肿瘤分子生物学进展ppt课件.ppt

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1、肿瘤分子生物学研究进展关勇军中南大学肿瘤研究所2006年2月中国（1990-1992）与美国（1990-1991）恶性肿瘤调整死亡率（1/10万）比较世界卫生组织（WHO）提出肿瘤防治目标：如能将现有的科学技术手段充分加以应用，则肿瘤的发生将因适当的预防措施而减少1/3;1/3的肿瘤患者将因早诊技术的恰当应用而发现于早期并得以根治;剩余1/3的患者将因适当治疗措施而延长生命并使生活质量得到改善。失控性生长分化障碍浸润与转移肿瘤的基本生物学特征Hanahan及Weinberg将肿瘤的发生发展归结为

2、五大事件：阻止细胞增殖的信号失控促进细胞分化的信号失调细胞获得持续增殖的能力逃避凋亡机制具有侵袭能力及诱导血管生成肿瘤共性问题：Uncontrolledgrowth•Proliferation(Toomuchbirth)•Apoptosis(Toolessdeath)细胞周期正常运行需要足够的信号以及高度有序，其紊乱将导致细胞增殖、死亡改变，因此肿瘤是细胞周期病。诺贝尔科学奖告诉我们什么？LelandHartwellPaulNurseTimHunt因发现了一类细胞周期调控基因而获此殊荣。这些基因

3、中有一个被命名为“起始（start）”，它在细胞周期调控的第一步中起着关键作用。哈特韦尔还引入了“检测点（checkpoint）”这一概念，这对理解细胞周期如何运行和运转颇有帮助。运用遗传学和分子生物学方法首次鉴定、克隆出细胞周期的关键调控子之CDK分子（周期素依赖性激酶）。他还发现CDK在进化中高度保守，它可使其他蛋白质磷酸化，从而使细胞沿着细胞周期不断地进行分裂。第一个发现了周期素(cyclin)，这是一类蛋白质，是CDK的调控分子。亨特在研究中发现，周期素在每次细胞分裂过程中均发生周期性

4、的降解，后来证明这是细胞周期调控的一种普遍性的重要机制。2001年三位获奖者对细胞周期研究的主要贡献2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究荣获诺贝尔生理与医学奖“细胞周期在细胞增殖、凋亡中的调控作用，使其在维护基因组稳定性中具有重要意义”DNARepair-------CellCycle-------Apoptosis中心环节checkpoints癌变过程中侵袭与转移驱动机制不断加强原位肿瘤侵袭性肿瘤

5、转移瘤癌变过程中侵袭与转移监控机制不断减弱肿瘤分子生物学：从分子水平研究肿瘤发生发展规律的学科分子肿瘤学:肿瘤发病的分子基础肿瘤诊治的分子基础一、肿瘤发病的分子基础肿瘤是一类全身性疾病，涉及多种因素、多个阶段、多个基因的病理过程多因素：化学因素、物理因素、生物因素遗传因素多阶段：激发、促进、进展和转移；多基因：瘤基因、抑瘤基因、损伤修复基因等。（一）环境因素与遗传因素1、理化因素：结合破坏生物大分子2、生物因素：细菌（如HP）、病毒RNA肿瘤病毒DNA肿瘤病毒3、遗传因素：遗传缺陷（如胚细胞突变

6、）基因多态性（如SNP）常见的遗传性肿瘤和肿瘤综合症名称　基因染色体定位常见肿瘤病理学视网膜细胞瘤Rb13q14肉瘤Wilm瘤WT-111p13胚胎肾细胞瘤乳腺/卵巢综合征BRCA117q12乳腺癌、卵巢癌家族性腺瘤样肠息肉APC5q21结直肠癌遗传性非息肉性结肠癌MLH13p21结直肠癌Li—Fraumeni综合征p5317p13肉瘤、乳腺癌、脑瘤Fanconi贫血综合征FAA9q22.3急性单核细胞白血病Bloom综合征BLM15q26.1造血系统肿瘤着色性干皮病XPA-GM皮肤癌（二）癌变

7、的二阶段与多阶段学说Initiation-promotionmodelDMBAVehiclecontrol-6monthsDMBACrotonoil-6months0tumoursMultipletumoursModeloriginallysetupdosingmouseskinDMBACrotonoil-6months0tumours结肠癌多阶段COX-2EGFRTGF-bAPCK-RASPRL3NormalepitheliumTubularadenomaVillousadenomaAdeno

8、carcinomaMetastasisP53TGFb-RII18qLOH(SMAD2,SMAD4,DCC)MicrosatelliteInstability(MLH1,MSH2,PMS2,PMS1)Multi-StepCarcinogenesisofColonCancerrasMetC-erbB2rasp53HLAerbB2Mdm2EGFRATMMetAKT2p16p53APCNm23RBOverexpressionMutationAmplificationDeletion肿瘤相关基因变异与肠型