浅谈逆向工程在仿制药开发中的应用.doc

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1、浅谈逆向工程在仿制药开发中的应用药研2017-10-27+关注各位医药界的大神们好，我是一个第三方公司里•个小小的分析工程师,主要从事未知物分析，近半年的时间接触到原研药逆向工程,这里和兴家交流-下工作情况，主要还是需要向大家学习.以下就根据自己这半年的学习总结了…些些，对于逆向工程本人还是没有那么专业，如有不对的地方期塑大家批评指正。浅谈逆向工程的主要研究内容、研兗思路和关键技术通过具体案例分享逆向工程的应用正文什么是逆向工稈?这里所讲的逆向工程主要是原研药也就是参比制剂逆向工程，是一种药品制备再现的过程，也就是对冃标原研药进行逆向分析，从

2、而得岀定性配方、原料前的晶型、辅料的含量及制备工艺等耍索，以制备出质量和疗效力原研药…致的产品。逆向工程的应川冇助干降低制剂开发的难度、减少处方开发的工作量、缩短研发的时间，进而提高BE的通过率。逆向工程研究并非100%和原研一致，这也是不可能做到的，而是要做到关健指标和原研…致。得出关键性指标数据，帮助药企缩短研发时间，抢占市场先机。我司是在16年的时候大力发展医药歩业。那个时候接触到…致性评价，发现很2药企需要对原糾药进行剖析，以缩短制剂研发吋间，抢占市场。因此，我司开始若手准备这块业务，对接并服务药企。那么如何进行仿制前逆向研丸呢？一、

3、调研工欲善其爭必先利其器。欧美的药监局数据库均对中国开放，找到原研制剂的相关资料并不难。另外，很多药企穹户是可以提供相关资料的。主婆是重点关注原研药的处方成分、单位重虽、外观、原料药品型、包衣材料、包装材料、以及英临床和药代动力学参数。可以通过資询相关的专利、专业的数据库、药监局官网和百科铮调研以上相关参数资料。我司的重点是对原研药进行剖析,包括原研药'PAPI和辅料的成分，尤乳是辅料成分，需要针对性的弈找相关辅料的性两、性能及定性定屋的方法。二、剖析逆向工程生要的御究内容是原料药、辅料和工艺。首先原料药的品型、粒度及杂质等都会影响其效用，因

4、此需要前期确认原料药的这些关键性参数。我司针对这■-块有分子结构确证和杂质方法开发等服务。其次就是辅料，辅料是制剂屮补谍缺少的部分，具有赋型、崩解、稳定等作用。辅料的含虽、型号等都需耍进行确认才能够保证与原研药的一致性解码一个参比制剂的定鈕成分，首先应该确运哪种辅料最影响处方的性能质屋（即稳定性或溶解性）°这些数据将提供冇关逆向工程所需要的资源信息。对辅料的定跆是-项挑战，因为其他辅料可能会干扰。因此辅料必须百先从使用技术，如溶解性，实现片剂基质分藹，常用的方法有高效液相色诺法、高效薄层层析法和分子排阻色谱法等。再一个就是制备工艺，工艺的不同

5、也会对药效产生影响，所以需要尽可能的还原制备工艺，尤瓦是制粒的方式。1、原料药的晶型首先需要通过在询相关专利确认原研制剂屮原料药的晶型及粒径等信息，其次就是通过X射线粉末衍射、红外光谱法、热分析及拉曼光谱法等分析手段，确认原料药的品型。目前片剂中晶型检测常用X射线粉末衍射。除乳辅外，其他辅料无期显的品型衍射。通过对比原料药、原研制剂和门制剂在相同条件卞的XRD测试图，确定原料药的品型结构。如果判断两个晶态样品的晶型物质状态是否一致时，应该满足衍射峰的数章相同、衍射峰位買哄洼范围在±0.2。内。如果满足以匕条件，町以认为晶型-致。这个方法主耍是

6、针对拥育品型的原料药且原料药占比比较高的制剂。2、辅料的含量可以查阅相关文献等资料，确定辅料纽成及人致介量。片剂中常川的辅料微晶纤维索、乳權、淀粉、硬脂酸镁、梭甲基纤维索钠、聚乙烯毗咯烷酣等。对辅料會量进行测定在仿制药研发中尤为币•要。常川的辅料含暈別析方法冇元索分析法、色谱光谱法、洗涤分离法等。其中元索分析法主耍测试手段有ICP-OES和ICP-MS等，针对硬脂酸镁、二氧化碓等还右特征元索的辅料的测定。色谱、光诺法包括HPLC、GC-MS、LC-MS和UV等手段，乳糖的含鱼可以通过HPLC-ELSD法进行测定。酸脂酸可以通过GC-MS进行测

7、定。十二烷基硫酸钠可以通过LC-MS进行测定。洗涤分离法主要是针对样品屮不溶辅料，如淀粉、微晶纤维素等。片剂中常川的辅料除微品纤维素和攸脂酸镁不溶外，其他儿乎全溶，因此可以通过对片剂进行溶剂洗涤分析，称取不容物的含虽，得出微品纤维索的含虽。3、工艺由于我司没右制药经验,这…块研究的比较少。关于工艺方面，目前只是通过扫描电镜方法观察制剂的微观形貌，试图从中找出相关规律。这里比较好确认的是微丸适粒，在扫描电镜下可以很淸楚的看到微丸颗粒。三、案例分析1、液体制剂以扯酸英西沙星滴眼液为例，原研说明书上公布其辅料右硼酸、氯化钠和注射用水，可能还右盐般或

8、者氮氣化钠调节pH用。结合原研说明书上的佯i息，对制剂进行相关的测试分析，由此就可以确认处方，避免了处方筛选的过程。具体如下：成分定性定般盐酸莫西沙星ER、MS、N