申报北京市科学技术奖候选项目.doc

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1、申报推荐华夏医学科技奖项目公示项目名称：白血病关键高危因子-耐药-克服耐药的基础和临床应用研究完成单位：东南大学附属中大医院，东南大学完成人：葛峥，陈宝安，葛芹玉项目简介（600—1200字，与申报推荐书“项目简介”一致）：白血病是高度危害人民健康和生存的重大恶性血液肿瘤，是造血干细胞在某个发育阶段发生多步骤的体细胞突变导致原始细胞在骨髓和/或髓外组织器官异常增殖。化疗、造血干细胞移植和细胞免疫治疗等为白血病患者提供了治疗手段，然而白血病难治和复发依然是影响患者生存的严重问题，白血病复发难治最主要原因之一是肿瘤细胞产生耐药性。因此，阐明复发难治白血病的耐药

2、机制和如何克服耐药，是国内外血液病领域长期关注的研究热点和至今面临的重大挑战。基因组缺陷、转录和表观遗传学紊乱、细胞增殖通路中关键基因的异常表达和突变、药物代谢和耐药基因的过表达是难治复发性高危白血病的关键原因。寻找和阐明基因组和表观遗传组学缺陷、肿瘤驱动基因的异常表达一直是该领域的热点。此外，化疗药物毒性以及易诱发耐药也是其抗白血病治疗效果差、易复发的重要原因。因此，开发新型给药途径可以优化药物剂量和克服药物毒性，增加化疗药物的协同作用。更重要的是，开发针对关键异常基因组和表观基因组学的新靶点药物结合新型给药途径，是克服耐药、治疗难治复发高危白血病的重要

3、策略和未来方向。本项目通过全面、系统、深入的基础和临床应用研究，取得了以下系列性成果：（1）从表观遗传组学（组蛋白修饰、微小RNA等）、基因组学、分子信号通路等多重机制寻找和阐明了白血病高危驱动因子IKAROS及其靶基因,并揭示了这些高危驱动因子在耐药机制中的重要作用；（2）发现并深入研究了多个潜在新治疗靶点；（3）开发了基于新型纳米颗粒技术的给药新途径；（4）从机制上阐明了耐药逆转药物协同化疗药物克服耐药及临床应用；（5）探索了在全基因组水平上进行基因表达、突变及多态性等检测对于疾病耐药分析的新方法。本项目成果相关4项国家自然科学基金面上项目、6项省部级

4、项目（2015年12月前全部结题）。获得发明专利2项。研究成果受到国外关注，本项目第一完成人葛峥主任2016年应邀前往美国宾夕法尼亚州立大学（PennsylvaniaStateUniversity）和洛玛连达大学（LomaLindaUniversity）进行了“ClinicalandmolecularaspectsofIKAROSdysfunctioninhigh-riskleukemia（IKAROS在高危白血病中的分子机制和临床应用研究）”特邀报告。本项目成果已在本单位和江苏省人民医院、南京市第一医院、南京医科大学第二附属医院、南京市江宁医院、中国人民

5、解放军第四五四医院、江苏大学附属人民医院等多家医院进行应用和推广，为阐明白血病耐药机制和克服耐药提供了新思路、新方法和新技术，对耐药患者早期发现、早期干预、提高疗效、挽救更多生命、减轻患者痛苦、延长患者生存、降低不必要的医疗费用，有非常重要的社会效益和广阔的市场应用前景。