灭菌工艺验证课件.ppt

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1、湿热灭菌工艺的微生物学验证知识1概念与方式基础概念灭菌工艺无菌药品达到无菌要求的两种方式无菌生产工艺最终灭菌2两种生产方式的比较无菌生产工艺的局限通常的无菌保证水平（10-3至10-6）影响因素较多最终灭菌工艺的优点赋予产品更高的无菌保证水平生产中可变因素少，出现偏差的概率低几乎能杀灭产品中的所有微生物3制药工艺中常用的灭/除菌方式热力灭菌湿热灭菌（118--134℃）--蒸汽、过热水干热灭菌（160--320℃）--热空气气体灭--环氧乙烷离子辐射灭菌--γ辐射和电子束辐射过滤除菌法--过滤名义孔径小于等于0

2、.2μm4热力灭菌的基本原理湿热灭菌—导致细胞内关键性蛋白质和酶发生热变性或凝固.湿度对该破坏性过程起促进作用.干热灭菌---使微生物氧化而不是蛋白质变性.5细菌细胞结构细胞质膜细胞壁荚膜异染颗粒线毛鞭毛色素体脂质颗粒中体核糖体拟核模隔壁6湿热灭菌的热力学基础水-蒸汽系统处在饱和状态时的性质温度℃压力Bar焓（内部热量）J/g水hL△h*蒸汽hV1001.013419225626751151.692483221626991201.987504220227061212.026508219927071252.322

3、52521882713饱和蒸汽表△h=hV-hL，凝结或汽化潜热，1Atmosphere=1.013bar=14.71psia7热力灭菌设备过热水灭菌釜干热灭菌釜蒸汽灭菌釜8湿热灭菌工艺研发与确认灭菌工艺的验证工艺研发阶段工艺确认阶段方法设计装载类型工艺类型工艺开发性能确认连续控制非产品特异性灭菌工艺(过度杀灭法)产品特异性灭菌工艺蒸汽不可透过型物品(液体型)蒸汽可透过型物品饱和蒸汽型·预真空式·重力式空气超压型·蒸汽/空气混和方式·过热水方式确定参数·升温阶段·保温阶段·降温阶段物理学方法·温度分布·热穿透生

4、物学方法日常放行·工艺评估·系统适用性再确认变更控制9最终灭菌产品无菌的标准.无菌检查结果合格-存在局限性批检不合格率、实际污染率和取样量之间的相互关系取样量实际污染率0.1151015100.010.090.400.660.80200.020.180.650.890.96500.050.340.920.991000.090.630.993000.260.9530000.9510最终灭菌产品无菌的标准通过物理/生物学方法证明，单位产品内微生物存在的概率不超过百万分之一(即批产品的污染概率不超过百万分之一).–可

5、实现参数放行11影响灭菌效果的因素物理化学条件..环境因子..芽孢是否处于被包裹状态湿度微生物的热致死特性12适于湿热灭菌工艺验证的微生物菌种名称D121值范围(min)嗜热脂肪芽孢杆菌Geobacillusstearothermophilus1.5-3.0枯草芽孢杆菌Bacillussubtilis0.3-0.7凝结芽孢杆菌Bacilluscoagulans0.4-0.8梭状芽孢杆菌Clostridumsporogenes0.4-1.013实现无菌要求的标准手段热稳定性产品(过度杀灭)–美国产品灭菌工艺的F0

6、值不低于12分钟;–欧盟121℃×15分钟热敏感性产品–控制产品在灭菌前的带菌量–产品灭菌工艺的F0值不低于8分钟.14药典要求EP对过度杀灭法的工艺要求：对溶液的灭菌条件至少为121oC×15分钟；也可采用其它组合条件，但灭菌效果须与上述相等效。目标：无菌保证值（SAL，污染概率的负对数）大于等于12。15药典要求USP对过度杀灭法的工艺要求：对溶液的灭菌条件需达到12D，至少为12分钟。设计目的：使D121=1分钟，数量为106的微生物经过灭菌后达到SAL=10-6。16灭菌程序的开发与设计根据灭菌前带菌量

7、进行设计–基于对灭菌前产品所含微生物的耐热特性和数量以及产品的热稳定性–灭菌后产品的污染概率须小于10-6。过度杀灭法–基于工艺程序能杀灭更加耐热微生物，并且再加上一定的安全系数；–理论上对生物指示剂孢子的杀灭能力达到10-12。将两者相结合–兼顾产品的热稳定性和无菌要求。17灭菌程序的效力测定生物学手段（FBiological）–用特定的生物指示剂作为标准微生物制剂–数据直接反映灭菌效果–有时可取代物理手段的不足(如探头无法放入安瓿瓶)–局限性：较难进行统计学分析物理/数学手段（FPhysical）–用灭菌值

8、F0作为评价标准–精确测定热分布和热穿透状况–便于准确计算不同灭菌条件下的灭菌效果–测量数据便于统计学分析18灭菌工艺验证确认（IQ、OQ）–灭菌设备的运行符合设计要求验证（PQ）–产品灭菌程序的有效性和重现性评估–灭菌时产品可能发生的变化给灭菌效果带来的影响19灭菌工艺验证-IQ/OQ检查设备构造、控制/监测系统、运行系统、安全系统及所有零部件均与采购要求相同；控制/监测仪表的校验，