PD1癌症免疫治疗课件.pptx

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1、Pd-1抗癌免疫疗法——颠覆癌症治疗的黑科技PD-1抗体药物的首秀TheFirstPD-1AntibodyDrug第一款PD-1抗体药物-Keytruda(pembrolizumab)12美国前总统的“代言”机体抗肿瘤免疫反应概况免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。3血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活（抗原呈递细胞&T细胞）T细胞迁移至肿瘤（细胞毒性T细胞）T细胞浸润肿瘤（细胞毒性T细胞，内皮细胞）识别肿瘤细胞（细胞毒性T细胞，肿瘤细胞）杀

2、伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递（树突状细胞、抗原呈递细胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递肿瘤免疫循环受到正向/负向调节4血管淋巴结肿瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫循环逃避免疫清除是肿瘤的基本特征持续血管生成侵袭&转移促肿瘤炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制逃避免疫清除细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制Han

3、ahanD,etal.Cell. 2011Mar4;144(5):646-74.52011年《Cell》杂志上的一篇经典综述，总结了肿瘤细胞的十大基本特征。免疫平衡影响肿瘤结局6肿瘤诱导的免疫抑制作用，与机体抗肿瘤作用的平衡影响肿瘤清除或是进展的结局。肿瘤清除肿瘤进展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.肿瘤诱导的免疫抑制抗肿瘤免疫作用肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点7血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细

4、胞抗原释放肿瘤抗原呈递Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF过继免疫细胞Anti-PD-L1/PD-1化疗、放疗、小分子靶向疗法肿瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗剂ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.免疫检查点ImmuneCheckpoint肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。免疫检查点本是人体免疫系

5、统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。免疫检查点免疫刹车免疫逃逸免疫检查点阻断剂T细胞的抗肿瘤反应受到复杂的激活信号和抑制信号（”检查点”）的平衡调控。这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。阻断抑制受体是目前的研究热点。9激活受体抑制受体——”免疫检查点”T细胞抗肿瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激动型单抗阻断型单抗免疫检查点阻断剂：抗CTLA-4单抗10T细胞激活T细胞激活受抑T细胞激活CTLA-4(又名CD152)是T细胞上的一种跨膜受体

6、，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4参与免疫反应的负调节，与B7分子结合后导致诱导T细胞无反应性。阻断CTLA-4可提高T细胞的抗肿瘤反应，如antiCTLA-4单抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.免疫检查点阻断剂:抗PD-1/PD-L1单抗11SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^).PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制细胞的激活和作用。肿瘤微环境会

7、诱导T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，抑制T细胞功能。阻断这一通路可以部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。如antiPD-1单抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴结肿瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈递PD-1简介1992年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白PD-1。但并没有研究出它在免疫调节的作用。1999年到2000年间，华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，并

8、将其命名为B7-H1（又称PD-L1），但当时他并不知道PD-1与PD-L1的联系。美国哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，由此诞生一个免疫调节的分子信号通路，被称作PD-