《DNA损伤与修复》PPT课件.ppt

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1、第六章DNA损伤与修复DNAdamageandrepair分子生物学研究中心第一节DNA损伤的原因及后果电离辐射可见光氧自由基H+烷化剂8-oxoGP/P复制错误核苷类似物mCUDNA损伤类型碱基脱落碱基修饰&去氨基化化学修饰光损伤链内交联DNA-蛋白质交联DNA链断裂DNA重组缺失碱基位点化学损伤甲基化甲基化甲基化氧化损伤氧化损伤DNA受到大剂量紫外线照射时，形成二聚体紫外线可引起DNA的交联,DNA与蛋白质的交联。电离辐射引起DNA损伤的机理电离辐射引起DNA损伤的机制自由基损害损伤DNA修复系统MCI假说电离辐射引起DNA损伤的类型产生·OH自由基，

2、导致碱基变化脱氧核糖分解DNA链断裂DNA链、蛋白质的交联电离辐射导致DNA链的断裂单链断裂：无差错修复双链断裂：错误修复C烷化剂引起DNA损伤碱基烷基化:G–C→A–T碱基脱落:甲基磺酸甲酯可使鸟嘌呤7N烷基化，活化β—糖苷键，连接碱基与五碳糖间的共价键变弱，容易折断缺失碱基，造成脱嘌呤作用。导致DNA断链:磷酸二酯键上的氧被烷基化导致DNA链交联5-BrdU（酮式-A；烯醇式-G）碱基类似物、修饰剂对DNA的改变亚硝酸盐氧化脱氨（C→U）羟胺脱甲基（T→C）黄曲霉素B（攻击碱基）DNA自发性损伤碱基错配Mismatch互变异构移位脱氨基作用(环外氨基)

3、碱基丢失→自发水解碱基修饰与链断裂碱基异构式引起DNA复制的错配错误配对G(k)T(e)A(a)C(i)A(i)C(a)G(e)T(k)G(k)C(a)正确配对A(a)T(k)环出效应其它因素引起DNA损伤吖啶类化合物:吖啶橙扁平染料分子(不等交换)氧自由基(加成反应小自由基反应)DNA损伤的后果信号传导异常长时辰效应老化肿瘤疾病DNA修复机制短期效应异常增生和代谢生理功能紊乱细胞死亡细胞增殖减少基因表达异常基因组不稳定DNA损伤后分子的最终改变点突变：转换与颠换缺失插入倒位或转位DNA断裂DNA重排DNA分子内发生较大片段的交换，可以在同一染色体的两条

4、链间发生，也可在不同染色体之间发生，可以是原来的方向或颠倒的方向。第二节DNA修复DNA的修复主要类型:直接修复光裂合酶修复切除修复重组修复跨损伤修复(SOS修复)常见的DNA损伤及其修复机制DNA损伤因素DNA损伤类型修复机制X射线、氧自由基、烷化剂自发脱碱基单链断裂、无碱基位点、氧化性碱基（如8-氧鸟嘌呤）脲嘧啶碱基切除修复紫外线和多环芳烃环丁烷嘧啶二聚体等大的紫外线光产物和稳定的多环芳烃化合物等大分子DNA加合物核苷酸切除修复抗癌药（如顺铂和丝裂霉素）双链断裂和链间交联双链断裂修复（同源重组修复和末端连接）复制错误和烷化剂碱基错配和缺失（插入）错配修

5、复（1）DNA断裂口直接修复：在DNA5'-P端和3'-OH端未受损害的情况下，连接酶能够直接修复DNA的断裂口。（2）DNA紫外线损伤的光复合酶直接修复（3）烷基化碱基的直接修复在大肠杆菌中的Ada酶，可修复甲基化的碱基和甲基化的磷酸二酯键。⑷碱基切除修复指切除和替换由内源性化学物作用产生的DNA碱基损伤,是切除修复的一种。受损碱基移除是由多个酶来完成的。主要针对DNA单链断裂和小的碱基改变及氧化性损伤。(4)BaseExcisionRepairDNA的损伤的切除修复碱基缺陷或错配碱基丢失结构缺陷切开核酸内切酶核酸外切酶切除DNA聚合酶DNA连接酶AP核

6、酸内切酶核酸外切酶切开切除修复连接糖苷酶插入酶碱基取代⑸核苷酸切除修复体内识别DNA损伤最多的修复通路主要修复扭曲双螺旋结构的DNA损伤以及阻断基因转录和不识别任何特殊的碱基损失，而是识别双螺旋形状的改变。不识别任何特殊的碱基损失，而是识别双螺旋形状的改变；修复时切除含有损伤碱基的那一段DNA。(5)核苷酸切除修复(大肠杆菌)核苷酸切除修复(基因组修复–人)核苷酸切除修复(转录偶联修复-人类)GGR和TCR的共同修复通路错配修复校正活性所漏校的碱基,使复制的保真性提高102～103倍错配修复系统(MRSMismatchRepairSystem)DNApol

7、(ξ=10-8)经第二次校正ξ=10-11♪错配修复系统组成（Mismatchrepairsystem）DNA腺嘌呤甲基化酶(m6A甲基化酶)DNApolymeraseⅢ填补单链DNA缺口HelicaseSSB外切核酸酶(Ⅰ和Ⅶ)连接酶MCE(mismatchcorrectenzyme)3subunitsmutH,L,S扫描新生链中错配碱基识别新生链中非m6A的GATC序列酶切含错配碱基的DNA区段错配修复错配修复大肠杆菌DNA甲基化位点新合成的DNAMis-pairedbases错配修复重组修复机制重组修复☆DNA于复制时会越过受损区域进行复制☆经重组修

8、复，受损的DNA仍然存在于子代的一个细胞中。☆重组修复不会浪费时间