核受体概述和分类.doc

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1、核受体:概述和分类摘要：核受体超家族包括很多的转录因子，在多细胞生物体的发展和稳态方面发挥着重要的调节作用。核受体有一种特殊的功能即自身绑定到染色体上，这使得他们成为基因转录的重要起始者。此外，核受体具有在瞄准启动子和协调整个基因转录过程而依序招募各种转录因子和共调节因子的能力，证实了他们的生物学意义，并刺激了这一领域内深入的研究和高层次的科学兴趣。在这篇综述中，我们总结了当今对于作为基因表达的主要调节者核受体的结构和功能的认识。重点是介绍核受体介导的转录激活和抑制的分子机制，包括最近在这方面取

2、得的进展。关键词：核受体、转录、配体、LBD、DBD、结构域、辅助因子、共调节因子。核受体属于大的转录因子超家族，涉及如控制胚胎发育、器官生理、细胞分化、稳态等重要的生理功能[1,2]。除了正常的生理，核受体涉及到许多病理过程，如癌症、糖尿病、类风湿关节炎、哮喘或激素抵抗综合征[3-5]。在生物医学研究中，这些转录调节的重要性是难以低估。核受体是可溶性蛋白，可以绑定到特定的DNA调控元件（反应元件或RES），并在转录中作为细胞类型和特异性启动子的调节器。与其他转录因子相反，核受体的活性可以通过结

3、合到相应的配体来调节，小的亲脂性分子能轻易地穿透生物膜。最近几年中确定的一些核受体不具有任何已知的配体，这些所谓的孤儿受体自从他们可能会导致新的内分泌调节系统的发现已吸引很多人相当大的兴趣。在一般情况下，核受体作为均聚物和异源二聚体结合到REs上，并以倒置、外翻或直接重复排列，REs包含两个PuGGTCA核心序列的拷贝。许多启动子的转录被证明是依赖核受体的，并包含核受体RE。也有大量缺乏RE的启动子和其他基因的调控元件，通过DNA独立蛋白质-蛋白质相互作用的核受体调节，这意味着核受体介导的多层次

4、的转录调控。据认为，有一个三维的监管空间，其中的一个基因对应一种激素的响应是由指定的三个坐标的值：细胞内容物、生理方面和基因（反应元件）方面确定[5]。核受体结构DNA结合结构域所有核受体组成一个超家族并根据他们的保守结构域进行了分类。DNA结合结构域（DBD）是核受体中最保守的区域，核受体是把自身结合到反应元件和特定的DNA序列上的启动子上并增强核受体反应基因。DBD包含两个高度保守的半胱氨酸丰富的锌指结构[6]。对几个核受体DBDs晶体结构分析的结果显示锌指结构形成的蛋白质结构有利于特异性序

5、列与DNA双螺旋大沟的相互作用[7]。对核受体超家族中的各成员的锌指结构的氨基酸残基突变的广泛分析显示，含有第一个锌指结构的被称为P-Box和DR-Box的短蛋白质基序在核受体的靶DNA序列特异性的确定中起到一个很重要的作用（图（1））。P环位于第一个锌指结构中最后两个半胱氨酸之间，赋予不同特定的反应性元件绑定到不同的核受体上。这些核受体的P-Box，如糖皮质激素受体（GR）、盐皮质激素受体（MR）、孕激素受体（PR）和雄激素受体（AR），允许这些受体识别他们的同源反应元件AGAACA。这些受体

6、经常被作为GRP-Box组[8,9]。另一组核受体中，其中包括维甲酸受体（RAR）、维甲酸X受体（RXR）、维生素D受体（VDR）、甲状腺激素受体（TR）和雌激素受体（ER）被称为ERP-Box组。它们的P-Box的氨基酸序列不同于GR组中核受体的两个氨基酸[10]，这两个氨基酸在这组核受体中识别AGGTCA序列是绝对必要的。ERP-Box组中的一些成员，如RAR、TR、VDR与RXR作为异二聚体与非对称反应元件的结合被称为直接重复（DRs）。对于每个结合二聚体受体而言直接重复序列之间的间距是不

7、同的，从而确定每个RXR异二聚体的DNA特异性[12,13]。这表明，这些受体的DBD包含一个结构组件，允许它们区分DRs之间间距的差异。事实上，对TR、RAR和VDR的DBD区域的广泛研究，发现了DR-Box；DR-Box位于第一个锌指结构上的第二个和第三个半胱氨酸残基之间。这个短的基序构成了一个不对称的二聚体界面，其氨基酸序列在区分不同的重复反应元件是至关重要的[13]。另一个短的氨基酸序列D-环，已证明参加类固醇激素受体的二聚界面。由短肽组成的D-环位于核受体DBD的第二个锌指结构中第一个

8、和第二个半胱氨酸之间。众所周知，来自类固醇受体DBDs的晶体结构和突变实验的结果，表明D-环的两个带电荷的氨基酸参与分子间的盐桥[7]。残基突变成相反电荷破坏了这种界面，从而导致在一个单一的DNA反应元件上活性的大幅下降，但是令人惊讶的是增强了多个元件的活性[14]。在此区域内苏氨酸的另一个单点突变为丙氨酸已被证明取消GR二聚体的形成，抑制GR的DNA结合能力[15]。这种突变被用于创建GRdim/dim小鼠，在小鼠模型中用于GR的DNA结合独立功能的研究[16]。然而，随后的报告已经表明，GR