应激与糖皮质激素受体信号通路

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1、万方数据畜牧与兽医2014年第46卷第1期-105·应激与糖皮质激素受体信号通路尚月丽，崔月明，韦英益，胡庭俊8(广西大学动物科学技术学院，广西南宁530005)摘要：近年来，集约化养殖中应激问题受剑广泛关注。为了解应激对畜牧业的影响，本文主要阐述由糖皮质激素受体(GR)介导的应激通路。糖皮质激素受体介导机体应激反应存在2条主要路径：经典的信号通路，GR受配体激活改变构型，转移入核，结合到靶基因GR结合原件上，募集其他辅助激活因子修饰组蛋白、完成染色质重构，使紧缩的染色质变为松弛型，结合其他转录因子，形成转录起始复合物，

2、启动基因转录；糖皮质激素(GC)暴露还可通过细胞质膜上的GRs限制细胞间的间隙连接(gapjunction)，不依赖基因转录或称为非经典的细胞信号传递，并能转化为经典信号通路。关键词：糖皮质激素受体；经典信号通路；非经典信号通路中图分类号：$852．21文献标志码：A文章编号：0529—5130(2014)01—0105-04目前，大多数集约化养殖场中发生鸡群啄羽、啄肛现象，养猪场出现猪群打斗、咬尾，为了减少以上的现象，养殖场对鸡群进行早期断喙、猪群断尾。这些措施的实施是否对机体进一步造成应激，使机体长期处于应激状态，增

3、加疾病易感，导致疾病高发，控制难度增大?【11糖皮质激素(glucocorticoids，GC)是生命体内重要的应激激素，对抗机体的应激反应，维持机体内稳态平衡【2o。激素或其受体异常时，易引起雌性动物兴奋或抑郁，而雄性动物则倾向于发生代谢紊乱方面的疾病口J。了解其信号通路，从而有效的减少应激对畜牧业的影响。糖皮质激素由肾上腺皮质合成，受下丘脑一垂体一肾上腺轴(hypothalamus—pituitary-adrenal，HPA)调节，大部分糖皮质激素通过结合细胞内糖皮质激素受体(glucocorticoidsrecep

4、tor，GR)调节基因的转录，发挥生物学活性。GR是受激素激活的核转录因子超家族蛋白，受配体GC激活从而抑制或激活靶基因的表达。不过，也有研究发现细胞GC暴露由GR介导的不依赖基因转录的非经典信号存在。本文就GR激活、磷酸化、移行进入细胞核内参与染色质重构调节基因转录，及GR不依赖基因转录的非经典信号通路做一介绍。1经典的GR信号机体几乎每个细胞都有GR表达。GR是配体依赖型的，类固醇核受体超家族成员，受配体激活后，转移入核，与其调节靶基因启动子位置上的糖皮质激收稿日期：2013—06—08；修回日]胡：2013—11一

5、05基金项目：广西大学基金(DDl50076)作者简介：尚月丽(1977一)，女，讲师，博士s通信作者：胡庭俊，教授，主要研究方向为兽医药理与毒理学、免疫药理学，E—mail：tingjunhu@126．corn素受体结合元件(glucocorticoidreceptorelement，GRE)结合，改变靶基因的表达，调节生长和免疫反应’4』。研究显示，猪的GR5’一端非翻译区外显子1—4、1—5启动子区存在GR的负调控原件(negativeglucocorticoidreceptordement，nGRE)结合GR后抑

6、制自身的表达po。1．1GR结构特点GR结构中的N末端结构域(N—terminaldomain，NTD)，拥有核激素受体的典型特点，其NTD端有DNA一结合域(DNA—bindingdomain，DBD)和配体结合域(1igand—bindingdomain，LBD)，携带激活功能(activationfunction，AF2)亚域(sub-domain)，配体结合到LBD后导致AF2亚域重构，表面结构中暴露LXXLL基序，与其他辅助蛋白产生互动，被激活后调节转录∞-。1．2GR磷酸化激活真核生物中，蛋白翻译后的磷酸化修

7、饰是调节蛋白功能的一种重要现象，使蛋白从一种细胞活性状态转化为另一种活性状态。GRNTD是其主要的活性区域，同时也是位点特异性的磷酸化区域，位点特异性的磷酸化调节GR细胞内转移及其稳定性，结合GRE的活性，及与其他转录因子互动形成转录起始复合物的功能。目前，确认人GR5个丝氨酸残基(Sll3，S141，$203，$211和$226)可以被磷酸化，鼠GR的NTD或临近AFl区的7个丝氨酸残基($122，S150，$212，$220，$234，$315和$412)及1个苏氨酸残基(T159)能够被磷酸化MJ。一些激酶参与这些

8、位点的磷酸化修饰，如促有丝分裂蛋白激酶(MAPK)，细胞周期依赖蛋白激酶(CDK)，糖原合酶激酶一3(GSK一3)，和C—JunN一末端激酶(JNK)[6j。这些激酶特异性的修饰氨基酸残基的磷酸化，GR的激活依靠这些酶的协同作用及它们的级联万方数据AnimalHusbandry＆VeterinaryMedicine2