心衰的发病机制及展望课件.ppt

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1、慢性心力衰竭是心血管领域最后的堡垒发病率逐年增加，是严重的公共健康问题心肌病变或心室容量、压力超负荷导致心排血量下降所出现的临床综合征各种病因所致器质性心脏病的临床终末阶段既往认识神经体液因子紊乱心肌重构目前:治疗已使部分慢性心力衰竭患者病程稳定，部分逆转心肌重构，多数最终走向终末期心力衰竭神经体液机制仍不能完全解释其病程进展心衰是多种病因引起的一种病理生理状态肾素-血管紧张素系统的新成员交感神经系统的新作用衰竭心脏代谢重构机制心衰发病机制的基因研究现状炎症反应与心力衰竭的新认识心力衰竭发病新机制肾素-血管紧张素系统（RAS）过度

2、激活是心衰发生发展的重要决定因素，抑制AngII水平和活性是心衰治疗的主要目标之一一种血管紧张素转换酶同系物，命名为血管紧张素转换酶2（Angiotensinconveringenzyme2，ACE2），针对ACE2的基因和药物治疗将可能成为控制RAS过度激活的一个新方向ACE2：结构：ACE2蛋白结构上有42%成分与ACE保持一致表达：部位局限，主要在：心脏、肾脏和睾丸效应：主要生物学效应是降解ANGII，产生ANG1-7血管紧张素原肾素ANGI靡酶ANGIIACE2？ANG1-9ACEACE2ANG1-7ACEACE血管扩张A

3、T1受体血管收缩细胞增殖肥厚AT2受体AT1-7受体无活性片段ACE2在RAS中的生物学效应ANG1-7与ANGII的效应相反舒张血管、抗增生、抗炎症的作用ANGII是产生ANG1-7的主要酶底物，心脏合成ANG1-7主要依赖ACE2的活性ACE2的主要生物学效应如图：ACE2基因敲除心功能受损呈进行性加重趋势ACE2基因敲除+敲除ACE基因，使原本受损的心功能完全恢复正常，提示其平衡表达能维持正常心功能主动脉缩窄+ACE2基因敲除出现更加严重心肌肥厚和心脏扩大，心脏收缩功能下降和胚胎基因表达，死亡率明显增加扩心病、缺血性心肌病A

4、CE2m升高心衰时ACE2表达上调可能是机体的一种代偿机制非缺血性心肌病患者心肌组织ACE2表达上调，而缺血性心肌病患者ACE2表达无变化ACE2的表达可能与病因有关RAS存在两条功能相反的通路，分别是ACE产生ANGII和ACE2产生ANG1-7两条通路的平衡对维持心脏正常结构功能有重要意义ACEI、ARB和醛固酮受体阻滞剂除可直接抑制AngII活性外，还可升高ACE2和Ang1-7水平ACE2的发现使RAS变得更加复杂心衰时交感神经系统显著激活β3肾上腺素能受体在1989年被首次报道新近证实心衰时心肌组织β受体表达发生明显变化

5、β1受体和β3受体，而β2受体非衰竭心脏：β1、β2受体经cAMP发挥心肌正性肌力作用β3受体与抑制性鸟苷酸结合蛋白（Gi蛋白），使心肌收缩力降低，产生负性肌力作用三种β受体亚型通过不同信号通路调节心功能：衰竭心脏：儿茶酚胺β1、β2受体，与心衰严重程度相关心衰早期，β3受体保护心脏免于高水平儿茶酚胺所致的心肌损伤，起“安全阀”作用心衰晚期，β1受体对儿茶酚胺弱反应，β3受体的代偿机制变为适应不良，加剧衰竭心脏功能下降除负性肌力外，近来研究发现β3受体还参与心肌能量代谢和细胞凋亡心肌利用脂肪酸障碍，心肌局部脂肪酸蓄积脂肪酸增多增加

6、心肌耗氧量，影响心肌能量代谢，引起严重心律失常β3受体增加心肌细胞凋亡干预β3受体可拮抗负性肌力作用，改善心肌细胞能量代谢，减轻细胞凋亡，提高心功能β3受体阻滞剂建议应用在收缩功能严重受损的终末期心衰患者可能成为心衰治疗的新选择心肌代谢特点心脏耗能位居全身所有器官之首，平均10～15秒心脏的三磷酸腺苷（ATP）库会更新一次心脏是一个“杂食家”，可利用多种能源底物，主要是游离脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸和氨基酸脂肪酸氧化为心肌细胞提供约60%～90%的能量，葡萄糖氧化提供约10%～40%的能量ATP是心肌可直接利用的能量形式磷酸

7、肌酸是ATP能量储存形式，通过肌酸激酶能量穿梭供能，当能量需求超过能量供应时，磷酸肌酸水平下降，使ATP尽量保持在正常水平心力衰竭是一种慢性代谢病底物利用障碍和能量物质缺乏将促进心肌重构和慢性心力衰竭病程的进展心肌重构是心力衰竭病程进展中的主要病理生理变化心肌代谢紊乱直接和间接促进了心肌重构的进展衰竭心肌代谢重构（metabolicremodeling）心力衰竭时，心肌糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构，最终导致心力衰竭的发生和发展一、心脏底物利用的转

8、变心力衰竭心肌能量代谢底物发生变化，临床研究有限，存在争议衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP，脂肪酸氧化代谢，呈现出胚胎时期能量代谢的特点心力衰竭时心肌代谢所利用的底物由脂肪酸向葡萄糖转化具体表现：长链酰基辅酶A脱氢酶(LCAD)和中链酰基辅酶A脱氢酶(