药物合成反应第二章烃化反应课件.ppt

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1、第二章烃化反应有机物分子中氢原子(包括-OH、-NH2、-SH、-C上的氢原子)被烃基取代的反应第一节氧原子上的烃化反应一醇的O—烃化1卤代烃为烃化剂(1)伯卤代烷按SN2历程，叔卤代烷按SN1历程，得烯烃。仲卤代烷按SN1和SN2历程；RI>RBr>RCl(活性)(2)采用RO-、OH-试剂。溶剂：ROH、DMSO、DMF、HMPT等；Ph吸电子作用，使O更稳定(3)用ROTl作试剂(改进的williamson合成法)(4)用NaH作试剂,可得立体专一性的甲醚(5)卤代醇在碱性条件下,环化为分子内Willia

2、mson反应(6)叔卤代烃在特殊条件下，也可制得叔醚(7)当有强吸电子基存在于芳环上时,X可被亲核取代。芳环上的亲核取代(周效磺胺)碱催化机理:2环氧乙烷为烃化剂酸催化机理:Nu二酚的O-烃化碱:NaOH、Na2CO3溶剂：水、醇、丙酮、DMF、DMSO、苯、二甲苯试剂：R-X、Me2SO4、CH2N2镇痛药降压药甲基多巴中间体活性：-COOH>-OH三醇、酚羟基的保护1甲醚保护基适合于保护酚羟基，不适合于保护醇羟基缺点：温度高时结构发生改变缺点：只脱COOMe邻位-OMe2叔丁醚保护基3苄基醚保护基抗肿瘤药阿

3、糖胞苷4四氢吡喃醚保护基(相当于对双键加成)对碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化、酰化稳定；用酸处理，可脱除。第二节氮原子上的烃化反应一氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺(RCH2NH2)的制备(1)NH3大过量(2)Gabriel合成法(多采用肼解)(条件苛刻)(3)环六亚甲基四胺(NH3+HCHO)法乌洛托品(4)C数>5的醛与NH3与在Raney镍存在下还原烃化法2仲胺的制备(1)由仲卤代烃制备(2)Hinsberg反应(3)还原烃化法3叔胺的制备(1)仲胺与卤代烃作用(降压药伏降中间体)(2)还原烃化法二芳香

4、胺及杂环胺的N-烃化1N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备(1)苯胺与卤代烃反应(2)芳胺与脂肪伯醇反应(3)酰胺法(4)伯胺与羰基化合物反应(1)苯胺与卤代烃反应(2)芳胺与脂肪伯醇反应(3)酰胺法(4)伯胺与羰基化合物反应2芳胺的N-芳烃化U11mann反应氯灭酸3杂环胺N-烃化A物:1位酸性较强，应在碱性介质下反应才能甲基化；3位和7位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可被甲基化。选择不同条件，可得不同产物。第三节碳原子上的烃化反应一芳烃的烃化(1)反应速度:叔碳>仲碳>伯碳RF>RCl>RBr>RI，也

5、可用ROH、烯等作烃化剂(2)供电子基(芳环上)有利于反应，吸电子基不利于反应O、P产物如：(3)AlCl3、BF3等Lewis酸，也可用质子酸(不反应)(4)有异构化产物(稳定)二炔烃的烃化1RI>RBr>RCl>RF中等分子量的卤化物好,仲、叔及位有侧链时易消除(强碱作用下)。不易反应需要无水操作，否则生成醇及醚等.例如：三羰基化合物位C-烃化1活性亚甲基化合物的C-烃化(1)可用来合成酮和羧酸(2)双烃化反应(3)可引入两个烃基先引入大基团,后引入小基团(4)副反应仲、叔卤代烃进行烃化反应时，易脱卤化氢2

6、酮的位C-烃化动力学控制：非质子溶剂，酮不过量热力学控制：质子溶剂，酮过量均采用Ph3CLi强碱动力学控制28%72%热力学控制(酮过量)94%6%3烯胺C-烃化相排斥90%10%ABA:稳定，B不稳定。要求N和共平面，故A稳定。66%四相转移烃化反应有机相水相有机相水相有机相水相若不加R4NCl，反应几天也得不到壬腈，加入少量R4NCl后，2h即定量得到壬腈。加冠醚，也可达到此目的18-冠-6冠醚与络合，使转移至有机相中，加速反应进行。1O-烃化2N-烃化3C-烃化