绝了!不再杀死它们!科学家竟然把乳腺癌细胞变成脂肪细胞Cancer-Cell重磅报道.docx

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1、绝了！不再杀死它们！科学家竟然把乳腺癌细胞变成脂肪细胞

2、CancerCell重磅报道APExBIO1月14日，国际著名期刊《CancerCell》报道了一项重磅研究，来自瑞士巴塞尔大学的研究团队将两种FDA批准的药物联合起来显著抑制原发性乳腺肿瘤的侵袭和转移，这不是利用药物将乳腺癌细胞杀死，而是将乳腺癌细胞转化为了脂肪细胞。这真是“BetterFatThanDead”——前所未闻！这种“新奇”方法的诞生为乳腺癌的治疗甚至其他癌症的治疗打开了新视野，对癌症相关的研究具有重要的借鉴意义。研究论文题目为：“GainFat—L

3、oseMetastasis:ConvertingInvasiveBreastCancerCellsintoAdipocytesInhibitsCancerMetastasis”。 ▲CancerCell.JANUARY14,2019. 原发部位的肿瘤细胞要想侵袭到血管并在其他部位定植必须经历一个很重要的过程——上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）。在胚胎形成过程中，细胞可以从上皮状态转变为间质状态（EMT），也可以从间质状态转变为上皮状态（MET）。为了维持内稳态，

4、这些过程都是严格控制的。目前，人们几乎都是用药理学靶向EMT相关的途径。也有人想逆转EMT过程，但是MET已被证明会引起远处器官中弥散性癌细胞的转移性生长。 然而，癌细胞在经历EMT时表现出高度的适应性–即可塑性。Ishay-Ronen等人正是利用癌细胞的这一特性开发了一种新型的治疗方法。▲将经历EMT的原发肿瘤细胞变成有丝分裂后脂肪细胞 研究人员发现是间质而不是上皮小鼠乳腺肿瘤细胞可以被药物诱导进行脂肪形成，即EMT衍生的乳腺癌细胞但不是上皮癌细胞可被诱导分化为脂肪细胞（Adipocytes）。诱导形成的细胞强效表达

5、C/EBPα（脂肪生成调节因子）和形成脂质液滴。 ▲EMT衍生的乳腺癌细胞分化成脂肪细胞。上皮Py2T细胞用TGF-β处理20多天可以诱导完整的EMT变成间质型Py2T-LT细胞，上皮MTflECad细胞在Cre重组酶介导的E-钙粘蛋白消融后经历EMT变为MTΔECad细胞。用胰岛素、地塞米松、罗格列酮和BMP2处理间质（MTΔEcad和Py2T-LT），上皮（MTflEcad和Py2T）癌细胞和成纤维细胞前脂肪细胞（3T3-L1，阳性对照，诱导脂肪生成的金标准）以诱导脂肪形成。红色为脂质液滴（Lipiddroplet

6、s）。C/EBPα是脂肪生成调节因子。 乳腺肿瘤细胞分化来的脂肪细胞是真正的功能性的脂肪细胞。因为它们都表达脂肪细胞特异性标志物（如C/EPBα，PPARγ2，FABP4），具有类似的脂肪细胞代谢特征和转录组特征，以及间质形态学特征的缺失。值得注意的是，源自癌细胞的这些脂肪细胞处于有丝分裂后。而且这种分化是不可逆的，因为去除了诱导药物也不会导致细胞内脂质液滴的缺失，癌细胞变为脂肪细胞后不会又变成乳腺癌细胞。 ▲分化成脂肪细胞的MTΔECad细胞几乎完全丧失增殖能力 在小鼠实验中，研究人员成功使用两种FDA批准的药物将快

7、速分裂并具有侵袭性的间质乳腺癌细胞转化为了不再分裂的脂肪细胞。这可以阻止肿瘤侵入邻近的组织和血管，并且不会形成进一步的转移。两种药物的组合是罗格列酮（Rosiglitazone，一种广泛用于治疗糖尿病的PPARγ抑制剂）和曲美替尼（Trametinib，一种MEK抑制剂）。跟单独使用肿瘤治疗药物Trametinib相比，组合治疗虽然没有显著抑制肿瘤的生长，但是显著抑制了肿瘤的侵袭和转移。组合治疗对小鼠没有产生毒性作用。 临床前模型更加证实了这种脂肪生成疗法的效果。药物组合治疗的原发肿瘤中检测到高数量的人源脂肪细胞，转移

8、到肺的肿瘤细胞显著减少。 ▲PDX人乳腺癌模型中，组合治疗显著抑制小鼠原发肿瘤的肺转移。小鼠肺切片，用H＆E染色。 总之，离开原发性肿瘤部位并侵入周围组织的癌细胞，是最有可能经历EMT的细胞，可以直接对药物起反应，并分化为有丝分裂后脂肪细胞。这种方法非常适用于耐药并且容易发生转移的肿瘤细胞，将此法应用在临床指日可待。未来，可能会有更多的研究沿用此法，将肿瘤细胞分化为除脂肪细胞之外的其他类型细胞来攻克癌症。 参考文献：GainFat—LoseMetastasis:ConvertingInvasiveBreastCance

9、rCellsintoAdipocytesInhibitsCancerMetastasis.January14,2019.CancerCell.HijackingEMT:BetterFatThanDead.CancerCell.