNA在癌症发生中的改变，而大多数的改变导致了他们的调控异常。研究发现50%miRNA基因位于肿瘤相关的染色体或其脆性位点上，肿瘤的发生直接及间接与这些基因相关。已证实60%肿瘤的发生与抑癌基因p53的异常表达及突变有关，He等人发现miRNA可通过干预P53的表达过程来抑制肿瘤细胞的生长。Guil等人发现，RNA链接蛋白能促进特定miRNA的表达，从而影响肿瘤的发生发展，如连接蛋白hnRNPA1能与m

5、iR-18a特异结合，促进miR-18a大量表达，从而促进肿瘤的发生发展。如今许多证据证明miRNA的表达改变是肿瘤发生的共同特征[9]。二、miRNA与肿瘤浸袭转移肿瘤转移是指肿瘤细胞从最初部位通过血液循环定植于远隔器官并且不断生长，侵袭转移（失去细胞间连接和管腔—基底极性，原始肿瘤上皮细胞获得迁移和侵袭基底膜和血管的能力）…………………………………………………………最新精品资料推荐……………………………………………………5…………………………………………………………最新精品资料推荐……………………………………………………是恶性肿瘤的标志之一，也是导致癌症患者的主要死亡原因。Kong等人

6、发现[10]，miR-155表达水平升高可以促进肿瘤细胞间紧密连接的破坏，导致肿瘤转移，而敲除miR-155基因的乳腺癌细胞侵袭能力大大降低。上皮间质转分化(EMT)是上皮细胞在某种特定的环境中获得间质细胞特性，miRNA可通过促进肿瘤细胞EMT的发生从而增加细胞的侵袭转移能力。E-钙黏素(E-cad-herin)是调节EMT发生的重要分子，锌指蛋白转录因子ZEB1和ZEB2又可抑制E-cadherin的表达，从而促进肿瘤细胞EMT的发生，增加细胞的运动转移能力。而研究发现，miRNA分子也参与该过程，抑制miR-200及miR-205，可促进ZEB1及ZEB2的表达上调[11]。Gebe

7、shuber等人发现[12]，miR-29a表达上调可抑制锌指蛋白36-TTP蛋白(tristetraprolin)，促进EMT过程发生，导致肿瘤转移。三、miRNA与肿瘤诊断在癌症早期非转移阶段检测癌症是提高存活率的关键因素，诊断技术随之成为克服难关之要领。生物标记物是一种在肿瘤形成之前易被检测到的，且能鉴别肿瘤的生物分子。理想的生物标记物既能追踪癌症分子多样性，也能监控疾病的进展，还能指示病人对抗癌药物的反应。虽然肿