溶出度区分力判定文档.docx

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1、由于之前的多年，国内对溶出度试验未给予高度重视和科学认知，无论是在新药审评还是在药检机构后期制订国家标准时，出发点皆是为了让既有产品合格来拟定试验参数，故目前很多国内质量标准均拟定得较为宽松(如高转速、加入高浓度表面活性剂甚至有机溶剂、采用溶解度大的溶出介质等)，无区分力，借鉴性不强。国外质量标准与进口质量标准由于溶出度试验的重要性，故在我们所能查阅获取的质量标准中，很多品种的溶出度试验均具有一定的“隐晦性”。当我们获取数批原研制剂、按照质量标准试验条件检测时，结果往往都是较为快速释放情形(最多30min就已达85%)。深度剖析测定原研制剂后发现，实验条件很多不具区分力

2、，即便美国FDA公布的溶出度数据库中有的品种也如此。在FDA/CDER属下的仿制药办公室于2012年下半年推出的、“质量源于设计”理念应用于仿制药研发——速释与缓控释制剂2个研发模板中就列举了以上条件不具备区分力的研发案例。所以，若我们盲目迷信以上这些标准，秉承“照本宣科的拿来主义”，就会在仿制药开发和品质评价时误入歧途，甚至剑走偏锋，造成错误判断。但我们仍要客观认知到：国外这些质量标准的“韬光养晦”是被允许的，因为本行业为高科技、高利润、高附加值产业，原研企业出于自身利益考虑，将最具区分力的内控方法试验条件予以保密，对外公开了较为宽松的货架期质量标准。这种行为无可厚非

3、。重要的是：作为追赶者，我们的工作一定要基于对参比制剂的深度剖析和解读，秉承“知己知彼、百战不殆”的思想，获取数批参比制剂、检测关键属性，当发现既有质量标准不科学时决不能抱残守缺、以讹传讹，应予以客观合理的更改完善。所以，国家药品审评中心早在2003年就提出了“仿产品不是仿标准”的指导思想，其中的标准涵盖所有国内外既有质量标准。何种溶出曲线具有区分力本文将分别从最具开发难度、最具“制剂含金量”的五大类产品进行阐述：pH值依赖性药物制剂在进行了“pH值-溶解度”曲线测定后(至少8个点)，便可从趋势中得知本品是否为pH值依赖性制剂。若为本类型，通常会在50rpm条件下，出现

4、如下情形：溶解度高的介质中15min达85%的快速释放和在溶解度低的介质中120min都达不到85%的慢速释放。这两种情形均非内在品质呈现于外的最佳体现，因过于快速和过于慢速均不具备区分力。此时，应对溶解度急剧变化的pH值段予以细分(±0.5)，找到45~60min达85%的pH值介质和90~120min达85%的pH值介质，且溶出曲线应无拐点和突释，这样的两条曲线被认为是既不慢、又不快，最具区分力。原因如下：很多药典的溶出度试验默认45min、限度70%就是基于这种考虑：>70%+15%(通常的允许落差)>85%，此时的曲线被认为是具有代表性的溶出行为。同时，对于速释

5、制剂而言，药物在人体胃内排空时间最长不超过120min，且超过该时间点也被认为不适用于日常企业的检测和品质监督，因此第二条特征曲线被限定在120min内达到85%，这也是目前既有质量标准中几无120min后取样时间点的原因。此处需强调的是，针对释放慢的介质，无需放宽试验参数，最终溶出量未达85%仍可进行仿制制剂与原研制剂的曲线比较，因已有三条曲线达85%、且其中还含有区分力介质，故该介质无需再深入研究。难溶性口服固体制剂如在50rpm条件下任何一个介质在120min均达不到85%，则建议放宽溶出度试验参数，仍是应尽可能采用低转速和低浓度表面活性剂，仍是以45~120mi

6、n达到85%的条件确定为具有分辨力的溶出行为。治疗窗狭窄药物制剂鉴于临床使用的安全性，此类药物的体内/体外释放行为均极为关键，故质量标准中常拟定两点法：通常第一时间点释放量不得过某限度以防止突释，第二点释放量不得少于某限度以保证全部释放。如卡马西平片，《日本溶出曲线数据库》拟定5min不得过60%和30min不得少于70%;美国药典拟定10min释放量应为30~50%，45min时不得少于75%。两点法的规定即限定了溶出曲线的具体行为，又可有效防止处方中加入大量表面活性剂或增溶剂的“投机取巧”作法，值得借鉴。缓控释制剂一般设定50rpm、并以每天服用次数设定取样时间点，

7、如每天1次应测定至24h，并在该时间内曲线应呈缓慢上升状，且无突释和拐点。为更全面地进行仿制制剂的开发与品质评价，还应分别比较不同转速下与原研制剂溶出曲线的一致性，如50rpm(呈现24h释放情形)、100rpm(呈现12h释放情形)、200rpm(呈现8h释放情形);且有时在制订质量标准时，为提高质检科检测效率，拟定200rpm、8h释放控制的质量标准也是可以的。如阿斯利康制药有限公司(江苏无锡)出品的非洛地平缓释片，用法用量为一天一片，但质量标准却拟定桨板法/200rpm、7h的取样测定就是基于该考虑。肠溶制剂针对该类制剂在体内吸收的