无菌制剂生产质量管理规范课件.ppt

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1、无菌制剂生产质量管理规范2004年9月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译武田药品有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准2011年笔者编辑前言本指导原则旨在帮助制造商在用无菌操作生产无菌药物和生物制品时符合管理机构现行药品生产质量管理规范（CGMP）的规定。本指导原则通过描述那些帮助使无菌药物生产设施符合CGMP要求的规程和实施补充药物制剂申报的“提交指导原则”，例如与设施设计、设备适用性、工艺验证和质量控制有关的CGMP要求。本指导原则1987年关于经过无菌操作生产的无菌药物制剂的工业企业指南（无菌操作指

2、南），本版更新并阐明了1987年的指导原则。背景规章制度本指导原则是关于在使用无菌操作生产无菌药品和生物制品时的现行药品市场质量管理规范（CGMP）规章制度（21CFR210和211部分）。技术框架无菌工艺与终端灭菌工艺之间有本质的区别。在终端灭菌中大多数情况下，产品、容器和密闭系统具有低生物负荷，它们不是无菌的。在无菌操作中，药物制剂、容器和密闭系统首先以适当的方式分别灭菌（除菌），然后组合到一起。范围本指导原则文件讨论了经挑选过的议题，而不是论述所有无菌操作方面的问题。本指导原则主要涉及人员资格认定、洁净室设计、

3、工艺设计、质量控制、环境监测和生产记录核查等方面，并对无菌操作隔离室的使用问题进行了讨论。尽管本指导原则文件讨论的是与组分、容器和密闭系统有关的CGMP议题，但是并未论述药物制剂的终端灭菌。仅当终端灭菌不可行时，应采用无菌操作生产无菌药物是广为接受的原则。厂房与设施一、关键区域-100级（ISO5)在关键区域中，无菌药物制剂、容器和密闭系统暴露在该环境中，所以它的设计必须保持产品的无菌环境条件。环境质量的一个方面是空气的微粒含量，微粒对无菌产品质量的影响非常重大。因为它能作为一种外源性污染物进入产品，还可能通过作为一

4、种微生物载体造成产品的生物污染。微粒计数探头应放置在明确的方位以获得有意义的数据，在每次换班时要进行例行的监测。建议使用远程计数系统进行微粒监测，这个系统能够收集到更广泛的数据。厂房与设施在关键区域应以足以将微粒从灌装/密闭区域清扫的速度，供应经HEPA过滤过的空气，并在操作过程中保持单向气流。在关键区域的动态条件下，应证明为每条处理线建立的速度参数是合理的。应在关键区域进行原位气流类型分析，证明在动态条件下单向气流和对产品的扫除行为。这些研究应用书面记录结论，并包括对无菌操作（例如干预）和设备设计影响的评估。关键区

5、域空气监测样品通常应不产生微生物污染，建议对在此环境中污染事件给予适当的调查。厂房与设施二、支持洁净区支持洁净区具有不同的分级和功能，在支持洁净区活动的性质决定其分级。FDA建议与无菌处理线直接相连的区域在动态条件下至少符合10000级（ISO7），制造商也可将此区域分为1000级（ISO6）或保持这个灌装间为100级（ISO5），100000级（ISO8）空气洁净水平的区域适合不太关键的处理（例如器具清洁）。三、洁净区隔离预防污染的关键是适当隔离操作区域，更重要得是恰当的气流应从高洁净区域流向低洁净区域。厂房与设施

6、在不同级别相连的房间之间（门关闭下），应保持至少10~15Pa的压差。在具有与无菌操作室相邻的未分级别的房间设计的任何设施中，为了防止污染，应始终保持无菌操作室的正压至少大于12.5Pa。FDA建议（1）应连续监测并在每次转换班时经常记录洁净室之间的压差，应在文件中记录所有的报警，并应调查与已确定限度的偏差。（2）空气交换的速度是另外一个重要的洁净室设计参数，对于100000级（ISO8）的支持室，达到20次/小时的换气次数一般是可以接受的。值得注意的是，对于10000级和100级的区域，通常需要更高的空气换气次数。

7、厂房与设施适当的设施监测系统将迅速检测到可能危及设施环境的非典型变化。有效的系统可促进操作条件在达到作用水平前恢复到已确定的、合格的水平。四、空气过滤1、膜过滤压缩气体应具有适当的纯度（如果不含油），过滤后其微生物和微粒质量应等于或优于引入气体的环境中的空气的微生物和微粒质量。膜滤器可用来过滤压缩气体以达到适当高标准的质量。气体过滤器应保持干燥，气体过滤器上面的冷厂房与设施凝液可能引起阻塞或使得微生物生长。建议作为无菌分界的滤器或供应能影响产品无菌的气体的滤器在安装时应检查完整性，并在以后定期进行检查。应调查完整性检

8、查失败的原因，应以适当的、规定的时间间隔更换滤器。2、高效微粒过滤（HEPA)应保持HEPA的完整性以确保无菌条件，在安装时应进行检漏试验。此后，在适当间隔时间，应进行无菌设施中HEPA检漏试验。例如：对于无菌操作室，这样的检漏试验一年应进行2次。用于挑战HEPA滤器的任何气溶胶应符合关键的厂房与设施物理化学性质如粘度的标准，邻苯二甲酸二辛酯（