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1、残留溶剂检查法培训--张文龙残留溶剂定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中有机溶剂的来源：原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合成过程中的引入，包括：作为合成原料或反应溶剂引入作为反应副产物（如：氯乙烷等）由其他合成原料或其他溶剂带入（苯）药物中有机溶剂的来源：制剂中有机溶剂主要来源于:原料药或辅料的带入制剂制备过程中的引入薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂残留溶剂的研究原则只要涉及可能存在残留溶剂的品种都应检验，不论药典的各论中是
2、否有此项目，也不论是否是各论中规定的溶剂起始原料（需要建立方法并定入质量标准）中间体（可在中间体控制也可在API中控制）API（起始原料不能控制的和中间体均需要在API中控制，需建立方法并定入质量标准）残留溶剂的研究原则药品中残留溶剂限度的制定：1.药典中明确规定的，需要按照药典规定的限度进行检测。2.药典中未规定的残留溶剂，需要查找溶剂的PDE值，根据以下公式进行计算：限度=PDE/最大日服用量3.无明确PED值的按0.1%限度进行。4.有基因毒性杂质警示结构的，但无明确PDE值的，PDE值按1.5mg计算。药
3、品中残留溶剂限度的制定：类别毒性PED(mg/天）常见残留溶剂使用第一类为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物小于0.1（1，1，1－三氯乙烷除外）苯四氯化碳尽量避免使用第二类有非遗传致癌毒性、或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性0.5-50乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、甲苯、正己烷应限制使用第三类对人体有低毒50乙醇、丙酮、醋酸乙酯建议在合成过程的最后三步使用第四类没有足够毒性资料的溶剂三氟乙酸石油醚因无足够毒性资料，不能评估其使用的安全性，建议尽量不使用。药品中残留溶剂限度的制定：ICHM7（R1）中关
4、于基因毒性杂质限度报道ICHM7（R1）中关于基因毒性杂质限度报道药物中残留溶剂的检测方法的建立气相色谱法气相色谱仪包含：气源，进样器，色谱柱，检测器，采集控制器色谱柱：填充柱：固定相一般为直径0.25～0.18mm的二乙烯苯－乙烯乙基苯型高分子多孔小球因填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，柱效低，检测灵敏度低。毛细管色谱柱：非极性色谱柱弱极性色谱柱中极性色谱柱极性色谱柱毛细管色谱柱常用固定液非极性固定相弱极性固定中极性柱固定相极性柱固定相固定液100％二甲基聚硅氧烷5%苯基-甲基聚硅氧烷14%氰苯基-86%甲基聚硅氧
5、烷6%氰苯基-94%聚二甲基聚硅氧烷聚乙二醇-20M商品名DM-1,DB-1,HP-1,BP-1,SPB-1,ZB-1,SE-30,T-1,CP-Sil5CB，Rtx-1等DM-5,DB-5,HP-5,SPB-5,BP-5,SE-52,Rtx-5,SE-54,等DM-1701,HP-1701,SPB-7,ZB-1701,CP-Sil19CB，Rtx-1701等AT-1301,DB-24,DB-1301,Rtx-624,HP-1301,Rtx-1301等DB-Wax,HP-Wax,HP-INNOWax,BP-20,
6、CBP-20,SUPEROX-2Supelco-Wax等检测器：常用检测器火焰离子化检测器（FID）含碳化合物电子捕获检测器（ECD）电负性物质（卤代烃）氮磷检测器（NPD）氮/磷化合物热导检测器（TCD)有机物、无机物进样方式：直接进样顶空进样直接进样：优点：方法简便，可靠，不需要其它装置。要求：在室温条件下样品必须溶解。缺点：样品中不挥发组分对GC进样口、衬管和色谱柱产生不同程度的污染。为保证样品中基质不干扰下一个检测样品，势必延长操作时间。因进样口温度较高，使得样品容易发生热裂解。顶空进样：原理：将含有挥发
7、性组分的样品置于密闭系统中，在一定温度下使样品中的挥发性组分在气-液或气-固两相甚至气-液-固三相中的分配达到平衡，然后取凝聚相上端的气体送入气相色谱仪进行分析优点：干净。样品中不挥发组分不影响GC分析。减轻污染。要求：样品至少在顶空条件下溶解。p0i为纯溶质的蒸气压γi为组分的活度系数药物中残留溶剂的检测方法的建立第一法（毛细管柱顶空进样等温法）当需要检査有机溶剂的数量不多，且极性差异较小时，可采用此法。色谱条件柱温一般为40〜100°C;常以氮气为载气，流速为每分钟1.0〜2.Oml;以水为溶剂时顶空瓶平衡温
8、度为70〜85°C（最常用的溶媒为水、DMF和DMSO），顶空瓶平衡时间为30〜60分钟；进样口温度为200°C；如采用火焰离子化检测器（FID)，温度为250°C。测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。对色谱图中未知有机溶剂的鉴别，可参考附表2进行初筛药物中残留溶剂的检测方法的建立第二法（毛细管柱顶空进样系统程序升温法） 当需要检査
