实现精准医疗的五大环节.doc

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1、实现精准医疗的五大环节　　十个月前，新泽西的一位76岁尿道癌患者在经过多年的传统治疗，包括手术、化学疗法和放射疗法均失败后，发展为尿道癌晚期。基因测序数据显示，这位患者的HER2基因拷贝量异常增多。据此，医生们在治疗方案中加入一种此前通常用于转移性乳腺癌的药物：针对HER2基因变异的注射用曲妥珠单抗（Herceptin），治疗一段时间后，患者病情得到明显改善。　　这只是精准医疗应用的一个小案例。由于肿瘤细胞的获得性突变会加速更多突变的发生和积累，因此导致肿瘤并不是单一的细胞群体，而是由相对混杂的亚克隆细胞群组成的。传统治疗方案对晚期和复发肿瘤往往束

2、手无策，因为晚期肿瘤含有的突变更复杂，新突变的发生和积累可能更为迅速，而且复发的肿瘤往往具有耐药性。　　而精准医疗依据分子生物学基础定义疾病亚型，为每位患者设计个体化治疗方案，在分子水平提供更精确的诊断和治疗。2015年，“精准医疗”随着奥巴马的宣言一跃成为年度热词。那么，精准医疗的实现目前还面临哪些关键环节的挑战呢？　　1.临床及生物信息整合　　精准医学的基本思想应是将临床信息、患者表型与基因蛋白谱进行整合，从而为患者量身制定精准诊断、预后及治疗策略。基于大规模组学数据和临床医学信息的整合需求，临床信息和信息学是精准医学发展的重中之重。　　患者信

3、息表型的精确性对精准医学的实施至关重要。将描述性的患者信息表型与大规模的组学数字化信息进行整合是精准医学的关键之一。目前急需制定患者信息的管理系统、标准、计算程序/软件、分析系统以及相关政策。　　自2012年国际千人基因组计划1092个人类基因数据和人类遗传变异图谱的发表和2013年英国首相卡梅伦宣布实施十万人基因组计划，肿瘤基因图谱（TCGA），DNA元件百科全书（ENCODE），以及人类蛋白质组计划（HPP）也将开始或已在进行中。　　将临床描述性信息转化为数字化临床信息学，还有许多工作要做。例如，将数字评分系统与慢性阻塞性肺疾病患者的基因谱或蛋

4、白质谱相关联，从而监测疾病特异性、级别特异性、严重程度特异性的标志物和网络动态变化。对临床医师而言，点击任意临床表型能同时找到与之相关的基因或蛋白信息，并通过这种方式指出疾病分子机制，治疗敏感性，耐药性，潜在监测系统，推测预后等，是相当令人兴奋和有意义的事情。然而，最具挑战性的难题之一是如何创建可被接受的、标准化的、可重复性的系统或模式，将临床描述性信息表型转化为数字化模型。　　2.精准的测量方法　　无论是家族性或遗传性疾病还是肿瘤、代谢、慢性炎症性疾病，都存在基因突变。鉴定体细胞突变、解释庞大而复杂的数据、检测单核苷酸变异、插入或缺失、拷贝数异常

5、、结构变异以及基因融合，优化体细胞变异，并预测个体突变的影响需要高通量同时精准的方法学。深度分析及二代测序技术的发展，使这一筛查鉴定成为可能。　　为了拓宽二代测序平台的应用范围，哈佛医学院的团队开发了能够实现单分子水平上的并行分析，获得大量蛋白质的互相作用图谱的单分子互作测序（SMI-seq）技术，可以在单分子水平上原位检测蛋白及其复合体，从根本上提升蛋白质分析的灵敏度、准确性和多重性，可以用于天然蛋白、重组蛋白、人为新蛋白和核酸等的检测。还有Loeb等人开发的双向捕获双重测序，很适合对基因组小范围区域进行测序，例如某一外显子或者血液样本中微量的病

6、毒序列。　　3.精准的生物标记物　　曾一度被认为性质单一的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），通过高通量基因表达谱技术发现，其存在显着的分子学异质性，至少存在3种基因表达亚型，这些亚型起源于B细胞分化的不同阶段，存在不同的原癌基因激活特征，适用不同的治疗方案，预后也会不同。　　事实上，疾病基因学的复杂性决定了单一的组学研究很难系统、完全地解释疾病的整体生物学行为，从而进行精准的疾病细分。因此，精准的分子标记物是精准医疗应用于临床诊断和治疗的必要因素之一。　　4.精准药物治疗　　靶向特异性药物在提高临床疗效方面已经取得巨大进展，例如，内皮生长因子受体酪

7、氨酸酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼、埃罗替尼已作为临床EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）靶向特异性治疗药物。HER2靶向制剂（拉帕替尼、帕妥珠单抗）、ABL抑制剂（伊马替尼、尼洛替尼）、MEK抑制剂（曲美替尼）和免疫检查点抑制剂抗细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）单克隆抗体制剂，易普利姆玛等均在癌症精准医疗中显现出巨大的优势和潜力。　　精准医疗为开发新的高选择性特异靶向药物提供了新的契机。人类疾病遗传学验证的靶分子可用于精确开发更有效且低毒的靶向药物。Dolsten等率先将精准医疗的概念引入药物研发中。将携带特定的遗传学变化（如异常

8、基因融合突变、甲基化、乙酰化、蛋白过表达等）的人群入组，依据人类遗传学、基因组学、二代测序、信号通路、基因相互作用网络、分