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1、黑龙江医药科学2011年6月第34卷第3期代谢组学技术在药物安全性研究中的应用121方舟,方芳,孙长海(1.佳木斯大学药学院,黑龙江佳木斯154007;2.佳木斯大学第一附属医院药剂科,黑龙江佳木斯154003)关键词:代谢组学;药物安全性中图分类号:R965文献标识码:B文章编号:1008-0104(2011)03-0078-02经典的对药物等化合物的安全性评价,是通过给予一定代谢组学研究的技术平台包括以下几个部分:样品的数量的实验动物大剂量的待测化合物,观察其毒性效应特收集、生物反应的淬灭、样品预处理、仪器分析与鉴定、数据征,然后将其实验结果外推到接受小
2、剂量相同化合物的大量分析和标志物生物学意义解读以及机体生化反应机制和生人群。它是一项涉及多学科的综合性的毒理学评价过程。命现象的认知。其中,代谢产物的检测、分析与鉴定是代谢然而,这些评价手段还存在着许多缺点,比如实验动物和人组学技术的核心部分,它主要利用LC-MS、GC-MS以及对药物反应存在种属差异;动物使用剂量与人体实际接触NMR等各种高通量、高分辨、高灵敏度的谱学技术对样品进剂量的差异;动物数量有限,难以发现发生率低的毒性反应行分离分析。但由于各种技术均有其各自的优缺点和适用等;此外还有实验周期长及费用昂贵等问题[1]。因此,研究范围,且内源性化合物具
3、有理化性质多样性、浓度范围变化筛选灵敏度高、特异性强和实验周期短的药物安全评价方法大等特点,故需采用各种技术联用和方法整合的策略,保证是毒理学科研工作者十分关心的重大课题。尽可能精确地分析生物体系中尽量多的代谢组分,使整个与经典方法相比,代谢组学能更快、更准确地发现毒性分析过程尽可能多地保留样品中代谢物的整体信息。利用物质及其毒性规律,尤其对于多靶点的综合性毒性反应,代谱学技术分析获得的代谢指纹图谱,经过现代化学计量学谢组学可从多个角度进行全面评价,故有利于药物的研发和和生物统计学领域的新方法对其进行降维和信息挖掘得到药物安全性方面的研究。可用于代谢组学研究
4、的格式。代谢组学是20世纪90年代初兴起的一门对细胞、组织2相关研究与应用或器官以及整个生物体系所有小分子代谢产物进行定性、定将代谢组学用于药物毒性和安全性的评价已成为目前量分析的新技术。它采用核磁共振(NMR)或质谱(MS)技新药开发过程中一项倍受关注的研究课题,国外不少政府部术为主要检测手段,将测量得到的生物体液、组织的代谢数门和单位已经组建了相关机构和组织专门从事此项工作,据与化学计量学联系起来,建立复杂生物体系的代谢谱图,如21世纪初,英国伦敦大学帝国理工学院与6家医药公司与基因组学、转录组学、蛋白质组学一起揭示生命运动的本联合成立了一个研究组织)C
5、onsortiumforMetabonomic质和规律。近年来,代谢组学已经广泛应用于毒理学和药理Toxicology(COMET),其主要研究目标是建立可用NMR从学(如药物安全性评价、生物标志物的鉴别及毒性的分类和尿液和血浆样本中获得代谢数据,以用于候选药物临床前的筛选等)、功能基因组学(如鉴别和确证动物模型)、疾病诊毒性测试的一整套毒理代谢组学研究体系和通用的标准评断、环境毒理学等。本文仅就代谢组学在药物安全性评价方价方法。如今,该组织已分析了多种对肝脏和肾脏具有毒性面的应用作初步论述。的模型毒物,测定了它们在尿液和血清(包括生物组织)中1代谢组学概况
6、的代谢数据,并已计划据此建立一个含有大量模型毒物信[2]1999年,Nicholson小组基于对生物体和细胞内小分息的数据库,进而开发能对更多模型药物进行分析的专家系子代谢产物的多年研究提出了/代谢组学0的概念。代谢组统,以对候选药物的肝脏和肾脏毒性进行毒理学筛选,从而学是效仿基因组学和蛋白质组学的研究思想,对生物体内所降低新药的创新成本,缩短研发周期[6]。有代谢物进行定量分析,并寻找代谢物与生理病理变化的相此外,在对已有药物,尤其是中药的安全性评价方面,代对关系的研究方式,是系统生物学的组成部分。其研究对象谢组学技术也发挥了它的作用,如美国食品和药品管理
7、局大都是相对分子质量1000以内的小分子物质。先进分析检(FDA)启动了开展植物药安全性和药物毒性评价的代谢组测技术结合模式识别和专家系统等计算分析方法是代谢组学研究计划;荷兰还专门成立了针对中药的代谢组学研究中学研究的基本方法。心,对药物的安全性进行评价。近年来,在刘昌孝等院士的代谢组学的分析方法多种多样,以核磁共振波谱法和色倡导下[7]国内也已开展了一些对药物安全性评价的代谢组[3]谱-质谱联用法为主。核磁共振波谱法包括核磁共振氢学的研究。[8]谱法,核磁共振碳谱法,核磁共振磷谱法,色谱-质谱连用法廖艳等基于核磁共振氢谱法对异烟肼肝毒性的代谢包括GC-M
8、S和HPLC-MS。组学特征进行了研究,将大鼠连续经
