新药研究趋势与审评动态(二)

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1、2)混合控制指标:--混合的开始时间--结束时间--环境的温湿度--含量均一性--含量--水分--密度--休止角--粒度关键工艺参数:时间3)压片压片前--压片后--硬度试验--压片速度试验控制指标:--外观--硬度--脆碎度--平均片重--片重差异--含量均匀度--崩解时间--水分关键工艺参数:压力、速度4)包衣对包衣混悬液进行取样控制指标:--环境温湿度--包衣处方--微生物限度对包衣样品进行取样控制指标:--外观--厚度--长度--硬度--重量差异--平均重量--片重差异--崩解时间--水分

2、关键工艺参数:进风温度、片床温度、转速工艺验证报告1验证方案制定者、复核者、批准者签字表2验证目标3验证范围4三批样品的批生产和过程控制记录5结果与讨论6出现偏离的分析7结论药品质量监管的认知水平和变革方向注册后期---强化临床研究过程监管---强化上市前生产现场的核查---强化上市前和上市后的衔接---要求体现处方工艺的规模和成熟性(重点关注)实例1.CDE发补、退审意见的案例例1.发补意见:本品中试成品率太低,建议查找原因,并补充提供工艺验证资料---例2.退审意见:1)合成工艺中间环节控制太

3、少;2)关键溶剂使用量不明确例3.退审意见:本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等尚不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可行性不能保证。例4.退审意见:外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供制备工艺过于简单。例5.发补意见:请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产。例6.退审意见:样品制备场地

4、发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。实例2:CDE电子刊物关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点建议---药审中心审评管理与协调部对一、二类药:此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的阶段性。所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的可桥接性。并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料。对三、四、五类药:在申报

5、生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的微小变更（如《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中所界定的I类变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺进行修改。对于6类(仿制药):在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而避免在临床期间修改处方与工艺。首次明确生产规模问题:对三、四、五类药:在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比较深入的研究，根据处方工

6、艺的复杂程度与既往对此类工艺的熟悉程度等进行必要的中试放大研究---工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等均一致---批量至少为工业化生产规模的十分之一对于6类(仿制药)在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床动向之二:研究探索适应中国的DMF制度目前,SFDA:起草--《药用原辅材料备案管理规定》及其相关附件国际上DMF制度状况管理范围：原料药、辅料、药包材、化学中

7、间体等，有些国家包括产品DMF管理方式：技术文档备案式管理，公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药品当局在制剂审批和生产企业检查时使用管理特点：非强制性，自愿性质；不对DMF实施审查和批准；国际DMF制度的特点保护企业秘密，DMF分为公开部分和非公开部分，保护了企业的技术秘密提高审评效率，药品管理部门对多个原辅材料的制剂引用有了提高效率的手段，企业通过直接引用DMF数据，减少了技术资料的重复申报动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实施延伸监管责任界定明确，制剂生产企业是真正

8、责任主体，并有供应商审计责任建立我国DMF制度的目标为技术审评服务有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性制剂技术文档中DMF直接引用，提高审评效率电子化CTD格式文件的申报，促进电子化审评，提高审评水平为动态核查检查服务为现场检查提供技术资料为动态GMP检查提供技术资料提高以品种为中心的检查水平提高对生产过程可控性和供应链的可溯源性为制剂企业服务促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计责任清晰，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保