资源描述：
《阿司匹林的疾病防控机理.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、阿司匹林的疾病防控机理阿司匹林已广泛用于心脑血管疾病的一级与二级预防,其最主要作用机制与阿司匹林抗血小板、预防动脉粥样病变相关血栓形成和栓塞而减少心脑血管事件发生有关。新近的多项研究表明,阿司匹林具有抗肿瘤作用等心血管外保护作用,从而引发了人们对阿司匹林作用机制的深入探讨。1动脉粥样硬化与肿瘤存在共同的发病途径近年来的多项观察性研究提示,动脉粥样硬化性病变与肿瘤发生可能存在共同的病理生理过程。Chan等对416例已接受冠脉血管造影的患者进行结肠镜筛查后发现,血管狭窄≥50%冠心病(CAD)患者有34%合并
2、直结肠新生物,显着高于CAD患者(18.8%,P<0.01),经年龄和性别校正后,CAD患者结直肠癌风险增加88%;相反,近期研究显示,已有肠道腺瘤的患者40.5%合并颈动脉狭窄,显着高于无腺瘤患者(30.2%,P=0.001)。此外两者还存在共同的危险因素如吸烟、肥胖、代谢综合征等。目前公认的早期上皮肿瘤形成有2个过程:(1)环境及遗传等多种因素的共同作用导致上皮损伤,血小板激活并诱导基质细胞环氧化酶(COX)-2表达增加;(2)基质细胞(stromalcell)释放生长因子和前列腺素(如PGE2),后
3、者参与多种肿瘤形成过程,如增殖、血管形成、细胞侵润(in-vasion)和减少凋亡等,并促进其他细胞化生(transforma-tion)为小肠上皮细胞。此外,COX-2也可直接作用于上皮细胞,加速上皮组织向息肉、中期腺瘤、晚期腺瘤直至腺癌的疾病进程。由此可见,无论是动脉粥样硬化斑块形成,还是内皮损伤导致的血小板激活、血栓形成,在发病机制方面,动脉粥样硬化与肿瘤发生之间确实存在相似的病理生理过程,即均伴有血小板激活并诱导COX过度表达,COX作用并导致上皮细胞(与肿瘤生成有关)和内皮细胞(与肿瘤生成和动脉
4、粥样硬化有关)功能障碍,进而引发心血管疾病与肿瘤的发生发展。2阿司匹林在结直肠癌方面的获益研究证实,小剂量阿司匹林(75~300mg)显着降低结直肠癌的发生率和病死率。对5项阿司匹林与结直肠癌相关性研究的汇总分析发现,连续数年规律使用阿司匹林(≥75mg/d),可以降低结直肠癌的长期发病率和病死率。长期使用阿司匹林对常规乙状结肠镜或结肠镜筛查不能有效发现的近端结肠癌获益最大。该研究入选对象为阿司匹林预防心血管事件的随机试验中的人群。结果显示,阿司匹林可降低结肠癌20年的发病HR(发病HR为0.76,P=0
5、.02;病死HR为0.65,P=0.005),亚组分析显示,阿司匹林可降低近端结肠癌的发病HR(发病HR为0.45,P=0.001;病死HR为0.34,P=0.001)。研究还发现,患者的治疗获益随阿司匹林治疗时间的延长而增加。使用阿司匹林≥5年可降低约70%的近端结肠癌发病风险(发病HR为0.35,病死HR为0.24,P均<0.01),也可降低直肠癌的发病HR(发病HR为0.58,P=0.02;病死HR为0.47,P=0.01)。近期刚刚结束的欧洲心脏病学会(ESC)20XX年会上,Hull教授报告了C
6、APP2研究长期随访结果,即在既往已使用阿司匹林的患者中,10年间结直肠癌风险显着降低了40%(HR=0.60,P=0.10)。3阿司匹林对结直肠癌和动脉粥样硬化共同的作用机制前述临床研究提示,小剂量(75~150mg/d)阿司匹林在心血管预防中的获益最为明显,而在预防结直肠癌(特别是结肠癌近端癌变)方面小剂量阿司匹林仍优于高剂量(500~1200mg/d),由此我们可以推知小剂量阿司匹林对预防结直肠癌和动脉硬化血栓形成可能具有类似的作用机制,由于肿瘤形成及血栓形成均与表皮或内皮细胞损伤直接相关,因此阿司
7、匹林抑制血小板的激活及抑制COX的作用也参与了其抑制肿瘤发生的过程。现有文献对于小剂量阿司匹林对心血管疾病和结直肠癌保护的作用机制的讨论多集中在COX,并划分为COX依赖性和非COX依赖性机制两类。3.1COX依赖性机制COX又称前列腺素内氧化酶还原酶,是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。前列腺素具有抑制细胞凋亡和促进细胞增殖,促进血管生成和抑制免疫反应的作用。因此阿司匹林抑制通过抑制COX1和COX2,可降低前列腺素的合成,从而降低结直肠癌的发生率和病死率。另外,肿瘤患者体内TXA2水平增加也是CO
8、X表达增加的另一特征,也是潜在的直结肠癌预后预示因子之一。小剂量阿司匹林抑制TXA2与预防动脉硬化血栓形成作用恰好异曲同工。Sciulli等应用小剂量阿司匹林(50mg/d)抑制结肠癌患者TXA2研究表明,无论是体内试验还是体外,TXA2的合成量可在1d内迅速降低,第3天时几乎可以完全抑制。尽管COX-2在胃肠道肿瘤的发生发展中地位突出,但单纯抑制COX-2对肿瘤的预防作用并未令人满意。一项家族性结肠息肉病(FAP)动物模型研
