老年性痴呆课件.ppt

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1、Alzheimer’sDisease痴呆的定义：国际疾病分类第10版(ICD-10),根据记忆力下降并伴有其他认知功能减退的证据来确定痴呆，其特征是判断与思维能力的下降(如计划与组织和一般信息处理)，但意识清楚。这些症状至少应当存在6个月。同时合并某种情绪控制或主动性的下降，或社会行为的改变。如有其他更高级的皮质功能紊乱，如失语、失用或失认的证据则更进一步支持这一诊断。痴呆的流行病学：痴呆的患病率和发病率随着年龄的增长呈指数上升。年龄每增加5岁，患病率就上升1倍，从≥65岁的5%(不同的研究在4%～12%)到≥90岁的40%，上升

2、到≥95岁的58%。65岁以上者痴呆的年发病率为2.2%。RonaldReagonAlzheimer’sDisease的病因学研究年龄：Alzheimer’sDisease的患病率和发病率随年龄增高呈指数增长。有人作了199例脑病理检查,发现人群中老年斑和神经纤维缠结的密度随年龄而变化,从71岁起同时具有两种损害的个体数目急剧增加,而那些神经斑很多但无神经纤维缠结或是具有许多神经纤维缠结但无神经斑的个体则无清晰的年龄倾向,这个结果提示一些与年龄有关的因素使得神经斑和神经纤维缠结产生,但这种现象到70岁时才开始。可能是AD的基本过程

3、随年龄的增长其强度不断增加。遗传因素：Bergem研究了72对年龄在75岁以上的双生老人,发现AD在同卵双生子中的患病一致率为78%,异卵双生子为39％；Laura的病例对照研究发现AD组和对照组具有痴呆及痴呆相关症状家族史者分别为41%和19%。炎症反应许多研究表明炎症机制在AD发生过程中具有重要作用。现代免疫学和分子生物学研究证实脑有局部免疫反应,星形胶质细胞和小胶质细胞存在于脑内的免疫细胞。在抗原作用下,这些细胞可被激活而产生细胞因子(IL-1、IL-3、IL-6、肿瘤坏死因子和集落刺激因子)、补体蛋白质、凝集素以及有毒物质

4、如补体攻膜复合物(Membraneattackcomplex,MAC)和自由基.在AD患者的脑皮层中已经发现许多炎症标志物,包括急性反应蛋白、α2-巨球蛋白以及补体连锁反应体系中的C1q～C9补体蛋白质。胆碱能系统活性下降：中枢胆碱能系统以基底前脑胆碱系统变化最明显,包括基底核和内侧隔核,它们投射到海马和大脑皮层的广泛区域,AD患者的基底前脑胆碱能神经元约有90%丧失，神经生物化学研究显示，AD患者乙酰胆碱(ACh)的合成减少,胆碱乙酰化酶(CHAT)活性下降，且与痴呆的严重程度密切相关，海马和皮层锥体细胞的突触及突触烟碱受体、突

5、触前M型受体亦减少。近年来对乙酰胆碱酯酶(AChE)研究较多,尽管有不同的结果,但大多研究显示AD患者脑内AChE活性下降。金属离子：铝:铝在血液中与转铁蛋白完全结合,在大脑皮质,海马、室中隔和颞叶杏仁核处存在着许多转铁蛋白受体,故铝很易沉积在这些部位。铝虽然在ＡＤ患者脑神经缠结内含量增高,并因而提出铝是导致ＡＤ的病因之一,但是目前尚未找到铝是引起神经缠结形成的直接原因[8]。另外,有文献报道长期同铝接触的人群中,其ＡＤ的患病率并不高。铁：铁的蓄积对于AD的发生具有促进作用1)体内铁负荷过多使宿主的铁贮存系统饱和,以致有足够多的铁

6、游离出来。游离的铁离子很容易迅速地发生氧化还原反应,并产生自由基从而对机体造成损伤；2)铁在机体内的过负荷则可降低铁蛋白的水平,从而促进铝在大脑内的沉积；3)二价铁是过氧化脂质的催化剂,后者的形成可以改变线粒体膜的组成并影响三羧酸循环和电子传递系统,从而抑制线粒体功能。锌：从AD病人脑中淀粉样物质分离的膜结合糖蛋白即淀粉样前体蛋白(APP)有锌结合区域,提示APP的代谢和脑内锌的内环境稳定有着密切的生理关系,在体外,锌与APP结合可引起其可溶性的丧失促使APP的沉积,而APP的沉积被认为是导致AD的病理变化的重要原因。钙：Khac

7、haturian(1984)提出了AD的钙假说,认为神经细胞内的生理钙浓度是维持其正常功能所必需的,而细胞Ca2+浓度的持续升高会导致细胞损伤,为AD神经变性病变提供了最后共同通路细胞内Ca2+浓度的持续升高会导致以下结果(1)激活Ca2+依赖蛋白酶,包括降解神经元结构蛋白质的需钙蛋白酶(calpain),引起蛋白质的降解。(2)激活磷脂酶A2,进而激活脂质氧化酶,生成过氧化脂质,引起超氧自由基的产生。(3)激活磷脂酶C和蛋白激酶C,导致钙通道活性增加与IP3的生成,引发细胞内Ca2+释放。(4)激活Ca2+-CaM依赖蛋白激酶,

8、使突触前突触蛋白发生磷酸化,进一步引发兴奋性递质谷氨酸的释放。(5)激活核酸内切酶,引起DNA分解。(6)活化氧化氮合酶,产生NO,从而抑制线粒体呼吸作用与DNA合成。因此,正常Ca2+稳态的微小破坏可能会导致神经元的最后崩溃细胞凋亡：细胞凋亡是一