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1、抗血栓药一、血栓形成的种类和机制血栓:动脉血栓、静脉血栓影响血栓形成的主要因素:1.血管壁改变:内皮细胞损伤,抗栓↓2.血液成分改变:血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成3.血流改变:血流缓慢或停滞、漩涡形成二、血栓的溶解三、抗血栓药的分类抗凝血药、抗血小板药、溶血栓药(一)抗凝血药Ⅰ.肝素类肝素(heparin)分子量3000D～30000D,平均15000D特点:1.抗凝血作用强大,使ATⅢ灭活凝血酶和Ⅹa的速率提高1000倍。体内体外均抗凝。2.抗血栓形成对静脉血栓显著,与抗凝、抗血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度有关。3.其他
2、促纤溶、降血脂、抗血管平滑肌增殖4.口服不吸收，常静脉或皮下给药机制:图应用：1.血栓栓塞性疾病1.AMI二级预防2.心血管手术或血液透析时防体外循环血栓形成存在问题:1.抗凝效果个体差异大,剂量难掌握2.需实验室监测抗凝活性防过量3.治疗指数小4.不能口服5.作用不持久不良反应:血小板减少症,多发生于开始肝素化后10～15d。可逆。过量或与抗血小板药并用可致出血。骤停可致原有病症加重,甚至危及生命。低分子量肝素(lowmolecularweightheparine,LMWH)表肝素与低分子肝素主要特征比较常用药:依诺肝素(enoxapa
3、rin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(looparin)、替地肝素(tedelparin)应用:同肝素,可用于肝素禁忌者。临床研究(>7000例)依诺肝素对急性冠脉综合征疗效优于肝素。优点:1.抗凝剂量易掌握,个体差异小。2.一般不需监测抗凝活性3.毒性小,安全。4.作用时间长,iH每日1～2次Ⅱ.维生素K拮抗剂华法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、双香豆素(dicoumarol)抗凝机理:竞争性抑制VitK依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成。6作用特点:(1)仅体内有效。口服生物利用度高
4、。(2)生效慢(2～7d),维持久。(3)用于血栓栓塞病可做维持治疗Ⅲ.水蛭素(hirudin)作用:(1)为凝血酶特异性抑制剂,与凝血酶1:1结合,灭活之。(2)抗血栓强。优点:(1)抗凝不需ATⅢ,可用于缺乏ATⅢ又需抗凝治疗者。(2)不影响内皮细胞功能,不致血小板↓,血小板减少者抗凝可用。(3)抗栓同肝素,抗凝弱,出血的不良反应少。(4)监测手段简便,可测凝血酶时间进行活性监测。(5)免疫性弱,未发现特异抗体。(6)sc、im生物利用度高,吸收完全,维持长。(7)对与纤维蛋白(或血块)相结合的凝血酶也有抑制作用,抗栓强而持久。用于各
5、种血栓性疾病阿加曲班(argatroban)合成的凝血酶直接抑制剂,为精氨酸衍生物。高亲合力与凝血酶催化部位结合,抑制其活性。用于肝素诱发Pt减少症、急性脑血栓、外周动脉闭塞症、PTCA、AMI。(二)抗血小板药作用：抑制血小板粘附、聚集、和释放，阻抑血栓形成。并延长血小板生存期。按作用机制分四类：（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物（2）增加血小板内cAMP的药物（3）抑制ADP活化血小板的药物（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药Ⅰ．抑制血小板花生四烯酸代谢的药物图此类药只对诱导血小板生成TXA2的聚集剂有阻抑作用环氧酶抑制剂阿司匹
6、林(Aspirin,Asp)作用:a.抗血小板作用：机制:(1)↓COX-1,小剂量↓血小板中TXA2生成。图①Pt不能合成COX，Asp对其抑制作用可持续5~7d。而对EC的COX的抑制作用仅1~1.5d。②Asp在进入体循环前发生脱乙酰作用,致COX-!失活。(2)↑白细胞对激活Pt的抑制作用：与白细胞介导的NO/cGMP依赖机制有关。b.防治AS性心脑血管病：(1)抗Pt聚集(2)抗血栓形成(3)改善受损血管EC功能：↑Ach的扩血管作用6(4)保护LDL免被氧化应用:主要治疗冠心病和缺血性脑血管病。不仅在抗栓疗法中居重要地位,亦是
7、AMI溶栓治疗中必不可少的辅助药物。1．慢性稳定性心绞痛：瑞典SAPAT研究2000名稳定性心绞痛患者服Asp75mg/d，发生AMI和猝死较对照组↓34%。2．不稳定性心绞痛：5项临床研究，总人数3000余名，服Asp75mg/d~1300mg/d，3个月或1年，AMI发生率和猝死率约↓50%。Asp对不稳定心绞痛的疗效显著优于肝素，两药并用优于Asp单用。3．AMI（1）治疗Asp为AMI溶栓治疗的常规辅助药。ISIS-2试验（17000例），Asp162.5mg/d服1个月，能显著↓血管性死亡率，未↑重度出血并发症。单用链激酶可降低
8、血管性死亡率25%，并用Asp则↓42%。另对32个临床试验的分析，Asp显著↓冠脉再闭塞率和缺血性事件的再发生率。（2）二级预防①70000名心血管高危患者用Asp治疗，非致死性心梗的危险性
