精品资料教学讲稿细胞周期素

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1、细胞周期素Cyclin&CDK&CKI东南大学医学院病理学系概述细胞周期素（cyclin）一组控制细胞周期的蛋白质【主要功能】是调节细胞周期，在细胞增殖和分裂中起重要作用。而肿瘤细胞的主要特点常表现为生长失控和/或）凋亡减少，因此研究细胞周期素对细胞周期的调节作用对进一步认识肿瘤的发生、发展，甚至革新治疗措施具有重要意义。细胞周期素Evans等（1983）:在海洋无脊椎动物细胞中发现细胞周期素。【种类】cyclinA、cyclinB1、cyclinB2、cyclinD1、cyclinD2、cyclinD3cyclinEcy

2、clinFcyclinHCyclinsCDKS经磷酸化、去磷酸化完成不同的生物效应调节细胞周期CDKCDK（cyclindependentkinases）是调节细胞周期的另一重要蛋白，包括CDK1~7。Cyclin应与相应的CDK相结合后方具活性，促使有关蛋白表达，进行细胞周期调控。CDK4常与cyclinD相结合，在G1期进展及肿瘤发生中起重要作用。静止期细胞可由丝裂原刺激而在诱导CDK4的表达。CDK4可能是TGF—β介导的生长抑制的靶点，下调CDK4的表达可能在细胞分化过程中起重要作用。【G1早期】cyclinDCD

3、K2或CDK4结合成为始动细胞周期的启动子【G1晚期】cyclinECDK2结合推动细胞进入S期【S期】cyclinA表达，cyclinD、cyclinE降解【S晚期、G2早期】cyclinA、cyclinB表达cdc2结合，促进细胞进入M期。Checkpoint细胞顺利完成其周期需经过若干关键性的控制点。G1晚期的STARTcheckpoint此时细胞开始又一轮DNA复制，同时也是正、负外部信号整合入细胞周期的部位。START失调节，将导致细胞越过正常的程序限制进入S期，并允许细胞复制未修复的突变DNA，从而积累形成肿瘤

4、表现型的基因改变。正调节子（如cyclin）START的异常负调节子（如CKI）哺乳动物细胞中START的调节主要靠cyclinD及其相应的CDKS。G1-cyclin指在G1/S交界处发挥作用，启动细胞周期和促进DNA合成的cyclin-------cyclinC、cyclinD、cyclinE。G1期是增殖细胞惟一能接受从外界传入的增殖或抑制增殖信息的时期。癌基因和抑癌基因产物及由抑癌基因诱导产生的CKI等抑制蛋白群，通过G1期控制点而发挥作用。探讨G1调控机制可能为从细胞周期角度研究癌变机制和对癌症基因治疗提供重要依

5、据。cyclinD它有3个亚型:D1、D2、D3，具有组织特异性cyclinD能激活CDK4或CDK6驱动细胞通过STARTcyclinD1在细胞增殖过程中意义最大，是G1期细胞增殖信号的关键蛋白质，被视为癌基因，其过度表达可致细胞增殖失控而恶性化cyclinD1cyclinD1的编码基因位于11q13上，全长约15kb，含有5个外显子，其编码蛋白含295个氨基酸，相对分子质量约34000，该蛋白半衰期很短，不足25min。它的C末端有一个PEST序列，在蛋白质转化和降解中起作用。其N末端有LX-Cys-X-Glu序列，是

6、与Rb蛋白及p107蛋白结合所必须的结合点。G1早期cyclinD1的表达高可加速细胞进入S期G1中晚期cyclinD表达高并与CDKS形成活性激酶复合物cyclinD2cyclinD2的编码基因位于12p13，称为CCND2，在正常的二倍体细胞及Rb阳性肿瘤细胞中cyclinD2的表达呈波动状态，其峰值在G1晚期。给G1期细胞微量注射cyclinD2抗体，可使表达cyclinD2的淋巴细胞停滞在G1期，说明cyclinD2是细胞从G1期间S期转移所必须的。cyclinD3cyclinD3的编码基因位于染色体6p21，称为

7、CCND3。正常和恶性组织中未见cyclinD3基因异常及其蛋白的过度表达。目前认为cyclinD3似乎不直接反映恶性度，而是肿瘤发展到晚期的结果。cyclinD是肿瘤抑制蛋白Rb调节细胞周期的基础。Rb基因与转录因子E2F结合并阻止相应基因转录表达，抑制细胞生长。cyclinD1-CDK4复合物可看做G1期Rb蛋白激酶，它能结合Rb的末端LXCXE区域，磷酸化Rb蛋白，使转录因子释放，导致G1/S转化。低磷酸化的Rb蛋白能使细胞停滞于G1期。cyclinD1与Rb的功能是相互依赖的，缺乏Rb功能的细胞显微注射cyclin

8、D1抗体后，不能使细胞停滞于S期之前。低磷酸化的Rb还可刺激cyclinD1的转录，使其合成增加，并活化再导致Rb磷酸化，这样形成负反馈环以调节cyclinD1的表达正常时，cyclinD1在G1期极低水平恒定cyclinD1过度表达导致G1期缩短。cyclinD1导入鼠fibroblast使之易于转化