磷酸氯喹的生产工艺原理ppt课件.ppt

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1、第九章磷酸氯喹的生产工艺原理主要内容第一节概述第二节合成路线及其选择第三节2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程第四节N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程第五节磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程第一节概述理化性质本品白色结晶粉末，无嗅，味苦；遇日光渐变色。熔点192~195℃.在水中易溶，乙醇、乙醚、氯仿或苯中几乎不溶。用途主要抗疟药之一，对各种疟原虫红细胞型的裂殖体有抑制作用。副作用有轻度皮肤瘙痒、胃肠不适、耳鸣、头晕等反应第二节合成路线及其选择逆合成分析哪一条路线比较合适？亲电试剂Ⅰ和Ⅳ强弱比较：电子云密度低的亲电性较强Ⅰ中的N原子和4-Cl都使C4的电子云密度降低，

2、Ⅰ比Ⅳ的亲电性强亲核试剂Ⅱ和Ⅲ的强弱比较：电子云密度较高的活泼（-NH2）Ⅲ中是喹啉环上N原子的吸电子效应，降低氨基上N原子的电子云密度；Ⅱ中烃基的给电子效应，增加氨基上N的电子云密度，Ⅱ比Ⅲ的亲核性强综上所述，选用第一条合成路线一、二氯喹啉的合成路线副反应，通过增加酯的空间位阻来避免该位点的反应1.丁酮二酸二乙酯法：总收率28.9%，工艺过程繁杂，原辅材料较贵，有多量的5-氯异构体生成，分离麻烦位阻小2.乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75~78%分步收率高，无异构体产生，但原料（Ⅰ）难得，使本法应用受到限制位阻大3.改进的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75%二.N-

3、(4-氨基戊基）-二乙胺的合成关键中间体1.糠醛-氢氧化法2.糠醛-肟氧化法羟胺价格较贵3.乙酰乙酸乙酯-二卤乙烷法4.乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法第三节2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程一.原甲酸三乙酯的制备1.工艺原理2.反应条件及影响因素配料比：氯仿：乙醇钠=1:3（1）二氯卡宾易和水反应，生成CO、HCOOH、HCl，反应应控制氯仿的含水量（2）卡宾反应为放热反应，控制反应温度55~60℃（3）pH值控制在9~10，pH＞10时应补加氯仿；pH6.5~7.5，达反应终点3.工艺过程（P165）二.间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的制备1.工艺原理第一阶段：单分子亲核取

4、代反应（SN1）三氟化硼是路易斯酸，对反应具有催化作用再一次单分子亲核取代反应（SN1）第二阶段：单分子消除（E1）第三阶段：亚胺基亲核加成反应（AN）2.反应条件及影响因素配料比：原甲酸三乙酯稍微过量5%，保证收率提高；丙二酸二乙酯过量20%，保证反应速率催化剂：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（P168，表9-1）含水量：反应的进行水分影响SN1和AN反应温度和时间：3.工艺过程三.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯的制备1.工艺原理：加成消除过程若进攻这个位置，位阻太大，因此生成的副产物较少，几乎分离不出来副产物2.反应条件及影响因素反应温度：反应时间：导热介质的用量：3.

5、工艺过程四.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸的制备1.工艺原理碱性水解：双分子亲核反应，不可逆酸性水解：双分子亲核取代反应，可逆质子氢进攻羰基氧，（R）位阻较大，酸性水解不易进行2.反应条件及影响因素生产中一般采用酸水解，因为碱水解完毕后，需加酸中和才能分离出喹啉酸，劳动强度大，设备较多。酸水解:酸的浓度增大，反应速率增快；但酸的浓度太大，会发生逆反应（酯化反应)，必须控制酸的浓度。3.工艺过程五.7-氯-4-羟基喹啉的制备1.工艺原理：芳环上的脱羧反应，亲电取代反应羧基附近有强吸电子基时，反应更易于进行7-氯-4-羟基喹啉的脱羧反应：2.反应条件和影响因素温度：影响脱羧反应的

6、速度传热介质的用量：搅拌3.工艺过程六.二氯喹啉的制备1.工艺原理：双分子亲核取代反应（SN2)2.反应条件及影响因素卤化剂的选择：氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷（液体，加料方便，良好溶剂）投料比：7-氯-4-羟基喹啉：POCl3=1:1.01溶剂：氯仿，甲苯，苯，石蜡油等反应温度：95~100℃水分：水会和三氯氧磷发生作用，并其能是产物分解，应避免水的引入第四节N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程一.γ-乙酰正丙醇的制备1.工艺原理副反应2.反应条件合影响因素催化剂：种类及用量酸的用量：通氢速率：反应时间：3.工艺过程二.5-溴代-2-戊酮的制备2.反应条件及影

7、响因素投料比：反应速率受γ-乙酰正丙醇和溴化氢浓度的影响，γ-乙酰正丙醇：NaBr：浓硫酸=1:1.3:1.76浓硫酸的加入速度反应温度：温度过高，将会发生脱水反应3.工艺过程三.二乙胺基-2-戊酮的制备1.工艺原理：胺化反应，SN22.反应条件和影响因素配料比：5-溴代-2-戊酮：二乙胺1:2反应温度：放热反应，严格控制反应温度温度过高导致可能发生的副反应（消除反应）水分的影响：严格控制水分3.工艺过程4.使用5-氯代2-戊酮代替5-溴代-2-戊酮的条件氯原子的化学活性不如溴原子，反应速率较慢，需加压