应用药物化学ppt课件.ppt

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1、应用药物化学第七章药物分子设计【教学目标】通过本章教学，使学生掌握先导化合物的产生和先导化合物的优化的教学内容。【教学重点】药物先导化合物的优化。【教学难点】药物先导化合物的优化的一般方法。药物分子设计是指通过可信的构思和可信的方法，提示出具有特定药理活性的新化学体或新化合物结构。药物分子设计是科学合理地发现或发明新药的首要过程。第一节引言新药的研制成功率是很低的，全世界在两万个合成的化合物中，只有一个达到开发的适用目的。合理设计药物分子，可使化合物的活性、适应症、毒性副作用等多方面的生物活性优胜于已有的药物。心血管病、恶性

2、肿瘤、内分泌失调、免疫性疾病以及中枢神经系统疾病的药物判断疗效、毒性及安全性观察的时间较长。研究和开发新药的化学过程分为先导化合物的生产和先导化合物的优化两个阶段。先导化合物又称为原型物，是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。先导化合物不一定是优良药物。先导化合物：天然生物活性物质；根据生物化学和药理学原理衍化出的结构；化学的或物理化学的理论产生；从已知活性的药物或化合物结构中，提取出决定生物活性有共同性的部分结构作为先导物等。第二节先导物的产生在药物发展的早期，都是利用天然产物。我国研究药物的先导物，主要靠

3、中草药和医药遗产。一、天然生物活性物质最近，各种分离技术和仪器分析手段的不断发展，使分离和鉴定天然产物的研究工作能迅速、准确完成。动物和人体内源性物质如神经递质、激素、前列腺、多肽等微量活性成分，也提供了研究新药的先导物。1、青蒿素的抗疟作用青蒿素是从黄花蒿植物分离出来的含过氧键的倍半萜内酯。青蒿素对恶性疟原虫作用快、毒性低。药效关系表明：过氧键还原成醚键，活性丧失；内酯基经硼氢化钠还原成半缩醛仍保持活性;半缩醛羟基甲醚化成蒿甲醚或酯化成氢青蒿琥酯，生物活性明显提高。H还原青蒿素CH3蒿甲醚COCH2CH2CO2Na青蒿琥酯

4、2、局部麻醉药可卡因是可可树叶中分离的生物碱，可用于局部麻醉；可合成局麻药普鲁卡因；可合成麻醉作用强且作用持久的丁卡因和利多卡因。可卡因利多卡因普鲁卡因(C2H5)2丁卡因(C2H5)23、托品类解痉药由茄科植物颠茄和莨菪植物中分离出来。有很强的解除平滑肌痉挛作用，属于抗乙酰胆碱类药，与乙酰胆碱结构上有一定的相似性。CH3-N-CH2CH2-OCOCH3CH3CH3乙酰胆碱CH3-NCH-O-COCHCH2CHCH2CH2OHCH2CHCH3阿托品托品类生物碱和乙酰胆碱结构上的主要区别，是托品类的胺基醇酯有较大的空间体积，这

5、是阻断胆碱作用的主要因素。根据结构，具有拮抗作用的必须结构是：CH-COOCH2CH2N(R`)2RR和R`是取代基，其中R`是烷基，如：CH-COOCH2CH2NC2H5C2H5阿地芬宁山莨菪碱HO从颠茄中还能提取出具有解除血管痉挛和改善微循环作用的山莨菪碱和樟柳碱：樟柳碱OH4、羟基甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂血液中低密度脂蛋白胆固醇是引起动脉硬化和心肌梗塞的主要原因。羟基甲基戊二酸辅酶A还原成甲羟戊酸是限速步骤，抑制催化该步的酶的化合物是理想的降低胆固醇的药。19乙酸(活化型)多步HMG-CoAHMG-CoA还原酶NA

6、DPH胆固醇多步20美伐他汀可选择性抑制HMG-CoA还原酶，活性基团为：21二、以生物化学或药理学为基础的先导物生物化学、内分泌学和分子生物学的发展，为药物设计提供了大量的先导化合物。激素、维生素、神经传导物质等的功能、生物合成以及代谢中间体或产物，都可作为生物活性物质设计的出发点。221、巯甲丙脯酸类降血压药巯甲丙脯氨酸琥珀酰－L－脯氨酸能抑制血管紧张素转化酶活性的物质，具有降压作用。232、H2受体阻断剂的抗溃疡药24三、药物的副作用作为先导物药物有许多种药理作用时，治疗作用和副作用有时是人为选定的。药物设计中常常把原

7、来认为的副作用发展为占主导作用的治疗药。25如抗结核药物异烟肼有抗抑郁的副作用；降血压药长压定有治疗斑秃和脱发；利用阿托品的副作用研究出许多新药如扩瞳药、解痉药、抗溃疡药、止泻药等。26四、药物合成的中间体作先导物由于药物合成的中间产物的化学结构与终产物有相关性和存在相同的基团或结构片断，因而生物活性可能有类似性。异烟肼是合成硫代缩氨脲的中间体，抗结核作用强，在研制更强的抗结核药时，发现了异丙烟肼。2728五、用普筛方法发现先导物利用普通泛筛各种来源的化合物实体或“一药多用”的方法，来产生新的先导物。29先导化合物的优化第三

8、节有时需要对先导物进行改造和优化。先导化合物的优化是经过化学的方法，合成结构类似物、同源物、同系物或衍生物通过优化先导物，可以得到药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物的化合物，还可获得易服用、化学稳定和方便易用等优越性。31一、先导物优化的一般方法（一）、剖裂和拼合剖裂是对结构复杂