DNA损伤修复与抗肿瘤药物研究讲解学习.ppt

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1、冯冰虹教授DNA损伤修复与抗肿瘤药物研究2基因突变（genemutation）:在生物进化过程中，由于生物体内外环境多种因素的影响，使遗传物质的结构改变而引起遗传信息的改变，均可称为突变。从分子水平来看，突变主要表现为DNA分子上碱基的改变。在复制过程中发生的DNA突变称为DNA损伤（DNAdamage）。4第一节DNA损伤的因素和类型一、引起DNA损伤的因素5*紫外线照射*电离辐射自发突变：频率：10-9*5-溴尿嘧啶(5-BU)*羟胺*亚硝酸盐*氮芥类物理生物化学诱变因素病毒等DNA损伤的后果信号

2、传导异常长时辰效应老化肿瘤疾病DNA修复机制短期效应异常增生和代谢生理功能紊乱细胞死亡细胞增殖减少基因表达异常基因组不稳定6（一）DNA的自发性损伤71、DNA的复制错误2、DNA的修复合成修复系统将DNA损伤部位的一段DNA切除，再以互补链为模板重新合成DNA，又称DNA非程序合成。3、碱基的自发突变脱氨基:A、G、C环外氨基丢失碱基丢失:无碱基位点(AP部位)4、正常代谢产物对DNA的损伤氧自由基造成DNA链断裂（二）环境造成的DNA损伤81、紫外线引起的DNA损伤UVTGAACCACTTGG胸腺

3、嘧啶二聚体DNA之间交联DNA与蛋白质交联DNA链断裂92、电离辐射引起DNA损伤（1）导致碱基变化主要由·OH自由基引起，包括DNA链上碱基氧化修饰、过氧化物形成、碱基环的破坏和脱落等。（2）导致脱氧核糖变化脱氧核糖上每个碳原子和羟基上氢都能与·OH反应,导致脱氧核糖分解，最终引起DNA链断裂（3）导致DNA链断裂可使脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开而导致DNA链断裂。有单链断裂、双链断裂等不同形式。（4）引起DNA链交联DNA-DNA交联、DNA-蛋白质交联。是细胞受电离辐射后在显微镜下看到的染色体畸

4、变的分子基础103、烷化剂引起DNA损伤（1）导致碱基烷基化G的N7和A的N3最容易烷基化，G的N7被烷基化后改与T配对，G-C→A-T（2）导致碱基脱落G烷基化后的糖苷键不稳定，易脱落形成DNA上无碱基位点，复制时可插入任何核苷酸，使序列改变。（3）导致DNA链断裂磷酸二酯键上的O易烷基化，形成不稳定的磷酸三酯键，糖与磷酸间发生水解，DNA链断裂。（4）引起DNA链交联单功能基烷化剂：甲基甲烷碘酸双功能基烷化剂：DNA链内、链间、以及与蛋白质的交联氮芥、硫芥；环磷酰胺；二乙基亚硝酸114、碱基类似物

5、、修饰剂引起碱基对的改变（1）碱基类似物用作促突变剂或抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）、5-溴尿嘧啶（5-BU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）。（2）某些化学物质能专一修饰DNA链上碱基亚硝酸盐：使C脱氨变成U，经复制使G-C→A-T羟胺：使T脱甲基变成C，结果A-T→G-C黄曲霉素B：专一攻击DNA上碱基，导致序列变化这些均为诱发突变的化学诱变剂或致癌剂二、DNA损伤的类型12单点突变、多点突变转换、颠换链内共价交联链间共价交联电离辐射、某些化学试剂使链内磷酸二酯键断裂DNA重组DNA损伤碱基突变DN

6、A链断裂DNA链交联插入或缺失单个碱基、多个碱基、一段序列的插入或缺失DNA分子内发生较大片段的交换。1.碱基和糖基破坏●损伤因素酸、热去嘌呤作用、碱基修饰剂、自由基、活性氧、紫外线●损伤类型碱基丢失/插入、碱基置换、DNA片段缺失/插入132.错配●损伤因素碱基类似物、碱基修饰剂、自发脱氨基●常见错配类型U→T143.DNA链断裂●损伤因素电离辐射、化学物质诱导●损伤类型单链断裂、双链断裂（最严重损伤，不能原位修复，易致畸)154.DNA交联化学物质诱导(如丝裂霉素)●损伤因素●损伤类型链内交联同一

7、DNA链上碱基共价结合嘧啶二聚体DNA链上相邻的两个嘧啶碱基之间共价结合，形式有TT、CT、CC链间交联不同DNA链之间的碱基共价结合DNA-蛋白质交联DNA与蛋白质以共价键结合16DNA交联示意图17第二节DNA损伤的修复的机制18常见的DNA损伤及其修复机制DNA损伤因素DNA损伤类型修复机制X射线、氧自由基、烷化剂自发脱碱基单链断裂、无碱基位点、氧化性碱基（如8-氧鸟嘌呤）脲嘧啶碱基切除修复紫外线和多环芳烃环丁烷嘧啶二聚体等大的紫外线光产物和稳定的多环芳烃化合物等大分子DNA加合物核苷酸切除修复

8、抗癌药（如顺铂和丝裂霉素）双链断裂和链间交联双链断裂修复（同源重组修复和末端连接）复制错误和烷化剂碱基错配和缺失（插入）错配修复19修复(repairing)是对已发生分子改变的补偿措施，使其回复为原有的天然状态。光修复(lightrepairing)切除修复(excisionrepairing)重组修复(recombinationrepairing)SOS修复错配修复修复的主要类型一、DNA损伤的修复的概念和类型20二、DNA损伤的修复的机制光复活酶与