胚胎干细胞的组蛋白修饰(二).docx

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1、一、即将表达基因启动子中的组蛋白修饰研究显示，在人类胚胎干细胞中有3/4基因启动子区的组蛋白被活化修饰，并通过DNA聚合酶Ⅱ起始转录。但是只有其中的一半能够生成可检测到的转录本。例如，H3K4me3出现在胚胎干细胞大约80％的启动子区。其中的许多区域并不能产生目前技术可检测到的全长转录本。在许多情况下这些启动子区也会有抑制性表观遗传标记H3K27me3，表现为二价性。染色质二价域多与胚胎干细胞中的分化相关基因关联，在上文中我们已经讨论过这一点(图3—4)。有趣的是，大约一半的二价染色质域都有三个转录因子0ct4、Nanog、Sox2中至少一个转录因子的结合位点

2、。二价染色质域多有PcG结合。然而，尽管胚胎干细胞中PRC1和PCR2会同时出现在许多启动子区，也有一些启动子只有一个复合物。在胚胎干细胞中，根据PRC1、PCR2同时出现或只有PCR2出现，可将二价染色质域分为两类。有趣的是，出现两种复合物的启动子区可以在分化过程中有效地保持PcG介导的染色质结构。非典型性PCR2同样也出现在人类胚胎干细胞中。这种复合物中包含EZH1——一种EZH2的同源物。含有EZH1的复合物选择性调控发育相关关键基因，抑制这些基因的表达可以阻止胚胎干细胞的分化。基因功能丧失实验证实PRC2(和H3K27me3)在胚胎干细胞中发挥着至关重

3、要的作用。PRC2成分的缺失可以导致胚胎干细胞分化缺陷。然而，纯合删除Eed、Suz12或Ezh2后，小鼠囊胚中仍可分离出胚胎干细胞并能够在体外传代。最近对Jarid2(与Jarid1家族密切相关)的研究显示Jarid2能调控PRC2的催化活性及其定位，从而可以精细调控H3K27me3水平。已知Jarid2在胚胎干细胞和诱导多能干细胞中高表达并对分化至关重要，但似乎与胚胎干细胞的自我更新无关。最近，有表观遗传学研究试图鉴定H3K4me3、H3K27me3之外的二价染色质域。目前已经在胚胎干细胞编码发育调控因子的二价启动子区域中鉴定出了H3K9me3。但截止到目

4、前，还没有能够成功鉴定出这种三价染色质结构。同样，有报道称组蛋白异构体H2A．Z可与PcG蛋白共定位，并与PCR2成分Suz12相互作用。但使用人类细胞(U2OS)的另一实验却证明没有被转录的常染色质基因的启动子区不存在H2A．Z。在人类胚胎干细胞中，除了H3K4me3组蛋白修饰会同时出现在活化或失活基因启动子区外，H3K56ac也有类似的分布。有趣的是，与H3K4me3相比，NANOG、SOX2和OCT4与H3K56ac结合更加紧密，说明H3K56ac参与多能性相关核心调控网络。当然，这还需要进一步功能研究予以证实。二、基因沉默相关的组蛋白表观遗传学标记包括

5、转座子和重复元件在内的基因沉默相关区域通常具有抑制性组蛋白修饰，包括H3K9me3和H4K20me3。H3K64me3(H3K64位于H3组蛋白的球状结构域)是一个新鉴定出的抑制性修饰，多位于着丝点周围异染色质。有趣的是，与分化细胞相比，H3K64me3在小鼠胚胎干细胞中水平较高，这说明分化过程中重复序列的表观遗传学修饰与胚胎干细胞的可塑性相关。功能性研究进一步证实了这些组蛋白修饰在胚胎于细胞中的重要性。一方面，失去H3K9甲基转移酶Suv39h的小鼠胚胎干细胞中会有大量的重复序列相关转录本产生。另一方面，H3K9去甲基化酶Jmjd1a和Jmijd2c被认为是

6、Oct4的靶基因。在胚胎干细胞中抑制Jmjd1a／2c的表达会导敛细胞分化拨H3K9me2／3的升高，傥明返网个去甲基化酶及H3K9甲基化水平与多能性的维持相关。