培哚普利叔丁胺盐的合成.pdf

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1、化学世界培哚普利叔丁胺盐的合成杨新华(南京苏中药物研究有限公司，江苏南京210016)摘要：以(2S，3aS，7口s)一八氢吲哚一2一羧酸和N-[(1S)-(1-乙氧羰基)一丁基]一(S)一丙氨酸为原料，经酯化、缩合、氢化3步反应合成培哚普利叔丁胺盐，总收率为46。产物经IR、NMR和质谱进行了确认。对文献工艺条件进行了优化，操作简便，成本低，适合工业化生产。关键词：培哚普利；(2S，3aS，7aS)一八氢吲哚一2一羧酸；N_[(1S)一(1一乙氧羰基)一丁基]一(s)一丙氨酸；合成中图分类号：R914文献标志码：A文章编号：0367—6358(2010)09—0552—03Synthesi

2、sofPerindoprilErbumineYANGXin—hua(NanjingSuzhongPharmaceuticalResearchCo．，Ltd．，JiangsuNanjing210016，China)Abstract：Perindoprilerbuminewaspreparedfrom(2S，3aS，7口S)一octahydrnind0le一2一carboxylicacidand[(S)一1-carbethoxy-1一buty1]一(S)一alanineasstartingmaterialviathreestepsincludingesterification，condensat

3、ionandhydrogenation．Thetotalyield‘ofperindoprilerbuminewas46％．TheproductwasconfirmedbyIR、NMRandMS．Technicalparameterswereoptimized，SOtheprocesswaseasilymanipulated，costsavingandsuitableforindustrialproduction．Keywords：perindopril；(2S，3aS，7aS)一octahydroindoIe一2一carboxy1icacid；、-『_[(S)一1一carbethoxy一1

4、一buty1]：(S)一alanine；synthesis培哚普利(perindoprilerbumine1)最早由法国本文参照文献r2方法，以(2S，3aS，7aS)一八氢吲哚一施维雅公司研制成功并于1989年在法国上市。2一羧酸和[(1S)一(1-乙氧羰基)一丁基]一(s)一丙氨1999年施维雅公司的培哚普利获准进入我国市场，酸为原料通过活性酯法合成培哚普利，对文献中工商品名为雅施达。培哚普利是一种有效降压、耐受艺条件进行了优化，简化操作，降低成本。良好的长效血管紧张素转换酶抑制剂，具有高的组1实验部分织血管紧张素转换酶亲和力、能增强缓激肽水平，确1．1仪器与试剂证的抗缺血、抗动脉粥样硬

5、化疗效以及对血管保护WZZ一2B型自动指示旋光仪(上海精密科学仪特性，临床用于治疗高血压与充血性心力衰竭口]。器有限公司)；BrukerAV一500型核磁共振仪(瑞士培哚普利的合成由中间体母核(2S，3aS，7aS)一Bruker公司，TMS为内标)；VGZAB-HS型质谱仪八氢吲哚一2一羧酸和中间体侧链N一[(1s)一(1一乙氧羰(英国VG公司)；NicoletImpact410型红外光谱仪基)一丁基]一(s)一丙氨酸通过活性酯法[2]，酰氯法口]，(美国Nicolet公司，KBr压片)。内酸酐法[4]等多种途径合成，其中酰氯法收率低，成(2S，3aS，7aS)一八氢吲哚-2-羧酸和Ⅳ_[

6、(1S)-本高，内酸酐法合成过程中要使用毒性很大的光气。(1-乙氧羰基)一丁基]一(S)一丙氨酸(江阴市永达化工收稿日期：2010-01—18作者简介：杨新华(1917~)，男，江西赣州人，硕士，工程师，主要从事药物及中间体的合成。E-mail：yangxinhua2002@163．COrn。第9期化学世界·553·有限公司，含量99,0以七)；其他试剂为分析纯。HC6HsCH2OHHHc—二一s。，HH3H一COOB“Pd．C(cH5hN，HOBt,DCC一4ooC0OH∞(CH3)3CNH2：＼／11．2《23aS，7aS)一八氢吲哚一2一羧酸苄酯对甲苯(dec)，[a]=-64．8(c

7、一1．0，Et0H)。产物在核磁磺翳撞(3瀚合戍共振测试中存在两种构象：trans式和cis式，文献嘲褥￡i18213"I?'1；(9S，3aS，7aS)-／＼氢吲也有报道。HNMR(CDCl3)／×10～：0．87～～2援酸(2)、i5mI(I30．0mmo1)苯甲醇(Bn)、0．92(m，3H)，1．11～1．77(m，27H)，1．98(m，2H)，2Sg《lJj2intoo1)对}}{苯磺酸和100m