抗生素（药物化学）课件.ppt

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1、第三章抗生素Antibiotics一、发展二、定义三、作用四、分类五、作用机制六、存在的问题概述概述一、发展1928年，Fleming发现青霉素1929年，Fleming发表论文1935年，Florey、Chain开始研究抗菌物质1939年，Chain分离到青霉素1940年，发表论文于《柳叶刀》，三人见面1941年，临床用于一个划破脸伤口感染的病人同年，二人前往美国，青霉素工业化1942年，美国20家公司可以生产青霉素的发现—细心与协作精神的胜利!二、定义抗生素是某些微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同或类

2、似物，在低浓度下对各种病原性微生物等有选择性杀灭、抑制作用而对宿主细胞不产生严重毒性的药物。三、作用抗菌：真菌、细菌、放线菌等抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌等抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：洛伐他汀免疫抑制剂：环孢菌素A酶抑制剂：克拉维酸刺激植物生长：赤霉素β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素氯霉素类四、分类（按化学结构）利福霉素类其他类菌毛中体荚膜细胞质核糖体抑制DNA、RNA合成影响蛋白质合成损伤细胞膜抑制细胞壁的合成五、作用机制六、存在的问题：滥用--耐药性青

3、霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素我国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。2011年4月7日是世界卫生日的主题——“抵御耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。第一节β-内酰胺类抗生素一、概述（一）基本结构不稳定性药效基团X=S青霉烷X=O氧青霉烷X=C碳青霉烷X=S青霉烯X=C碳青霉烯X=S头孢烯X=O氧头孢烯X=C碳头孢烯常见母核单环-内酰胺（二）分类经典的β-内酰胺抗生素青霉素类头孢菌素类【结构

4、特点】1－56-APA7-ACA非经典的β-内酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环的β-内酰胺结合黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸黏肽转肽酶黏肽细胞壁（维持细菌胞浆高渗状态)作用机制（三）作用机制青霉素和肽聚糖的末端结构构象类似竞争性地和酶活性中心以共价键结合构成不可逆的抑制作用选择性1、对人毒性小，对真菌无效2、对G+作用强，对G-作用弱3、繁殖期杀菌剂4、不宜与四环素、大环内酯、氯霉素等速效抑菌药合用。1、产生β-内酰胺酶2、靶点结构改变，使药物对其亲和力降低3、细菌细胞壁通透性改变，使药物不能进入4、主动外排机制（

5、四）耐药性（五）过敏反应主要抗原决定簇：β-内酰胺类抗生素在生物合成时裂解生成一些青霉噻唑酸，与蛋白的结合物。次要抗原决定簇：其他分解产物如青霉醛、青霉胺等。另外，生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物也可诱发过敏反应。二、青霉素类（一）天然青霉素青霉素钾天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K、V、N及双氢青霉素。侧链羰基氧原子上的孤电子对作为亲核试剂进攻β-内酰胺环青霉素的稳定性四元环骈合五元环结构扭曲不共平面【性质】1、酸性2、不稳定性（1）

6、分解反应强酸性（开环）－CO2弱酸性（分子内重排）碱性条件或酶（2）聚合反应3、鉴别（1）异羟肟酸铁盐反应（2）钾盐焰色反应：紫色G+引起的局部或全身感染优点：安全、价廉、疗效确切缺点：代谢快-------如何解决过敏-------皮试不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄谱-------广谱的青霉素【用途】1）如何解决在体内作用时间短问题：长效P156A.与丙磺舒合用B.制成难溶性盐，–普鲁卡因青霉素（混悬剂）C.羧基酯化–前药（二）半合成青霉素1、耐酸青霉素思路：6位酰胺侧链的α-位

7、上引入吸电子基团，可降低羰基氧的电子云密度，降低羰基电子向-内酰胺环的转移。非奈西林奈夫西林R＝2.耐酶青霉素2.耐酶青霉素思路：6位酰胺侧链上引入空间位阻大的基团或6α-H用-OCH3取代，保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻。氯唑西林替莫西林启示：青霉素N（阿地西林）3.广谱青霉素思路：酰胺侧链α-位引入亲水性基团，改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱。R＝原料：6-APA（二）半合成青霉素的一般合成方法1，酰氯法2，酸酐法3.DCC法苯唑西林钠OxacillinSodium结构特点：根

8、据电子等排原理以(zaozi002)唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。稳定性：本品在弱酸性条件下，经水浴加热30分钟后，重排成苯唑青霉烯酸，在399nm波长处有最大吸收。临床用途：产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染阿莫西林Amoxicillin酚羟基、羧基：为酸性基团；氨基为碱性基团本品